viernes, 4 de agosto de 2017

La neurociencia del olor. Una perspectiva


El descubrimiento de una gran familia de receptores que detectan el olor finalmente resolvió el gran misterio de cómo nuestro cerebro percibe los olores.




Olfactory bulbs
Esta imagen puede parecer una máscara de carnaval,
pero en realidad muestra las estructuras clave que los ratones,
y por extensión,  todos los mamíferos, utilizan cada vez que registran un olor.
 La "boca" en la imagen representa la cavidad nasal en un ratón en desarrollo,
que está revestida con células especializadas en detección de olores (en verde).
Cuando el animal respira, las moléculas de olor aerotransportadas por el aire activan estas células,
 que luego envían su señal a los bulbos olfatorios, los "ojos" en esta imagen.
 Imagen de Memi, et al. Revista de Neurociencia, 2013.



El olfato evoca recuerdos poderosos. Sin embargo, era el más enigmático de nuestros sentidos hasta que los investigadores descubrieron una gran familia de proteínas que detectan los olores. La comprensión de estas proteínas ha revelado la naturaleza primigenia del olfato, ha abierto una ventana a la detección de los trastornos neurodegenerativos, y ha dado a conocer una clase de sensores químicos en todo el cuerpo.


El descubrimiento


El aroma de galletas recién horneadas o el aroma de una rosa pueden evocar recuerdos intensos. Para los animales, el sentido del olfato ejerce una poderosa influencia sobre los comportamientos básicos que incluyen comer, aparearse y evitar el peligro. Pero, a pesar de su naturaleza básica para la supervivencia de los seres vivos, el sentido del olfato siguió siendo un enigma hasta hace muy poco.

Nuestros sentidos nos permiten detectar los cambios físicos que nos rodean y percibir la naturaleza de nuestro mundo. Para la vista, la percepción comienza con la retina que detecta la luz, pero realmente ver un coche que avanza hacia nosotros requiere que el cerebro reciba las señales de la retina y las procese rápidamente. Que el coche se perciba como verde es el resultado del procesamiento por el cerebro de las señales transmitidas por las células sensoriales en el ojo capaces de detectar sólo tres colores primarios.

Siglos de experimentación culminaron en un experimento de 1965 que demostró el papel de las células "cono" en la visión del color. Como resultado, los científicos postularon que, de manera similar a como vemos, las neuronas olfatorias que detectan los olores podrían recoger unos cuantos olores "primarios" que el cerebro luego convertiría en el gran número de olores que podemos detectar.

Probar  que la suposición era equivocada requirió un gran avance tecnológico. A finales de los ochenta, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) revolucionó la biología molecular proporcionando una manera de replicar pequeñas cantidades de material genético para estudiarlas. Richard Axel y Linda Buck emplearon PCR para buscar receptores odorantes.

Razonaron que los receptores del olor podrían pertenecer a una familia grande y diversa de proteínas receptoras encontradas en otros tejidos del cuerpo, pero sólo buscaron esas proteínas en las neuronas sensoriales de la nariz. Axel y Buck exploraron el material genético contenido en las neuronas olfativas de ratas buscando secuencias similares a las que codifican a la familia de receptores. En 1991, aislaron 18 genes receptores únicos que eran miembros de esta familia, pero sólo se encontraban en neuronas sensoriales olfativas. Esos 18 fueron los primeros de lo que resultó ser un conjunto de más de 1000 genes que codifican sensores de olor en roedores, más comúnmente denominados hoy receptores olfativos. Por su trabajo, Axel y Buck recibieron el Premio Nobel 2004 de Medicina.


Conocimiento más profundo


Con los receptores olfativos en la mano, los investigadores de todo el mundo comenzaron el trabajo de entender cómo podemos discernir la diferencia entre moléculas de olor notablemente similares. En 2002, ya se había establecido que los receptores representaban una "super familia" de más de 1.000 proteínas individuales. Sin embargo, esos números no podían explicar todos los olores que percibimos en nuestro mundo si cada receptor detectara sólo un olor particular.

En 1999, la comunidad científica sabía que cada receptor podría detectar, de hecho, múltiples moléculas que difieren ligeramente entre sí. Esa habilidad aumentó grandemente el número de olores detectables, pero no bastante para explicar completamente nuestra capacidad para oler multitud de  olores.

El descubrimiento de que los receptores individuales pueden responder a muchas moléculas diferentes fue la clave para entender cómo un número limitado de receptores nos permite detectar y discernir un gran número de olores. Además, cualquier molécula de olor activa múltiples receptores olfativos.



A diagram of the olfactory system, identifying key regions including cilia, receptor cells, and the olfactory bulb.
Un diagrama del sistema olfativo, identificando las regiones claves incluyendo los cilios, las células receptoras y el bulbo olfatorio. Las moléculas olorosas  en el aire son recogidas por los receptores expresados en los cilios de las células receptoras. Estas células envían información al bulbo olfatorio en el cerebro, donde se procesa la sensación del olor.
 Imagen de istockPhoto



Percibir el olor comienza en los receptores olfativos de la nariz y termina en el cerebro. Cada olor activa una combinación específica de neuronas olfativas, que el cerebro decodifica como un aroma particular. Esta codificación "combinatoria" nos permite detectar muchos más olores que los receptores específicos. Cada olor químico desencadena su propio patrón único de actividad neuronal, que conduce a nuestra percepción de un olor particular.




This image shows two types of neurons (pictured in red) — located in the medial amygdala of a mouse — which are involved in the emotional processing of odor information. While both types receive scent information, they communicate this information to different cells — which is reflected in their projections. The cell on the top-left relays information to the hypothalamus some distance away, a brain region important in reproductive and defense behaviors. The bottom-right cell communicates with nearby neurons to dampen the signals they send. Together, these cells help the animal to know whether to prepare for courtship or to flee for safety.
Esta imagen muestra dos tipos de neuronas (representadas en rojo) - localizadas en la amígdala medial de un ratón - que están involucradas en el procesamiento emocional de la información de olores. Aunque ambos tipos reciben información de olor, cada una de ellas comunica esta información a diferentes núcleos neuronales, lo que se refleja en sus proyecciones. La célula en la parte superior izquierda transmite información al hipotálamo a cierta distancia, una región del cerebro importante en los comportamientos reproductivos y de defensa. La célula inferior derecha se comunica con las neuronas cercanas para amortiguar las señales que envían. Juntas, estas células ayudan al animal a saber si prepararse para el cortejo o para la huida. Imagen de  Keshavarzi, et al. Journal of Neuroscience, 2014.


Buck, Axel y otros estudiaron la organización de las neuronas sensoriales en el epitelio olfativo -el tejido nervioso dentro de la nariz- que ayudó a describir cómo la información fluye de la nariz al cerebro. Describieron cómo esas neuronas sensoriales se comunican con sus objetivos - neuronas en una estructura cerebral llamada bulbo olfativo - y cómo la información se transmite a estaciones de relevo superiores, como la corteza olfativa.

Es más, las señales del olor se  irradian a las regiones más profundas del cerebro, incluyendo la amígdala y el hipocampo, áreas críticas para la emoción y la memoria - una razón de por qué un olor puede evocar sentimientos tan poderosos.


Implicaciones para la salud


En el momento en que atrapamos un olor a hierba recién cortada, las neuronas olfativas en nuestras narices entran en acción enviando señales eléctricas en un viaje a través de nuestros cerebros. La primera parada son los centros olfativos donde se transforman en lo que percibimos como olor. A medida que las señales viajan a regiones más profundas del cerebro, pueden desencadenar emociones y recuerdos a medida que llegan a la amígdala y al hipocampo.

Aunque uno podría sobrevivir en el mundo moderno sin el sentido del olfato, perderlo puede señalar algo más pernicioso en el cerebro. Los pacientes con algunos trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, con frecuencia tienen dificultades para detectar e identificar olores. Estos problemas surgen mucho antes de que sus recuerdos se deterioren o desarrollen temblores. Los estudios indican que el déficit de olor entre los adultos mayores sanos puede predecir el deterioro cognitivo posterior o la enfermedad de Parkinson.

Los investigadores continúan explorando por qué ocurre esto con el fin de desarrollar diagnósticos tempranos y terapias potencialmente nuevas dirigidas a la causa subyacente del daño.

Aunque la gran mayoría de los receptores olfatorios sólo existen en la nariz, los científicos han encontrado algunos receptores en otros tejidos incluyendo los pulmones, los riñones, la piel, el corazón, el músculo, el colon y el cerebro. Como resultado, los científicos están comenzando a postular que sirven no sólo como receptores del olfato sino como sensores químicos más generales. El esperma, por ejemplo, utiliza la señal de los receptores olfativos para navegar a los huevos no fertilizados. En los riñones, ayudan a los ratones a regular la presión sanguínea. Los pulmones utilizan receptores olfativos para detectar sustancias químicas nocivas y contraer las vías respiratorias.

Los investigadores también han comenzado a explorar cómo los receptores olfativos en todo el cuerpo pueden posiblemente facilitar los efectos de ciertos fármacos.

El descubrimiento de los receptores olfatorios abrió una ventana a nuestro sentido del olfato conduciéndonos potencialmente  a una mejor comprensión de la señalización química en todo el cuerpo. A través de la investigación continua, los científicos pueden encontrar nuevos roles para los receptores olfativos, así como nuevas oportunidades para diagnosticar y tratar enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.

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jueves, 27 de julio de 2017

El cerebro no contiene memorias. Es memoria




 Recordemos nuestra memoria favorita: El momento en que vimos por primera vez la cara de nuestro hijo; El día en que nos dimos cuenta de que estábamos enamorados; El día del último examen de carrera. No es solo un recuerdo. Al reconstruirlo, nos acordamos de los olores, los colores, lo gracioso que otra persona dijo, y la forma en que esta vivencia nos hizo sentir.

La capacidad del cerebro para recopilar, conectar y crear mosaicos a partir de estas impresiones que duran  milisegundos es la base de cada memoria. Por extensión, es la base de nosotros mismos. Esto no es sólo poética metafísica. Cada experiencia sensorial provoca cambios en las moléculas de nuestras neuronas, remodelando la forma en que estas se conectan entre sí. Eso significa que nuestro cerebro está literalmente hecho de recuerdos, y los recuerdos constantemente rehacen nuestro cerebro. Este marco conceptual para la memoria se remonta a hace décadas. Y una extensa revisión publicada en la revista científica Neuron agrega un punto aún más fino: La memoria existe porque las moléculas, las células y las sinapsis de nuestro cerebro pueden marcar el tiempo.

Definir la memoria es tan difícil como definir el tiempo. En términos generales, la memoria es un cambio a un sistema que altera la forma en que el sistema funciona en el futuro. "Una memoria típica es realmente sólo una reactivación de conexiones entre diferentes partes de nuestro cerebro que estaban activas en algún momento anterior", según el neurocientífico Nikolay Kukushkin, de la Universidad de Nueva York,  coautor de este documento. Y todos los animales, junto con muchos organismos unicelulares, poseen algún tipo de habilidad para rememorar el pasado y aprender del mismo.

Como la babosa de mar. Desde una perspectiva evolutiva, es difícil dibujar una línea recta desde una babosa de mar a un ser humano. Sin embargo, ambos tienen neuronas, y las babosas de mar forman algo similar a los recuerdos. Si pellizcamos las branquias de una babosa de mar, esta se retractará más rápido la próxima vez que pretendamos volver a pellizcarla. Los investigadores encontraron conexiones de sinapsis que se fortalecen cuando la babosa de mar aprende a encoger sus branquias, y descubrieron las moléculas que causan este cambio. Sorprendentemente, las neuronas humanas tienen moléculas similares.

¿Qué tiene eso que ver con nuestra memoria favorita? "Lo que es único en las neuronas es que pueden conectarse a miles de otras neuronas, y a cada una de ellas de manera muy específica", según Kukushkin. Y lo que hace que esas conexiones sean una red es el hecho de que esas conexiones específicas, esas sinapsis, se pueden ajustar con señales más fuertes o más débiles. Así que cada experiencia-cada pellizco en las branquias- tiene el potencial de redibujar las fuerzas relativas de cada una de esas conexiones neuronales.

Pero sería un error creer que esas moléculas, o incluso las sinapsis que controlan, son recuerdos. "Cuando se profundiza en el estudio de las moléculas y en el estado de los canales de iones, las enzimas, los programas de transcripción, las células, las sinapsis y las redes completas de neuronas, se observa  que no hay un solo lugar en el cerebro donde se almacenen los recuerdos", según Kukushkin . Esto se debe a una propiedad llamada plasticidad, la característica de las neuronas que memorizan. La memoria es el propio sistema.

Y hay evidencia de que se forman memorias a través de  todos los individuos que forman  el árbol de la vida, incluso en criaturas sin sistema nervioso. Por ejemplo, los científicos han entrenado bacterias para que anticipen un destello de luz. Kukushkin explica que las memorias primitivas, como la respuesta de la babosa de mar, son ventajosas en una escala evolutiva. "Permite a un organismo integrar algo de su pasado en su futuro y responder a nuevos desafíos".

Los recuerdos humanos, incluso los más preciados, comienzan a una escala muy granular. El rostro de nuestra madre comenzó como un aluvión de fotones en nuestra retina, que envió una señal a nuestra corteza visual. Oímos su voz, y nuestra corteza auditiva transformó las ondas de sonido en señales eléctricas. Y las hormonas generaron el contexto de la experiencia que representa el bienestar que esa persona te hizo sentir. Estos y un número prácticamente infinito de otras entradas inundan en cascada nuestro cerebro. Kukushkin dice que nuestras neuronas, sus moléculas asociadas y las sinapsis resultantes codifican todas estas perturbaciones relacionadas en términos del tiempo relativo en el que ocurrieron. Además, empaquetan toda la experiencia dentro de lo que llamamos una ventana de tiempo.


Obviamente, ningún recuerdo existe por sí mismo. Los cerebros descomponen la experiencia en múltiples escalas de tiempo experimentadas simultáneamente, como el sonido se descompone en diferentes frecuencias percibidas simultáneamente. Se trata de un sistema anidado, con memorias individuales existentes dentro de múltiples ventanas de tiempo de duraciones variables. Y las ventanas de tiempo incluyen cada parte de la memoria, incluyendo intercambios moleculares de información que son realmente invisibles a la escala que percibimos el evento que estamos recordando.

Sí, esto es muy difícil de entender hasta para los neurocientíficos. Lo que significa que va a pasar mucho tiempo antes de que entendamos las claves de la formación de la memoria. "En un mundo ideal, seríamos capaces de rastrear el comportamiento de cada neurona individual en el tiempo ", según Kukushkin. Por el momento, sin embargo, los proyectos como el Conectoma Humano representan la vanguardia, y todavía están trabajando en una imagen completa del cerebro en reposo. 

Al igual que la memoria misma, poner ese proyecto en movimiento es también una cuestión de tiempo.


martes, 4 de julio de 2017

La evolución musical obedece a un ritmo universal


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El cerebro está continuamente buscando un ritmo, incluso cuando no hay ninguno.


Vivimos en un universo aleatorio donde el orden tiende a desmoronarse y las estructuras estables (digamos, un planeta) son relativamente pocas y distantes entre sí. Moldeados en esta entropía, nuestros cerebros intentan espontáneamente imponer la estructura o,  buscan un orden en el caos que nos rodea.

La música exhibe algunas similitudes interculturales, a pesar de su variedad en todo el mundo. La evidencia observada en una amplia gama de culturas humanas sugiere la existencia de patrones musicales universales,  definidos aquí como fuertes regularidades emergentes a través de las distintas culturas por encima del azar. En particular, los seres humanos demuestran una propensión general al ritmo, aunque se sabe poco sobre por qué la música es particularmente rítmica y por qué las mismas regularidades estructurales están presentes en ritmos alrededor del mundo. Por tanto, es realmente atractivo investigar  los mecanismos subyacentes a los patrones musicales universales para el ritmo, mostrando cómo la música puede evolucionar culturalmente de la aleatoriedad.

Los instrumentos de percusión pueden haber proporcionado la primera forma de expresión musical en la evolución humana. Los grandes simios, nuestros parientes vivos más cercanos, muestran el comportamiento de la percusión, que pueden aprender socialmente, produciendo secuencias rítmicas de tipo humano. Por lo tanto, el comportamiento de percusión ya puede haber estado presente en nuestros antepasados ​​hace unos millones de años. Los hallazgos arqueológicos también sugieren que el primer instrumento musical humano pudo haber sido percusivo, como también lo atestiguan las sociedades modernas de cazadores-recolectores alrededor del mundo. Esto hace que el ritmo sea una dimensión musical particularmente apta para reconstruir pasos cruciales en la evolución de la música.
 Imagen relacionada


Todas las culturas tienen una música que es rítmica, y estos ritmos muestran propiedades universales, según el estudio publicado en 2011 por Steven Brown y Joseph Jordania en la revista Psychology of Music. Dondequiera que vayas en el mundo, la música rítmica tiene ritmos regularmente espaciados, enfatiza algunos golpes sobre otros (por ejemplo, "downbeats" en música occidental) y contiene motivos de dos y tres tiempos (como marchas y valses, respectivamente). Otra característica común es que los intervalos de tiempo entre pulsos tienden a ser múltiplos de 200 milisegundos. Tanto en una banda militar en Paris como en un baterista tribal en los trópicos, estos patrones siguen apareciendo.

En concreto, seis rasgos rítmicos pueden ser considerados humanos universales, mostrando una mayor frecuencia que la frecuencia casual en general y apareciendo en todas las regiones geográficas del mundo. Estos rasgos rítmicos universales, según la estadística, son:

-        Un ritmo subyacente regularmente espaciado (isócrono), similar a un metrónomo implícito.

-        Una organización jerárquica de pulsos de fuerza desigual, de modo que algunos acontecimientos en el tiempo se marcan con respecto a otros.

-        La agrupación de pulsos en dos (por ejemplo, marchas) o tres (por ejemplo, valses).

-        Una preferencia por agrupaciones binarias (2-beat).

-        El agrupamiento de las duraciones de los pulsos alrededor de unos pocos valores distribuidos en menos de cinco categorías de duración.

-        El uso de duraciones de diferentes categorías para construir riffs, es decir, motivos rítmicos o melodías.

Los patrones parecen estar adaptados al aprendizaje humano, a la memoria y a la cognición. Se podría concluir que el ritmo musical surge parcialmente de la influencia de los sesgos cognitivos y biológicos humanos en el proceso de la evolución cultural.

¿El cerebro humano los genera automáticamente? Andrea Ravignani de la Universidad Libre de Bruselas abordó esta cuestión en un estudio publicado a finales del año pasado en la revista Nature Human Behavior. Los autores utilizaron un ordenador para crear 32 patrones rítmicos que sonaban como una caja de resonancia. Cada uno consistía en 12 pulsos, con un promedio de cinco segundos de duración. Crucialmente, el espaciamiento entre los pulsos y la fuerza de cada uno eran totalmente al azar.

Los autores permitieron entonces que estos ritmos al azar "evolucionaran" experimentalmente con 48 estudiantes voluntarios de la Universidad de Edimburgo, divididos en seis cadenas de ocho individuos cada una. En cada cadena, el primer sujeto escuchó uno de estos patrones aleatorios y trató de repetirlo con la mayor precisión posible en una batería electrónica. Sus imitaciones grabadas se emitieron al sujeto Número 2, quien trató de repetirlas. Las imitaciones grabadas del segundo sujeto pasaron al tercer sujeto por imitación, y así  hasta el sujeto Número 8.



Figure 1



Una cadena perfecta de imitaciones significaría que el patrón rítmico del sujeto Número 8 sería idéntico al original. Pero los ritmos se modificaban con cada repetición. Si tal deriva fuese aleatoria, los patrones rítmicos de cada uno de los sujetos  Número 8, los últimos de cada cadena, se habrían diferenciado aleatoriamente de cada uno de los sujetos Número 1. Pero, con cada ronda de intento de repetición, el imitador impuso más estructura hasta que, en la octava generación, produjeron patrones que se ajustaron a los universales de rítmica que se describen antes.

Estos patrones aleatorios en su origen se habían estructurado. Los primeros ocho pulsos predijeron el resto. Los golpes se espaciaban regularmente en grupos de dos o tres pulsaciones. Los intervalos entre los pulsos estadísticamente tenían una probabilidad amplia de situarse  alrededor de 200 o 400 milisegundos. Al igual que en la música real.

Esto puede parecer poco impresionante. Después de todo, aunque los sujetos eran no músicos, sin duda conocían la música rítmica. Así que tal vez sólo estaban generando ritmos familiares. Pero el objetivo de cada sujeto era repetir perfectamente lo que él o ella acababa de escuchar. En cambio, inconscientemente, cada participante se desplazó hacia esos patrones universales de ritmo. Esto es tan improbable como un juego de teléfono de ocho personas comenzando con cadenas aleatorias de sílabas sin sentido y produciendo, en la octava generación, una frase que mencionara un hecho histórico popular.

Este no es el único caso de estructura universal que surge de la complejidad de nuestros cerebros. Tomemos la evolución del lenguaje. La historia lingüística ha demostrado que las personas que hablan una mezcolanza de lenguas (por ejemplo, los esclavos de África Occidental en las Américas) pronto crean sistemas de comunicación macarrónico simples construidos a partir de fragmentos de las lenguas individuales. Pero sus hijos luego desarrollan esta comunicación macarrónica en lenguas criollas que son gramaticalmente similares en todo el mundo, como lo ha demostrado el equipo de Derek Bickerton de la Universidad de Hawai.

Nuestros cerebros son las máquinas supremas anti-entropía del universo. Desde "dime lo que ves en esta mancha de tinta" hasta percibir las dispersiones de las estrellas como un caballo centauro o alado, transformamos la aleatoriedad en patrones. Ello hace que las cosas sean más fáciles de aprender, se  transmita información más fácilmente, proporciona comodidad para explicar lo inexplicable y hace que la música sea mejor y más pegadiza.

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lunes, 19 de junio de 2017

La neurociencia del dolor y su tratamiento


¿La intensidad del dolor en el cuerpo humano puede estar regulado por un único gen?




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Si nos quemamos en una estufa, duele. Más específicamente, las células nerviosas de la mano detectan el calor y envían señales de dolor a la médula espinal. La señal entonces viaja hasta el cerebro, que te insta a aullar de dolor o a soltar un taco. Esto es lo que se conoce como dolor agudo. La comunidad médica sabe cómo tratar el dolor más agudo. Las prescripciones temporales de opiáceos anulan el dolor de las incisiones quirúrgicas; Los antiinflamatorios pueden enmascarar la incomodidad de un esguince. El dolor agudo persiste, pero también desaparece. También es más fácil de empatizar con alguien que siente un dolor agudo. Si mostramos a alguien una imagen de un par de tijeras cortando una mano, el cerebro del observador reaccionará igual que si su propia mano estuviera siendo dañada.

El dolor crónico, sin embargo, es un fantasma: un dolor duradero que nunca se apaga. Puede ser inflamatorio (provocado por enfermedades como la artritis) o neuropático (que afecta a los nervios, como en algunos casos de herpes zóster, diabetes o tratamientos de quimioterapia). Algún dolor crónico ni siquiera se remonta a una causa coherente, lo que hace que sea mucho más difícil de entender.

Algunos individuos, simplemente con el toque mas suave, o con pequeños cambios de temperatura experimentan dolor, por lo que su estado es de dolor crónico y la causa subyacente de esta condición hasta hace pocos años ha sido  un misterio para la comunidad científica mundial. A estos individuos se los conoce como pacientes con el  síndrome “man on fire”(hombre ardiendo). Pero eso comenzó a cambiar en 2004 con un descubrimiento en un laboratorio de Beijing. Los científicos allí habían estudiado una familia en la cual tres generaciones habían sido afligidas con este síndrome. Encontraron que, de los más de 20.000 genes que componen el recientemente mapeado genoma humano, las mutaciones en un único gen, el SCN9A, estaban de alguna manera relacionadas con la eritromelalgia. Era la primera evidencia de una causa genética específica del sidrome “man on fire”, y un signo de esperanza para pacientes con esta condición clínica.


¿Cómo funciona el dolor?



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1 Detección

El dolor agudo comienza con las neuronas nociceptivas largas que se originan en la médula espinal y terminan como fibras finas en la piel. Esas fibras tienen en sus extremos periféricos receptores que responden a estímulos inductores del dolor. Cuando un estímulo es lo suficientemente fuerte, estos receptores generan una corriente eléctrica: la señal del dolor.

2 Transmisión

La señal de dolor viaja a lo largo de las neuronas a través de una serie de canales que permiten que los iones de sodio entren y salgan por las membranas celulares. Estos canales, como el Nav1.7, permiten que las partículas cargadas pasen a través de una membrana si la señal de dolor es lo suficientemente fuerte. (Si no lo es, la persona no siente dolor.)

3 Percepción

Cuando una señal de dolor llega a la médula espinal, continúa hasta el cerebro, donde la corteza somatosensorial es la principal responsable de traducir información sobre la intensidad de la señal de dolor. La corteza motora del cerebro entonces genera la respuesta del cuerpo: un grito de sorpresa, un movimiento de la extremidad, una exclamación.

4 Consecuencias

Tras una lesión, incluso un estímulo inocuo -como un baño caliente o una palmadita en la espalda- puede generar una señal de dolor en el sitio de la lesión original.


Cuando Stephen Waxman era estudiante en el Colegio Albert Einstein de Medicina a principios de los años setenta, se interesó por el dolor -cómo la gente lo percibe, cómo lo transmite el cuerpo y cómo se podría aprender a controlarlo-. Mas tarde en su carrera, después de que su padre pasara por las etapas finales de la neuropatía diabética, se obsesionó con ayudar a los pacientes como su padre, que no podían encontrar alivio para su dolor.

Hoy Waxman es el director del Centro de Investigación en Neurociencias y Regeneración de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale. Tiene 71 años, y ha pasado casi medio siglo tratando de trazar las vías moleculares y celulares que implican el dolor, y durante gran parte de este tiempo, Waxman ha estado interesado en los canales de sodio que se encuentran en las membranas de las neuronas – los portales que permiten que las partículas cargadas fluyan dentro y fuera de las células nerviosas - . 

Figure 1
Mutaciones en la subunidad del canal de sodio NAV1.7
asociado a desordenes  hereditarios del dolor

En particular, creía que uno de esos canales de sodio, el Nav1.7, jugaba un papel especialmente poderoso en cómo experimentamos el dolor. Según su teoría, un estímulo hace que el canal Nav1.7 se abra lo suficiente para permitir que pase la cantidad necesaria de iones de sodio, lo que permite que se registren en el cerebro mensajes de picadura, dolor o escaldadura. Cuando desaparece el estímulo, el canal de Sodio Nav1.7 se cierra. En aquellos individuos cuyos canales Nav1.7 son defectuosos, las sensaciones que normalmente no se registrarían en el cerebro se traducen en un dolor extremo.

Esa era su teoría, de todos modos. Mientras algunos investigadores chinos estaban investigando en este campo, el equipo de Waxman buscaba sujetos humanos con algún tipo de dolor hereditario, para poder secuenciar sus genes correspondientes al canal de sodio y probar la hipótesis Nav1.7. Entre los genes que querían secuenciar estaba  el SCN9A, que codifica la proteína que forma el canal Nav1.7 y determina si funciona. Cuando Waxman se enteró de que los científicos chinos habían descubierto un vínculo entre el SCN9A y la eritromelalgia, pensó: "Dios mío, se nos han adelantado". Los científicos chinos parecían haber resuelto un misterio que él había pasado gran parte de su carrera desentrañando.


Figure 1.
Pies rojos e hinchados de un individuo con  Eritromelalgia
 relacionada con el gen SCN9A
Sin embargo, mientras Waxman profundizaba en la publicación de los investigadores chinos, su humor mejoró. El grupo de Pekín vinculó las mutaciones del SCN9A al síndrome del “man on fire”, pero no explicaron ni descubrieron cómo estaban vinculados. Para Waxman y su equipo, todavía había una oportunidad de conectar la relación entre los genes SCN9A defectuosos, los canales disfuncionales Nav1.7 y el síndrome del “man on fire”. Para ello, necesitaban mostrar cómo las células con canales mutantes Nav1.7 reaccionarían ante el dolor. Gracias al grupo de Beijing, sabían dónde buscar: en familias con eritromelalgia.

Así fue como Waxman se encontró por primera vez con la familia de Pam Costa, uno de los pacientes con este sindrome. Para su estudio, comenzó a recolectar ADN de 16 de sus primos, tías y tíos que sufren de eritromelalgia.  Secuenció sus genes y los usó para crear canales Nav1.7 defectuosos, que añadió a las células; Luego rastreó cómo estos canales respondían a los estímulos. Los resultados no sólo demostraron que las mutaciones del gen SCN9A hicieron que los canales Nav1.7 fueran más propensos a abrirse (es decir, estímulos inofensivos a menudo desencadenaban  sentimientos de dolor), sino que también mostraron que cuando esos canales se abrieron, lo hicieron durante más tiempo amplificando la sensación de incomodidad. 

Fue el avance en el que Waxman había pasado su vida trabajando: "Ahora teníamos un vínculo completamente convincente desde el gen Nav1.7 al dolor". Esto significaba que si su equipo pudiera de alguna manera regular o incluso desactivar el canal Nav1.7, se podría regular o incluso desactivar cómo experimentamos ciertos tipos de dolor.


Figure 2
Canal de sodio neuronal NAV1.7

Durante años una compañía farmaceútica, que ahora se llama Xenon Pharmaceuticals, había estado trabajando para entender los trastornos de una enfermedad rara, producida por la mutación de un único gen: la vitreorretinopatía exudativa familiar (que causa la pérdida de la visión) con el fin de crear fármacos que pudieran usarse para tratar trastornos más comunes con síntomas similares (Como otras condiciones que implican pérdida de la visión). En 2001 esta empresa descubrió a una familia en Terranova en la cual cuatro de sus miembros no podían sentir el dolor. Ningún gen aún estaba relacionado con su condición, pero dado los vínculos familiares en el caso de Terranova, los investigadores de Xenon sospecharon que la causa era genética. Comenzaron a buscar más individuos con esta condición.

Siguiendo las noticias y el boca a boca, Xenon buscó y estudió a 12 familias de todo el mundo con insensibilidad al dolor. Para Robin Sherrington, por entonces Director de Ciencias Biológicas en Xenon,  era increíble que estos individuos y sus genomas existieran. La evolución debería haber eliminado a la mayoría de sus antepasados. "Sentir dolor es protector", según Sherrington. “Estos individuos que no sienten ciertos estímulos nocivos, tienen pocas oportunidades de sobrevivir”. Al estudiar los genomas de las 12 familias a lo largo de 2001 y 2002, Xenon encontró un rasgo común entre aquellos con insensibilidad al dolor: mutaciones en un solo gen, el SCN9A, y el canal de sodio que codifica, el Nav1.7, inactivado.

"Este único canal, cuando no funciona en un ser humano, los hace incapaces de entender o sentir cualquier forma de dolor", según Sherrington, resumiendo los hallazgos iniciales del equipo. Y si Xenon pudiera desarrollar un nuevo fármaco que pudiera de alguna manera imitar esta condición, "para inhibir el canal Nav1.7 y así  reproducir parcialmente esa ausencia de dolor, entonces se podría aliviar el dolor de la gente sin ninguno de los efectos secundarios de los opioides”.

Es raro que la biología produzca un efecto  positivo /negativo dentro de un solo gen. En los pacientes con el síndrome “man on fire”, una mutación en el gen SCN9A conduce a un canal hiperactivo Nav1.7, lo que causa extrema incomodidad. En aquellos con insensibilidad al dolor, otra mutación SCN9A conduce a un canal inactivo Nav1.7, lo que resulta en entumecimiento total. Dado que los equipos de Xenon y Yale estaban trabajando en costas opuestas, y en condiciones que caían en lados opuestos del espectro del dolor, sólo conocieron los descubrimientos de los demás a través de estudios publicados y artículos de revistas. (Sherrington se enteró por primera vez del estudio de Waxman en Yale en 2004, y Waxman sólo leyó sobre el trabajo de Sherrington en Xenon después de que la compañía publicó sus resultados en 2007.) Ambos equipos llegaron al mismo destino clínico desde una dirección totalmente diferente, La personas que no sienten dolor y aquellas con el síndrome “man on fire” tenían algo en común. "Me sentí abrumado cuando vimos ambos lados de la moneda genética", recuerda Waxman. "SCN9A realmente es un gen maestro para el dolor."



Figure 4

Cuatro situaciones clínicas en las cuales está alterada
 la actividad del canal de sodio NAV1.7


Tras este descubrimiento, los técnicos de Xenon se pusieron a trabajar insertando canales Nav1.7 en cultivos de tejidos, y  luego probando cada uno con un compuesto de su vasta biblioteca de moléculas. Estaban buscando un bloqueador que apagara o por lo menos disminuyera el flujo iónico de Sodio en Nav1.7 sin afectar a los otros ocho canales de sodio del cuerpo. Si se bloquea el canal Nav1.4, por ejemplo, se puede bloquear el movimiento del músculo. Bloquear el Nav1.5 puede inhibir el corazón. Bloquear el Nav1.6 podría afectar al cerebro, causando doble visión, confusión, problemas de equilibrio, o incluso convulsiones.

Uno por uno, experimentaron con miles de combinaciones hasta que consiguieron una diana, un compuesto que actua sobre el canal Nav1.7 sin grandes efectos secundarios. A partir de ese momento, los investigadores crearon un fármaco  llamado TV-45070 y realizaron pruebas piloto en cuatro pacientes con eritromelalgia. En tres de los cuatro individuos se rebajó drásticamente la respuesta al dolor y en el cuarto individuo, se eliminó el dolor totalmente, según Simon Pimstone, presidente y CEO de Xenon. Ahora TV-45070 se está utilizando en un ensayo clínico de fase 2 en 330 pacientes que sufren de dolor nervioso.

En cuanto a Waxman, él y sus investigadores en Yale ayudaron a Pfizer a probar en  cinco pacientes con eritromelalgia con otro bloqueador del canal de Sodio Nav1.7. Los científicos dispararon el dolor de los sujetos con mantas eléctricas y les pidieron que evaluaran sus sensaciones antes y después de tomar el medicamento. El año pasado, el equipo de Pfizer y Waxman informó que tres de los cinco pacientes describieron una disminución del dolor con los bloqueadores.

Hay otros enfoques menos convencionales en curso también. En Amgen, una compañía farmacéutica en Thousand Oaks, California, los científicos prueban hasta 10,000 moléculas contra el malfuncionamiento del Nav1.7 cada semana. En 2012 descubrieron que la toxina de una tarántula chilena puede alterar el funcionamiento del canal Nav1.7 con un impacto mínimo en otros canales de sodio. Desde entonces han diseñado una versión sintética de la toxina de la araña que es más potente que el original.

Estos hallazgos, aunque son significativos, siguen siendo pequeños pasos hacia adelante. Durante los próximos años, con grupos más grandes de pacientes que sufren de artritis, ciática, herpes zóster y muchos otros tipos de dolor, los investigadores seguirán probando las aplicaciones prácticas de estos descubrimientos. "Al menos una media docena de empresas están tratando de desarrollar bloqueadores de canales de sodio que bloqueen preferentemente o selectivamente el Nav1.7", dice Waxman. Y mientras siguen las dificultades  para  asegurar que sólo el canal Nav1.7 se vea afectado; creando compuestos que permitan que algo de dolor se registre sin cortarlo por completo; sobreviviendo a los rigores de la aprobación de la FDA americana, los investigadores siguen intentándolo.

Mientras tanto, en el Instituto de Genética Humana de Aquisgrán, Alemania, el Dr. Ingo Kurth trabaja en nuevos caminos que siguen emergiendo para domesticar el dolor. Uno de los más emocionantes es un gen llamado PRDM12 que parece funcionar como un interruptor maestro, activando y desactivando una serie de genes relacionados con las neuronas del dolor.

"Podría ser que en los estados de dolor crónico, su PRDM12 no esté funcionando correctamente y sea hiperactivo", según los investigadores. "Si pudiéramos modificarlo, se podría potencialmente reiniciar las neuronas del dolor de nuevo a un estado de aquiescencia normal. La otra cosa interesante acerca del gen PRDM12 es que sólo se expresa en las neuronas del dolor, por lo que si tuviera un fármaco que lo modulara, se podría tener un analgésico con muy pocos efectos secundarios ya que no afectaría a otras células del cuerpo".

 El dolor también deja una huella en nuestra memoria celular: las experiencias que experimentan nuestros cuerpos y que pueden transmitirse a nuestros hijos y nietos.  Algunos científicos creen que un día puede ayudar a explicar por qué el dolor crónico puede persistir incluso después de que una lesión haya sanado. Vivimos con el eco del dolor dentro de nosotros, recordándonos constantemente que miremos a nuestro paso, que nos alejemos de la estufa, que manejemos las tijeras con cuidado. El dolor siempre ha sido el precio de estar vivo.

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sábado, 10 de junio de 2017

Drogas psicodélicas y psiquiatría.





La historia de las drogas psicodélicas y su utilización en psiquiatría comenzó a principios de los años 1950, unos 10 años después de que Albert Hofmann descubriera las propiedades alucinógenas del LSD, y duró hasta 1970.

La historiadora médica Erika Dyck examinó los archivos de investigadores canadienses de salud mental y entrevistó a  algunos de los psiquiatras, pacientes y enfermeras involucradas en los primeros ensayos con LSD. El trabajo de Dyck muestra la experimentación temprana con LSD bajo una nueva luz, como una rama fructífera de la investigación psiquiátrica dominante: redefinió el alcoholismo como una enfermedad que podría curarse y desempeñó un papel en la revolución psicofarmacológica que transformó radicalmente la psiquiatría. Pero, a pesar de algunos resultados alentadores, la investigación con esta droga de resultados esperanzadores fue bloqueada por los poderes públicos.

A la vanguardia de la primera investigación psicodélica se encontraba un psiquiatra británico llamado Humphry Osmond (1917-2004), un alto funcionario del Hospital St. George en el sur de Londres, quien comenzó a investigar las propiedades químicas de la mescalina, el ingrediente psicoactivo del cactus peyote durante la década de 1940. Después de experimentar con el fármaco durante casi dos años, Osmond y sus colegas concluyeron que "causó síntomas en personas normales que eran similares a los síntomas de la esquizofrenia".

Una investigación posterior les llevó a creer que la estructura química de la mescalina se parecía mucho a la de la adrenalina. Como consecuencia, llegaron a considerar la esquizofrenia como causada por una sobreproducción de adrenalina. Pensaron al hacerlo que habían formulado la primera teoría bioquímica de la enfermedad mental.
En 1951, Osmond se trasladó a Canadá para ocupar el cargo de subdirector de psiquiatría en el Hospital Mental de Weyburn en Saskatchewan y, con fondos del gobierno y la Fundación Rockefeller, estableció un programa de investigación en bioquímica.

Al año siguiente, conoció a otro psiquiatra con el nombre de Abram Hoffer, y ambos se embarcaron en una colaboración a largo plazo. Osmond amplió su programa de investigación y comenzó a usar LSD en lugar de mescalina, ya que estaba disponible en la sucursal canadiense de la Sandoz Pharmaceutical Company en Toronto.

Ambos investigadores tuvieron la idea de usar el LSD para tratar el alcoholismo en 1953, durante una conferencia en Ottawa. Después de llegar a su hotel, no pudieron dormir, y se quedaron hasta tarde hablando sobre problemas en psiquiatría. De madrugada,  la conversación derivó a las similitudes entre los efectos de LSD y el delirium tremens a menudo experimentado por los alcohólicos durante la abstinencia, y comenzaron a preguntarse si el LSD podría ser eficaz en el tratamiento del alcoholismo. ¿Un delirio controlado por el LSD ayudaría a los alcohólicos a permanecer sobrios?

A su regreso a Saskatchewan, Osmond y Hoffer decidieron probar su hipótesis y trataron a dos alcohólicos crónicos, que habían sido admitidos en el Hospital Mental de Saskatchewan, con una dosis única de 200 microgramos de LSD.

Osmond sabía por una autoexperimentación anterior que cantidades mucho menores eran suficientes para producir profundos cambios en la consciencia, pero utilizó dosis muy grandes para un efecto más fuerte. La idea era que inducir un delirio artificial tan aterrador que pudiera asustar al paciente e inducirlo a cambiar su comportamiento de consumo habitual. Uno de los pacientes dejó de beber inmediatamente después del tratamiento y permaneció sobrio durante todo el período de seis meses del estudio de seguimiento. El otro continuó bebiendo después del experimento, pero dejo de beber a los seis meses.
Osmond y Hoffer encontraron estos resultados algo confusos, pero concluyeron que el LSD tenía una probabilidad del 50% de ayudar a los alcohólicos.

El siguiente ensayo con LSD de Saskatchewan lo realizó Colin Smith varios años más tarde. Smith trató a 24 pacientes e informó que 12 de ellos manifestaron una mejora de moderada a alta. Alentados por estos resultados iniciales, otros psiquiatras comenzaron a usar la droga para tratar a los alcohólicos.

Mientras tanto, Osmond y Hoffer continuaron con su propia investigación. En 1960, habían tratado a unos 2.000 pacientes alcohólicos con LSD, y afirmaban que sus resultados eran muy similares a los obtenidos en el primer experimento.

Osmond también introdujo a  Aldous Huxley a la mescalina, dando al novelista su primera dosis de la droga en 1953, que lo inspiró a escribir el libro clásico “Las Puertas de la Percepción”. La terapia con  LSD alcanzó su punto máximo en los años cincuenta, tiempo durante el cual se utilizó incluso para tratar estrellas de cine de Hollywood.

Para entonces, habían surgido dos formas de terapia. La terapia psicodélica (“manifestación de la mente”)  que se practicó principalmente en América del Norte  que consistía en una psicoterapia intensiva seguida por una única megadosis de LSD. Se pensó que las experiencias trascendentales inducidas por dosis tan grandes, así como una mayor autoconciencia, permitirían al paciente reflexionar sobre su condición con mayor claridad.

Por otra parte, la terapia psicolítica ("relajación de la mente") se practicaba principalmente en Europa, e implicaba dosis de  bajas a moderadas del fármaco junto con el psicoanálisis, para liberar los recuerdos perdidos mucho tiempo atrás y revelar la mente inconsciente.

Los primeros estudios de LSD se realizaron junto con ensayos de fármacos recién desarrollados, como el antipsicótico clorpromazina y el antidepresivo tricíclico imipramina. Juntos, estos ensayos con fármacos condujeron a la aparición del nuevo campo de la psicofarmacología y provocaron un cambio de paradigma que revolucionó la psiquiatría .El hallazgo de que los psicodélicos pueden inducir síntomas similares a la esquizofrenia reforzó la noción de que las condiciones psiquiátricas son causadas por desequilibrios químicos en el cerebro. Y los psiquiatras, ante nuevas evidencias de que los trastornos mentales pueden ser efectivamente tratados con drogas, comenzaron a abandonar el enfoque psicoanalítico en favor de nuevos modelos de enfermedad basados ​​en la química del cerebro.

El LSD llegó a las calles a principios de los años 60, cuando se publicaron más de 1.000 artículos de investigación científica sobre la droga, describiendo resultados prometedores en unos 40.000 pacientes. Poco después, sin embargo, las investigaciones sobre el LSD como agente terapéutico llegó a su fin por dos razones. En primer lugar, algunos investigadores señalaron la metodología defectuosa de los estudios. La mayoría carecía de controles adecuados, por lo que los pacientes involucrados no fueron asignados al azar en grupos que recibieran el tratamiento real o un placebo. Hoy en día, el estudio aleatorizado, doble ciego controlado con placebo es el estándar de oro para los ensayos clínicos. El paciente no sabe si se le ha administrado el tratamiento o el placebo. El investigador tampoco debería saberlo, de modo que no predice los resultados con sus expectativas. En aquel entonces, sin embargo, este diseño experimental todavía no había sido universalmente aceptado como el mejor método para evaluar la eficacia de los nuevos tratamientos farmacológicos.

La segunda - y más importante - razón era el clima cultural y político de la época. A mediados de los años sesenta, el LSD se había convertido en una droga recreativa popular, y estaba estrechamente vinculado a la contracultura hippie y a los fenómenos afines: disturbios estudiantiles y manifestaciones contra la guerra, rebeldía y desobediencia social. Los medios de comunicación cada vez más retrataron al  LSD como una droga peligrosa de abuso que podría causar, entre otras cosas, daños cromosómicos y anomalías fetales.
 Sandoz dejó voluntariamente de fabricar y suministrar la droga en 1966, y los gobiernos de los Estados Unidos, Gran Bretaña y Canadá impusieron severas restricciones a su uso en la investigación, y finalmente prohibieron su uso por completo en 1970.

Los documentos relativos a los ensayos con  LSD en  Saskatchewan se archivaron hasta que fueron descubiertos por Dyck hace cinco años.

A mediados de los años noventa se produjo un renovado interés por los potenciales beneficios terapéuticos de las drogas psicodélicas. Una figura clave fue Franz Vollenweider, coautor de un artículo publicado en la revista científica Nature Reviews Neuroscience. Como explica el artículo, la nueva investigación confirma que las drogas psicodélicas son efectivamente agentes terapéuticos eficaces, al menos cuando se administran en combinación con terapia conductual, y pueden aliviar los síntomas de diversos trastornos psiquiátricos.

Las nuevas técnicas de investigación, como la utilización de la resonancia magnética funcional (fMRI), están proporcionando nuevas ideas sobre cómo estas drogas afectan al cerebro y revelan los mecanismos cerebrales que podrían explicar sus efectos terapéuticos.


Composición química del LSD, Psilocibina, Mescalina y Serotonina
 mostrando sus similitudes y diferencias de estructura.


Ahora se sabe, por ejemplo, que los alucinógenos clásicos (el LSD, la psilocibina y la mescalina) ejercen sus efectos activando el subtipo de receptor de la serotonina 5-HT2A expresado por las células piramidales en las capas profundas de la corteza prefrontal en el cerebro humano. La serotonina está involucrada en la señalización dentro de un circuito neural ampliamente distribuido que está implicado en el estado de ánimo y los trastornos afectivos. La activación de los receptores de serotonina altera a su vez la señalización mediada por el glutamato y la dopamina, y también puede inducir plasticidad sináptica, modificando la resistencia de las conexiones de largo alcance entre los componentes del circuito neural. Los efectos terapéuticos de las drogas psicodélicas pueden, por lo tanto, ser debidos a su capacidad de modular la actividad neuronal dentro de estos circuitos.

La química de los psicodélicos está también estrechamente vinculada con la depresión y los antidepresivos. Todos los psicodélicos clásicos son agonistas del receptor 5HT2A. La mayoría de ellos tienen otros efectos sobre el cerebro, que contribuyen a los efectos únicos de cada fármaco, pero el agonismo al receptor neuronal  5HT2A es lo que todos tienen en común.

Resultado de imagen de 5HT2A
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Los receptores 5HT2A son receptores excitatorios expresados ​​en todo el cerebro, y son especialmente densos en las células piramidales clave de la corteza cerebral. 

Normalmente son activados por la serotonina (5HT), que es el neurotransmisor que más a menudo se piensa que está implicado en la depresión. La relación entre el 5HT y el estado de ánimo es muy complicada, y la depresión no es simplemente un trastorno de "serotonina baja", pero hay una fuerte evidencia de que está involucrada.

Hay un detalle desconcertante, que es que no todos los agonistas de 5HT2A son alucinógenos. Lisuride, un fármaco utilizado en la enfermedad de Parkinson, está estrechamente relacionado con el LSD, y es un fuerte agonista 5HT2A, pero no tiene efectos psicodélicos. Recientemente se ha demostrado que el LSD y la lisurida tienen diferentes efectos moleculares en las células corticales, a pesar de que actúan sobre el mismo receptor; en otras palabras, el receptor 5HT2A no tiene una actividad simple, sino que su actividad tiene una complejidad todavía no desentrañada.

Otras nuevas investigaciones muestran que la ketamina, un anestésico disociativo con propiedades alucinógenas que actúa sobre todo en el sistema transmisor glutamatérgico, puede aliviar la depresión y también puede reducir la frecuencia de pensamientos suicidas en pacientes deprimidos. Un ensayo clínico reciente demostró que el MDMA ('Éxtasis') es beneficioso para los pacientes que sufren de trastorno de estrés postraumático. Y algunas de las investigaciones propias de Vollenwieder muestran que la psilocibina puede aliviar la ansiedad y el dolor en pacientes con cáncer terminal.

 Sorprendentemente, este trabajo reciente muestra que algunos psicodélicos son eficaces después de una sola dosis; Esto tiene obvias ventajas sobre otros tratamientos de drogas, que pueden requerir muchos meses o incluso años. Pero a pesar de estos avances, queda mucho por descubrir acerca de cómo las drogas psicodélicas actúan sobre el cerebro y por qué son de valor terapéutico.

La historia de la experimentación con el LSD podría ser también de utilidad para aquellos que toman decisiones sobre la política de drogas. La criminalización del LSD en 1970 fue evidentemente una reacción directa de los gobiernos a los informes de los medios de comunicación sensacionalistas sobre los peligros de la droga que se produjeron sin un debate adecuado. El examen de las razones por las que los ensayos tempranos de la LSD fueron interrumpidos tan abruptamente podría, por lo tanto, proporcionar lecciones valiosas sobre cómo los fármacos polémicos podrían incorporarse eficazmente a la medicina moderna.

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martes, 30 de mayo de 2017

Identificados 52 genes asociados a la inteligencia humana


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 En un avance significativo en el estudio de la capacidad mental, un equipo de científicos europeos y estadounidenses han identificado 52 genes relacionados con la inteligencia en un trabajo que ha involucrado a casi 80.000 personas.

Sin embargo, estos genes no determinan la inteligencia. Su influencia combinada es minúscula, según los investigadores, sugiriendo que es probable que miles más se involucren y aún esperan su descubrimiento. Igual de importante, la inteligencia está profundamente moldeada por el medio ambiente.

Sin embargo, los hallazgos podrían permitir iniciar nuevos experimentos en las bases biológicas del razonamiento y la resolución de problemas. Incluso podrían ayudar a los investigadores a determinar qué intervenciones serían más efectivas para los niños que se esfuerzan  por aprender.

Durante más de un siglo, los psicólogos han estudiado la inteligencia preguntando a las personas. Sus exámenes se han transformado en montañas de pruebas, cada una de las cuales examina una capacidad mental diferente, como el razonamiento verbal o la memorización.

En una prueba típica, las tareas pueden incluir imaginar un objeto girando, escoger una forma para completar una figura y, a continuación, pulsar un botón lo más rápido posible siempre que aparezca un determinado tipo de palabra.

Cada examinador puede obtener puntuaciones diferentes para diferentes habilidades. Pero sobre todo, estos resultados tienden a estar asociados - las personas que puntúan bajo en una medida tienden a puntuar bajo en los demás, y viceversa. Los psicólogos a veces se refieren a esta semejanza como inteligencia general.

Todavía no está claro lo que en el cerebro explica la inteligencia. Los neurocientíficos han comparado los cerebros de las personas con altas y bajas puntuaciones en las pruebas, y han encontrado algunas pistas.

El tamaño del cerebro explica una pequeña parte de la variación, por ejemplo, aunque hay un montón de personas con cerebros pequeños que puntúan más alto que otros con cerebros más grandes.
Otros estudios indican que la inteligencia tiene algo que ver con la eficiencia con la que un cerebro puede enviar señales de una región a otra.



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Danielle Posthuma
Danielle Posthuma, una genetista de la Universidad de Vrije de Amsterdam y autora principal del nuevo documento, se interesó por primera vez en el estudio de la inteligencia en los años noventa. "Siempre me ha intrigado cómo funciona", "¿Es una cuestión de conexiones en el cerebro, o de neurotransmisores?"

La Dra.  Posthuma quería encontrar los genes que influyen en la inteligencia. Comenzó estudiando gemelos idénticos que comparten el mismo ADN. Los gemelos idénticos suelen tener  resultados de pruebas de inteligencia más similares que los mellizos.

Cientos de otros estudios han llegado a la misma conclusión, mostrando una clara influencia genética en la inteligencia. Pero eso no significa que la inteligencia esté determinada únicamente por los genes.

Nuestro medio ambiente ejerce sus propios efectos, sólo algunos de los cuales se entienden bien por los científicos. El plomo en el agua potable, por ejemplo, puede bajar los resultados obtenidos en las pruebas. En lugares donde la comida no contiene yodo, dar suplementos a los niños puede aumentar las puntuaciones.

Los avances en la tecnología de secuenciación del ADN plantearon la posibilidad de que los investigadores pudieran encontrar genes individuales asociados a las diferencias en los resultados de las pruebas de inteligencia o determinación del Cociente Intelectual IQ. Algunos candidatos fueron identificados en poblaciones pequeñas, pero sus efectos no reaparecieron en estudios sobre grupos más grandes.

Así que los científicos se volvieron a lo que ahora se conoce como el estudio de la asociación del genoma: Seleccionan fragmentos de material genético dispersos a través del ADN de muchas personas no relacionadas, y luego analizar  si las personas que comparten una condición particular, comparten el mismo marcador genético.

En 2014, la Dra. Posthuma participó en un estudio a gran escala de más de 150.000 personas que detectaron 108 genes relacionados con la esquizofrenia. Pero ella y sus colegas tuvieron menos suerte con la inteligencia, que ha demostrado ser un objetivo difícil por algunas razones.

Las pruebas de inteligencia estándar pueden tardar mucho tiempo en completarse, por lo que es difícil obtener resultados en un gran número de personas. Los científicos pueden intentar combinar estudios más pequeños, pero a menudo tienen que combinar diferentes pruebas juntas, potencialmente enmascarando los efectos de los genes.

Como resultado, la primera generación de estudios de asociación de todo el genoma sobre la inteligencia no logró encontrar ningún gen. Estudios posteriores lograron resultados prometedores, pero cuando los investigadores analizaron otros grupos de personas, el efecto de los genes volvió a desaparecer.

Pero en el último par de años, los estudios más grandes que confían en nuevos métodos estadísticos finalmente han producido la prueba  convincente de que genes particulares realmente están implicados en formar la inteligencia humana.

La  Dra. Posthuma y otros expertos decidieron combinar datos de 13 estudios anteriores, formando una vasta base de datos de marcadores genéticos y resultados de pruebas de inteligencia.

Y 52 genes surgieron con vínculos firmes con la inteligencia. Una docena había aparecido en estudios anteriores, pero 40 eran completamente nuevos.

Todos estos genes juntos, sin embargo,  representan sólo un pequeño porcentaje de la variación en los resultados de las pruebas de inteligencia, según encontraron los investigadores; Cada variante eleva o baja el I.Q. pero sólo una pequeña fracción de un punto.

"Significa que hay un largo camino por recorrer, y van a haber muchos otros genes que van a ser importantes", según la Dr. Posthuma.

En este estudio, la Dra. Posthuma y sus colegas limitaron sus investigaciones a personas de ascendencia europea porque eso aumentó las probabilidades de encontrar variantes genéticas comunes vinculadas a la inteligencia.

Sin embargo,  otros estudios genéticos han demostrado que las variantes en una población no pueden predecir cómo son las personas en otras poblaciones. Diferentes variantes resultan ser importantes en diferentes grupos, y esto puede ser el caso de la inteligencia.

Por su parte, la Dra. Posthuma quiere darle sentido a los 52 genes descubiertos por ella y sus colegas. Hay intrigantes superposiciones entre su influencia en la inteligencia y en otros rasgos. Por ejemplo, las variantes genéticas que aumentan la inteligencia también tienden a aparecer más frecuentemente en personas que nunca han fumado o que han podido dejar de fumar sin volver a recaer.

En cuanto a lo que los genes detectados, todavía no se conoce su función. Cuatro de ellos son conocidos por controlar el desarrollo de las células, por ejemplo, y tres hacen una diversidad de funciones dentro de las neuronas. Del resto, se desconoce su función.

Para entender lo que hace que estos genes sean especiales, los científicos pueden necesitar realizar experimentos con células cerebrales. Una posibilidad sería tomar células de personas con variantes que predicen un índice de inteligencia alto y otras con un índice bajo.

Estas células se podrían reconvertir en neuronas que a su vez se podrían agrupar para generar "mini-cerebros" o racimos de neuronas que intercambian señales en el laboratorio. Los investigadores entonces podrían ver si sus diferencias genéticas les hacían comportarse de manera diferente.

No es una investigación que vaya a tener resultados a corto plazo, pero es el camino para obtener grandes logros en el futuro.

Basado en:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28530673