domingo, 13 de enero de 2019

Receptores sensoriales en lugares inusuales del cuerpo humano




Desde los intestinos y las vías respiratorias hasta la sangre, los músculos y la piel, diversos receptores sensoriales se han detectado en funciones inesperadas.


¿Qué hacen los receptores sensoriales fuera de los órganos de los sentidos? Los receptores de olor, sabor y luz están presentes en muchas partes diferentes del cuerpo y tienen funciones sorprendentemente diversas.


Berkowitz de la Universidad Johns Hopkins comenzó a observar una curiosa respuesta en los vasos sanguíneos que había aislado para su estudio: cada vez que entraba en su laboratorio y las luces se encendían automáticamente, los vasos sanguíneos ejercían menos presión sobre el transductor de fuerza que los investigadores habían conectado para transmitir datos de manera continua.

Una búsqueda en la literatura científica reveló que la relajación de los vasos sanguíneos en respuesta a la luz, llamada fotorrelajación, se había descrito casi 50 años antes, pero los mecanismos subyacentes nunca se habían aclarado por completo. Berkowitz analizó si estos efectos estaban mediados por pigmentos intrínsecos de detección de luz. Si fuera así, no sería la primera vez que se encontrara un receptor sensorial fuera de un órgano sensorial.

La luz, el olor y los receptores del gusto ubicados en nuestros ojos, narices y lenguas inundan nuestro cerebro con información sobre el mundo que nos rodea. Pero estos mismos receptores sensoriales también están presentes en lugares inesperados por todo el cuerpo, donde sirven a una sorprendente variedad de funciones biológicas. En la última década, más o menos, los investigadores descubrieron que el intestino "descubre" a los parásitos antes de iniciar las respuestas inmunitarias, y los riñones "huelen"  los ácidos grasos, regulando la presión arterial en respuesta. Por supuesto, luego de una investigación adicional, Berkowitz descubrió que era la melanopsina, un pigmento sensible a la luz que regula el ciclo circadiano y otras funciones no visuales en el ojo, lo que modulaba la relajación de los vasos sanguíneos cuando se encendían las luces de laboratorio.

Ahora los investigadores están caracterizando tales receptores sensoriales presentes en diferentes tejidos por todo el cuerpo y trabajando para comprender sus funciones, con el objetivo final de usar estos receptores para diversas aplicaciones diagnósticas o terapéuticas. Se están realizando ensayos preliminares para probar los usos terapéuticos de la vasodilatación inducida por luz en seres humanos, por ejemplo, y los ensayos clínicos detectarán pronto si los receptores del gusto de un paciente, tanto los de la boca como los de las vías respiratorias, podrían usarse para diagnosticar y tratar infecciones respiratorias, respectivamente. Si bien muchos de los detalles de la activación de los receptores y la señalización en cascada no están claros, los investigadores finalmente se están acercando a comprender qué hacen estos receptores fuera de los órganos sensoriales clásicos. Y los laboratorios están utilizando herramientas genéticas modernas, como matrices para detectar la expresión génica o los niveles de proteínas en diferentes tejidos, para identificarlos.


Siguiendo el olfato







Sensores olfativos: originalmente se pensaba que estaba presentes solo en la nariz, pero los receptores olfativos existen en muchos lugares del cuerpo, incluso en la piel, el corazón, los pulmones, los riñones, los músculos y el esperma. 

Están involucrados en una variedad de funciones, desde regular la presión arterial hasta mejorar la regeneración de los músculos y la piel.

Imagen LUCY READING-IKKANDA









En 1991, Richard Axel y Linda Buck, de la Universidad de Columbia, describieron por primera vez la familia de genes que codifican los receptores olfativos, iniciando el estudio molecular del olfato. La suposición en ese momento era que los receptores olfativos sólo se expresaban en la nariz, pero casi inmediatamente, los estudios sobre la expresión del gen del receptor en otros tejidos comenzaron a aparecer en las publicaciones científicas. En estudios publicados en 1992 y 1993, por ejemplo, investigadores de la Université Libre de Bruxelles detectaron la expresión de genes de receptores olfativos en espermatozoides de perros. Pero si estos receptores eran funcionales, era una pregunta sin respuesta hasta el momento.

Intrigado, Hanns Hatt de Ruhr-University Bochum decidió buscar estos receptores en el esperma humano. En 2003, Hatt y sus colegas demostraron que los receptores olfativos en los espermatozoides humanos eran funcionales y podían ser activados por una molécula de olor, al igual que los receptores en la nariz. Aún así, al principio fue muy difícil convencer al mundo científico de que estos receptores olfativos no se expresan exclusivamente en la nariz.

Durante la siguiente década, el equipo de Hatt y otros continuaron identificando los receptores olfativos en una variedad de tejidos humanos, incluidos los pulmones, el hígado, la piel, el corazón y los intestinos. De hecho, son algunos de los genes más altamente expresados ​​en muchos tejidos, por lo que estos receptores deben tener una enorme importancia para la célula.



Sensores  del gusto

Se han encontrado receptores del gusto en todo el cuerpo, incluidos los testículos, el esperma, las vías respiratorias y el intestino. Tienen muchas funciones diferentes, detectadas en ratones de laboratorio, que incluyen la detección de nutrientes en los alimentos, la regulación de la respuesta inmune a las bacterias y los parásitos e influyen en la fertilidad.

Células penacho epiteliales (Tuft Cells): los receptores del gusto se expresan en ciertas células epiteliales en el intestino, que en el ratón utilizan la señalización del gusto para detectar parásitos y estimular el sistema inmunológico en respuesta.

Células ciliadas : los receptores de sabor amargo también se expresan en las células de las vías respiratorias superiores que contienen protuberancias similares a pelos llamadas cilios. Cuando estos receptores del sabor amargo detectan las moléculas de señalización bacteriana, las células liberan óxido nítrico que mata a las bacterias. También aumentan la velocidad con que los cilios vibran para expulsar las bacterias de las vías respiratorias.



Ahora, la pregunta que se avecina es: ¿Qué están haciendo estos receptores? El gran problema es que, para estudiar la función de las proteínas del receptor olfatorio, uno tiene que saber cómo se puede activar el receptor.

Los seres humanos tienen unos 350 tipos de receptores olfativos funcionales (los ratones y las ratas tienen alrededor de 1.000), y los investigadores solo han identificado las moléculas activadoras de olor del 10 al 20 por ciento de ellas. Para descubrir qué activa un receptor en particular, Hatt expresa su gen en una línea celular humana y expone las células a un panel de unos pocos cientos a unos pocos miles de moléculas de olor diferentes, típicamente olores artificiales disponibles comercialmente, como los que se usan para perfumes u otros productos cosméticos.

Usando esta técnica, Hatt identificó con éxito una molécula de olor que activa los receptores olfativos en el esperma, un olor sintético que huele a flores de lirio de los valles, lo que le ha permitido realizar estudios funcionales. Los espermatozoides nadan hacia el odorante sintético y se aceleran a medida que aumenta la concentración de odorantes. Hatt sugiere que estos receptores olfativos podrían guiar al esperma a medida que nadan hacia el óvulo, aunque los investigadores aún están probando esta hipótesis e intentando identificar el ligando natural del receptor en el cuerpo.








SIGA ESE OLOR: el tratamiento de las células de la piel humana con un aroma de sándalo artificial llamado sandalore, activa un receptor olfativo que causa un aumento de la migración celular y la proliferación, mejorando la cicatrización de las heridas. El ligando natural del receptor es desconocido.

Imagen: BUSSE ET AL., J INVEST DERMATOL, 134: 2823-32, 2014.


















Hatt también descubrió que un olor a sándalo artificial llamado sandalore activa un receptor olfativo en la piel. La activación de este receptor estimuló a las células de la piel para migrar y proliferar más rápidamente, lo que lleva a una regeneración y curación de heridas más rápido. Una vez más, el ligando natural del receptor, probablemente una sustancia química u hormona con una estructura similar a la del sándalo, aún está por determinarse.

Algunos receptores olfativos tienen funciones similares en diferentes tejidos. En 2009, Grace Pavlath de la Universidad de Emory estaba estudiando cómo las células musculares se fusionan para formar fibras multinucleadas cuando notó niveles altos de expresión para el mismo receptor olfativo que Hatt había encontrado en el esperma. Encontró que este receptor olfativo atrae a las células musculares hacia un olor particular, dirigiendo así la migración muscular. "Es absolutamente lógico que lo utilice como un “atractor” para decirle a las células a dónde ir", según Pavlath. Sin este receptor, las fibras musculares de los ratones son más propensas a las lesiones y se regeneran de manera deficiente, mientras que la sobreexpresión de este receptor mejora la regeneración. Encontrar el ligando natural del receptor permitiría potencialmente diseñar fármacos que pudieran activar este receptor y mejorar la regeneración muscular.

En algunos casos, los investigadores pueden haber identificado los ligandos naturales responsables de la activación de los receptores olfativos en todo el cuerpo. En el riñón, por ejemplo, Pluznick de la Universidad Johns Hopkins encontró que ciertos ácidos grasos de cadena corta producidos por bacterias intestinales pueden activar el receptor olfativo 78 (Olfr78), que en ratones desencadena cambios en la presión arterial. Cuando los investigadores inyectaron ratones que carecían del gen para Olfr78 con ácidos grasos de cadena corta, la presión sanguínea de los animales disminuyó, lo que sugiere que Olfr78 por sí mismo normalmente aumenta la presión sanguínea en respuesta a estos compuestos. Pero la regulación de la presión sanguínea es complicada, y Pluznick encontró otro receptor no olfatorio llamado Gpr41 que disminuyó la presión sanguínea en respuesta a los ácidos grasos de cadena corta y tuvo un efecto más fuerte que Olfr78. Pluznick sugiere que los dos receptores podrían actuar juntos para producir un efecto de amortiguación, efecto que protegería contra los cambios bruscos de la presión arterial, ya que los niveles de ácidos grasos fluctúan.

"Hay indicios en la literatura científica de que las cosas que se espera que aumenten la producción de acidos grasos de cadena corta están asociadas con cambios en la presión arterial", según Pluznick. Las bacterias intestinales producen ácidos grasos de cadena corta cuando los microbios digieren alimentos ricos en fibra, por ejemplo, y comer más fibra se ha asociado con una presión arterial más baja. Se podría suponer, entonces, que comer alimentos con fibra, o ingerir probióticos, podría ayudar a regular la presión arterial. Eso es, obviamente, un objetivo ideal a largo plazo, pero hay potencial para seguir indagando en este sentido.

Los receptores olfativos en sitios inesperados también pueden resultar útiles en el tratamiento del cáncer. Hatt ha identificado receptores olfativos muy altamente expresados ​​en varios tipos de células cancerosas, y al estimularlos se reduce el tamaño de los tumores in vitro. Aunque se necesita mucha más investigación para poder traducir esos hallazgos en una terapia contra el cáncer, es una nueva y enorme familia de posibles objetivos para el diagnóstico y la terapia para diferentes enfermedades.

Relajación luminica




ILUMINANDO LA SANGRE: las células musculares lisas aórticas humanas producen melanopsina (Opsin? 4), un fotopigmento que induce la relajación de la vasculatura en respuesta a la luz azul.
Imagen: SEBASTIAN F. BARRETO ORTIZ













A fines de la década de 1990, cuando Ignacio Provencio, de la Universidad de Virginia, comenzó a buscar la melanopsina en mamíferos, hasta ese momento encontrada únicamente en ojos de anfibios, se consideró en gran medida como un esfuerzo quijotesco por la mayoría de las personas en el campo de la visión. No fue hasta el año 2000, cuando se documentó la expresión de melanopsina en la retina humana y de ratón (específicamente, en las células de la retina interna), que se hizo evidente que las opsinas en bastones y conos no eran los únicos fotopigmentos sensibles en los ojos de los mamíferos. Desde entonces, en mamíferos, la melanopsina se ha implicado en varios fenómenos inducidos por la luz, incluida la regulación del reloj circadiano, la constricción de la pupila en respuesta a la luz y los efectos sobre el estado de alerta, el aprendizaje y el metabolismo.

Berkowitz y su equipo comenzaron a buscar la expresión del gen de melanopsina, Opn4 y encontraron que era bastante ubicuo en todos los vasos sanguíneos. Usando ratones knockout para Opn4 e inhibidores farmacológicos, los investigadores confirmaron que la melanopsina efectivamente inducía la relajación de los vasos sanguíneos en respuesta a la luz. Este efecto de fotorrelajación era específico de las longitudes de onda azules de la luz, consistente con el espectro de absorción del pigmento. El equipo de Berkowitz también descubrió que la fotorelajación estaba regulada por el receptor quinasa2 acoplado a proteína G (GRK2). Si bien la exposición a la luz por sí sola podría causar una relajación de los vasos sanguíneos del 20 al 25 por ciento, la combinación de la luz con un inhibidor de GRK2 dio como resultado una relajación del 75 al 100 por ciento.




LUZ: La melanopsina, un pigmento sensible a la luz que no participa en la visión, se expresa en muchos vasos sanguíneos diferentes. Cuando se exponen a luz de longitud de onda azul, la melanopsina y el receptor quinasa2 acoplado a proteína G (GRK2) inducen la relajación de los vasos sanguíneos. La combinación de luz y un inhibidor de GRK2 dio lugar a una relajación de los vasos sanguíneos in vitro del 75 al 100 por ciento.
Imagen: LUCY READING-IKKANDA 


¿Pero cuál es la función de esta sensibilidad a la luz? La iluminación con luz azul de las arterias de la cola de los ratones, que están lo suficientemente cerca de la superficie para que la luz penetre, disminuye la presión arterial en la arteria de la cola y aumenta el flujo de sangre en la cola. Sin embargo, la mayoría de los vasos sanguíneos están muy adentro del cuerpo, donde no estarían expuestos a la luz. Se especula que podría ser un vestigio de la evolución. Alternativamente, podría haber otras cosas además de la luz que activaran la melanopsina in vivo. También es posible que haya algunos procesos metabólicos todavía desconocidos que generan luz dentro del cuerpo. Es un poco extraño, pero sería posible.

Independientemente de su función fisiológica, Berkowitz está tratando de aprovechar la fotorrelajación inducida por la luz para tratar enfermedades vasculares, como el fenómeno de Raynaud. Los pacientes con Raynaud experimentan una constricción extrema de los vasos sanguíneos en los dedos de las manos y los pies en respuesta al frío, lo que limita la circulación y hace que estas extremidades se sientan entumecidas y doloridas. Berkowitz sugiere que los pacientes podrían usar guantes que emiten luz azul para mejorar su flujo sanguíneo periférico. Esto podría inducir cierto alivio a estos pacientes que tienen un frío y un dolor terribles.

Además, la terapia de luz podría ayudar a los recién nacidos que sufren de hipertensión pulmonar o presión arterial alta en las arterias de sus pulmones y corazones. Los tratamientos farmacológicos actuales tienen varios efectos secundarios, y la luz podría ser una alternativa potencial segura, según Berkowitz, quien actualmente está desarrollando técnicas para soslayar el hecho de que la luz azul no penetra muy profundamente en el cuerpo. Con suerte, si esa tecnología funciona, se podrá aprovechar para otras enfermedades en las que la vasoconstricción es un problema importante. Cualquier tipo de proceso de enfermedad en el que la constricción de los vasos sanguíneos sea un problema, ya sea la diabetes, la enfermedad vascular periférica o la enfermedad de la arteria coronaria, podría tratarse con una terapia basada en la luz.


Saboreando patógenos







Sensores en el intestino: los receptores de sabor dulce y amargo expresados ​​en células penacho(verdes) en el epitelio del intestino delgado (rojo) detectan parásitos y estimulan el sistema inmunológico como respuesta. (Núcleos teñidos en azul.)
Imagen: MICHAEL HOWITT










Otro tipo de maquinaria sensorial que se extiende por todo el cuerpo son los receptores del gusto, que en la boca nos permiten disfrutar de una rica paleta de sabores dulces, amargos, salados, ácidos y umami. Están en el intestino; están en los testículos; están en el esperma. . . . El desafío es descubrir cuál es su verdadero papel en vivo.

Algunos receptores del gusto en el intestino parecen detectar nutrientes de los alimentos. Otros están presentes en los testículos y espermatozoides de los ratones, y su eliminación deja a los ratones infértiles, aunque el mecanismo es desconocido. Varios estudios recientes también indican un papel para los receptores del gusto en la reacción inmune de nuestro cuerpo a ciertas bacterias y parásitos.


Células solitarias quimiosensibles (abajo): las células solitarias quimiosensibles existentes en el tracto respiratorio superior expresan receptores de sabor tanto amargo como dulce. Cuando las moléculas de señalización bacteriana activan los receptores de sabor amargo en ratones de laboratorio,  estos receptores estimulan la secreción de péptidos antimicrobianos. Los receptores dulces inhiben habitualmente a estos receptores de sabor amargo a menos que los niveles de glucosa bajen, lo cual es un signo de un aumento del crecimiento bacteriano.




Finger estudió inicialmente los sensores químicos de los peces. Estos animales tienen células sensoriales en su piel que son bioquímica y estructuralmente similares a las células de nuestras papilas gustativas. En 2003, él y sus colegas demostraron que estas células, llamadas células solitarias quimiosensibles, también están presentes en la nariz de los mamíferos. Los investigadores identificaron células solitarias quimiosensibles que expresan receptores de sabor amargo en el tracto respiratorio superior del ratón y demostraron que las moléculas producidas por bacterias  gramnegativas para comunicarse entre sí, activan estos receptores y estimulan la secreción de péptidos inflamatorios que provocan una respuesta inmune innata.


Desde el estudio de Finger, los receptores de sabor amargo se han identificado también en células solitarias quimiosensibles de la vía aérea superior humana, y Noam Cohen de la Universidad de Pennsylvania ha descubierto que los receptores de sabor dulce también se expresan en esas células, y que los dos desempeñan funciones complementarias en la inmunidad innata. La activación de los receptores dulces con glucosa o sacarosa inhibe los receptores amargos de la misma célula. Cohen descubrió que el nivel normalmente bajo de glucosa en la vía aérea era suficiente para inhibir los receptores amargos y prevenir la secreción de péptidos antimicrobianos. Las bacterias en las vías respiratorias se alimentan de la glucosa, por lo que los niveles de azúcar son "básicamente una medida indirecta de la cantidad de bacterias que hay", según Cohen, "mientras más bacterias, menos glucosa". Sospecha que a medida que las bacterias aumentan, los niveles de glucosa bajan, liberando los receptores amargos para responder a los compuestos bacterianos. Cohen especula que algunos pacientes con sinusitis crónica o diabetes tienen niveles elevados de glucosa en sus vías respiratorias, lo que podría ayudar a explicar su susceptibilidad a las infecciones respiratorias.

Otras células del sistema respiratorio superior tienen protusiones en forma de vello llamados cilios móviles que sirven como motores para expulsar el moco de las vías respiratorias, arrastrando bacterias e irritantes. Un equipo de la Universidad de Iowa descubrió que estas células también expresan receptores de sabor amargo en los cilios, que pueden detectar y responder a las moléculas de señalización bacteriana. Al igual que los receptores amargos encontrados en las células solitarias quimiorreceptoras, Cohen y sus colegas hallaron que los receptores del gusto de estas células ciliadas pueden estimular el sistema inmunitario innato al unirse a los compuestos bacterianos. También responden aumentando la velocidad con la que vibran los cilios.


Al parecer, la respuesta de los receptores del gusto a las señales bacterianas ocurre en segundos o minutos, lo que los convierte en una primera línea de defensa contra los patógenos de las vías respiratorias. Como resultado, el tipo de receptores que tenemos puede afectar la forma en que reaccionamos ante las infecciones respiratorias superiores. Cohen estudió el T2R38, un receptor de sabor amargo en células ciliadas, que es bastante variable en las poblaciones humanas. Es el mismo receptor que se cree que hace que algunas personas sean "superdegustadores", particularmente sensibles a los compuestos amargos que se encuentran en alimentos como el brócoli y las coles de Bruselas. Cohen sugiere que los pacientes con la versión del receptor de “superdegustador” pueden detectar compuestos bacterianos en concentraciones muy bajas en las vías respiratorias. El receptor "ni siquiera permite que las bacterias se afiancen para establecer ningún tipo de colonización o infección", agrega. Cohen y sus colegas encontraron que los pacientes con esta versión de T2R38 rara vez tienen infecciones respiratorias superiores gramnegativas, y el tipo de receptor que posee un paciente predice el éxito de la cirugía sinusal. Según Cohen, cuando los pacientes tienen una sinusitis crónica lo suficientemente grave como para requerir cirugía, los que son más sensibles a los compuestos amargos presentan mejores resultados después de la cirugía, con menos infecciones subsiguientes y mejor respiración y sueño en comparación con los que son menos sensibles.

Cohen sugiere que tener un paciente que pruebe una variedad de productos químicos no tóxicos para evaluar su amargura podría servir como una herramienta de diagnóstico barata y rápida. El objetivo final sería usar esto para tratar de determinar a qué patógenos potenciales podría ser susceptible una persona. Eventualmente, los investigadores podrán aprovechar los receptores del gusto con fines terapéuticos, quizás inyectando una sustancia amarga en la nariz para estimular una respuesta inmune innata. Cohen planea comenzar a probar compuestos terapéuticos candidatos en ensayos clínicos este año. Si esto funciona de la manera que se cree que podría funcionar, podría ser la primera línea de terapia que se recibe cuando se sufre algún tipo de infección.

Los hallazgos recientes sugieren que los receptores del gusto también pueden desempeñar un papel crítico en las respuestas inmunes en el intestino. Los receptores del gusto se expresan en ciertas células epiteliales en el intestino, llamadas células penacho, y "se supone que esto podría tener algo que ver con reaccionar a los alimentos", según Michael Howitt de la Universidad de Harvard. Pero después de ver el trabajo de Finger y Cohen, Howitt se preguntó si el sabor también podría desempeñar un papel en la detección de microbios.

Efectivamente, Howitt descubrió que la señalización del gusto por las células penacho puede activarse por parásitos unicelulares y gusanos redondos en la tripa del ratón. Aunque los receptores exactos involucrados aún no se han descubierto, Howitt encontró que sin las moléculas clave de señalización del sabor, el sistema inmunitario nunca reacciona y el intestino se esfuerza para deshacerse de los parásitos. Los hallazgos plantean la posibilidad  de que los sensores del gusto no sean solo una forma de discriminar entre diferentes alimentos, sino que se habrían conservado evolutivamente como forma de detectar un conjunto completo de microbios diferentes.

Quedan muchas preguntas sobre los receptores sensoriales que se han identificado en todo el cuerpo, en particular, qué los activa y qué funciones fisiológicas cumplen. Pero con posibles aplicaciones terapéuticas en el horizonte, es un campo que está creciendo enormemente. Hace veinte años, nadie estaba realmente interesado en estudiar el olfato o el gusto, pero eso ha cambiado radicalmente.

Basado en:

  1. L. Buck, R. Axel. “A novel multigene family may encode odorant receptors: A molecular basis for odor recognition,” Cell, 65:175-87, 1991.
  2. M. Parmentier et al., “Expression of members of the putative olfactory receptor gene family in mammalian germ cells,” Nature, 355:453-55, 1992.
  3. P. Vanderhaeghen et al., “Olfactory receptors are displayed on dog mature sperm cells,” J Cell Biol, 123:1441-52, 1993.
  4. M. Spehr et al., “Identification of a testicular odorant receptor mediating human sperm chemotaxis,” Science, 299:2054-58, 2003.
  5. 5.    D. Busse et al., “A synthetic sandalwood odorant induces wound-healing processes in human keratinocytes via the olfactory receptor OR2AT4,” J Invest Dermatol, 134:2823-32, 2014.
  6. C.A. Griffin et al., “MOR23 promotes muscle regeneration and regulates cell adhesion and migration,” Dev Cell, 17:649-61, 2009.
  7. C. Pichavant et al., “Decrease of myofiber branching via muscle-specific expression of the olfactory receptor mOR23 in dystrophic muscle leads to protection against mechanical stress,” Skelet Muscle, 6:2, 2016.
  8. J.L. Pluznick et al., “Olfactory receptor responding to gut microbiota–derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation,” PNAS, 110:4410-15, 2013.
  9. E.M. Neuhaus et al., “Activation of an olfactory receptor inhibits proliferation of prostate cancer cells,” J Biol Chem, 284:16218-25, 2009.
  10. I. Provencio et al., “A novel human opsin in the inner retina,” J Neurosci, 20:600-05, 2000.
  11. G. Sikka et al., “Melanopsin mediates light-dependent relaxation in blood vessels,” PNAS, 111:17977-82, 2014.
  12. T.E. Finger at al., “Solitary chemoreceptor cells in the nasal cavity serve as sentinels of respiration,” PNAS, 100:8981-86, 2003.
  13. M. Tizzano et al., “Nasal chemosensory cells use bitter taste signaling to detect irritants and bacterial signals,” PNAS, 107:3210-15, 2010.
  14. R.J. Lee et al., “Bitter and sweet taste receptors regulate human upper respiratory innate immunity,” J Clin Invest, 124:1393-405, 2014.
  15. A.S. Shah et al., “Motile cilia of human airway epithelia are chemosensory,” Science, 325:1131-34, 2009.
  16. R.J. Lee et al., “T2R38 taste receptor polymorphisms underlie susceptibility to upper respiratory infection,” J Clin Invest, 122:4145-59, 2012.
  17. M.R. Howitt et al., “Tuft cells, taste-chemosensory cells, orchestrate parasite type 2 immunity in the gut,” Science, 351:1329-33, 2016.

lunes, 7 de enero de 2019

Cambios de comportamiento en la adolescencia modulados por células inmunitarias.




Un estudio científico revela el papel de la microglía en la configuración del comportamiento de ratas adolescentes, con efectos fisiológicos diferentes para cada sexo.


Resultado de imagen de microglia
Microglia


Un estudio realizado por investigadores del MassGeneral Hospital for Children (MGHfC) encuentra que las células inmunes del cerebro llamadas microglía desempeñan un papel crucial en el desarrollo del cerebro durante la adolescencia, pero ese papel es diferente en machos y hembras. El estudio, realizado en modelos animales y publicado en la revista Nature, puede mejorar la comprensión de las bases neurológicas de los cambios de comportamiento de ambos sexos que aparecen en la adolescencia, tal como el aumento de la experimentación y la toma de riesgos, y tratar de dilucidar el porqué de los trastornos neuropsiquiátricos que suelen surgir durante la adolescencia.

“Hemos encontrado, experimentando con ratas macho adolescentes, que la microglía y otras proteínas del sistema inmunológico eliminan los receptores de dopamina en una parte del cerebro, llamada el núcleo accumbens, y asociada a la recompensa y que este proceso modela cambios normales en el comportamiento social que ocurren durante la adolescencia", según el investigador Staci Bilbo. Aunque este proceso específico ocurre solo en los machos, los receptores de dopamina también cambian en las hembras durante la adolescencia; simplemente no se ha descubierto el mecanismo por el cual ocurre así.

Como parte del sistema inmunitario innato, la defensa de primera línea del cuerpo contra la infección, se sabe que la microglía participa en el desarrollo temprano del cerebro mediante la eliminación de sinapsis innecesarias (puntos de comunicación entre las células del cerebro) en regiones clave. 

Investigaciones recientes han sugerido que su función puede ser más diversa, y una de las preguntas que el equipo de Bilbo se propuso investigar fue si la microglía contribuye al desarrollo durante la adolescencia, un momento en que los circuitos de recompensa del cerebro experimentan cambios significativos. También abordaron el papel potencial de la microglia en los cambios de comportamiento normales durante la adolescencia y si los procesos subyacentes a esos cambios son  diferentes en machos y hembras.

Los investigadores se centraron en el sistema de dopamina del cerebro, una serie de estructuras que manejan señales relacionadas con la recompensa y la motivación, y que se sabe que experimentan una maduración significativa durante la adolescencia. Por experimentos anteriores que sugerían que los receptores de dopamina D1 en el núcleo accumbens tienen un papel crítico en el comportamiento social. Por ello, examinaron los niveles de receptores D1 y de una proteína inmunitaria que marca las moléculas para su eliminación por la microglia, en ratas macho y hembra y en diferentes etapas de su desarrollo.





El núcleo accumbens es un grupo de neuronas del encéfalo. A este núcleo se atribuye una función importante en el placer incluyendo la risa y la recompensa, así como el miedo, la agresión, la adicción y el efecto placebo, por lo que se encuentra implicado en el circuito de premio-recompensa.






Los investigadores encontraron que, mientras que los niveles de receptores D1 en el núcleo accumbens disminuyen en la adolescencia temprana (alrededor de 20 a 30 días de edad) en las hembras de rata y en la adolescencia media (30 a 38 días) en los machos, la señalización inmunitaria basada en la microglía estuvo involucrada en esa reducción sólo en los machos. Otro proceso aún por identificar puede influir en la eliminación del receptor D1 en las hembras.



También encontraron que la reducción por la microglia de los receptores D1 en los machos es necesaria para los cambios de comportamiento normal de los adolescentes, específicamente una reducción en los comportamientos de juego social, entre la adolescencia temprana y la tardía. En las hembras, mientras que la alteración de la señalización inmune basada en microglía también influyó en el juego social, los cambios fueron más sutiles y no se basaron en la reducción del receptor D1.

"Por lo que sabemos, esta es la primera demostración de que la microglía desempeña un papel en el desarrollo del cerebro adolescente de una manera que conforma directamente el comportamiento, de forma específica para cada sexo", según la investigadora Ashley Kopec. “También es la primera demostración de que la microglía poda receptores específicos. Y encontrar estas diferencias específicas del sexo en el desarrollo cerebral apoya la necesidad de realizar investigaciones, tanto en modelos animales como en voluntarios humanos, y tanto en machos como en hembras”.

Bilbo señala que sus hallazgos plantean varias preguntas para futuras investigaciones, incluyendo si las aberraciones en el desarrollo neuroinmune podrían contribuir a los trastornos neuropsiquiátricos que suelen surgir en patrones específicos del sexo, como la depresión en la mujer y la esquizofrenia en los hombres, durante o poco después de la adolescencia.

Algo interesante a dilucidar es ver si los niveles excesivamente altos de juego social pueden transformarse en agresión, especialmente en los machos. El comportamiento agresivo es uno de los aspectos más difíciles de tratar de los trastornos del espectro autista; así que, aunque no este estudio no se ha diseñado para analizar el autismo, el aspecto del comportamiento social probablemente tenga una clara relevancia para los trastornos en los que el comportamiento social es anormal.



domingo, 30 de diciembre de 2018

Detallado un circuito neuronal que conecta directamente el intestino al cerebro.




Sensor intestinal: las neuronas sensoriales en el interior del intestino
 informan al cerebro  a través del nervio vago (amarillo)  sobre cómo funcionan
nuestros estómagos e intestinos.
 Imagen: NICOLLE R. FULLER



El intestino humano está revestido por más de 100 millones de células nerviosas, por lo que prácticamente es un cerebro en sí mismo. Y, de hecho, el intestino en realidad habla con el cerebro y libera hormonas en el torrente sanguíneo que, en el transcurso de unos 10 minutos, nos dicen cuánta hambre se tiene o que no se  debería haber comido una pizza entera. Pero un nuevo estudio revela que el intestino tiene una conexión mucho más directa con el cerebro a través de un circuito neural que le permite transmitir señales en solo segundos. Los hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos para la obesidad, los trastornos alimentarios e incluso la depresión y el autismo, todos los cuales se han relacionado con un mal funcionamiento del intestino.

En 2010, el neurocientífico Diego Bohórquez de la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, hizo un descubrimiento sorprendente al mirar a través de su microscopio electrónico. Las células enteroendocrinas, que cubren el revestimiento del intestino y producen hormonas que estimulan la digestión y suprimen el hambre, tienen pedunculos que se asemejan a las sinapsis que las neuronas utilizan para comunicarse entre sí. Bohórquez sabía que las células enteroendocrinas podían enviar mensajes hormonales al sistema nervioso central, pero también se preguntaba si podrían "hablar" al cerebro usando señales eléctricas, en la forma en que lo hacen las neuronas. Si es así, tendrían que enviar las señales a través del nervio vago, que viaja desde el intestino hasta el tronco cerebral.

Él y sus colegas inyectaron en el colon de los ratones de laboratorio un virus de la rabia modificado para que fuera fluorescente, y que se transmite a través de las sinapsis neuronales, y esperaron a que las células enteroendocrinas y sus colaterales asociadas se iluminaran. Aquellas células colaterales resultaron ser neuronas vagales, según describen  los investigadores en la revista científica Science.



Replicando el resultado en una placa de Petri, las células enteroendocrinas detectaron a  las neuronas vagales y formaron conexiones sinápticas entre sí. Las células enteroendocrinas incluso excretaron glutamato, un neurotransmisor involucrado en el olfato y el gusto, al que las neuronas vagales detectaron en 100 milisegundos, más rápido que un parpadeo.

Eso es mucho más rápido de lo  que las hormonas pueden viajar desde el intestino al cerebro a través del torrente sanguíneo, según Bohórquez. La lentitud de las hormonas puede ser responsable del porque no funcionan  muchos supresores del apetito. El siguiente paso es estudiar si esta señalización cerebral proporciona al cerebro información importante sobre los nutrientes y el valor calórico de los alimentos que comemos.

Hay algunas ventajas obvias en la señalización ultrarrápida del cerebro, como la detección de toxinas y venenos, pero puede haber otros beneficios que se obtengan de  detectar el contenido de nuestras entrañas en tiempo real. Sea lo que sea, es muy probable que los beneficios sean ancestrales: las células sensoriales intestinales se remontan a uno de los primeros organismos multicelulares, una criatura plana llamada Trichoplax adhaerens, que surgió hace aproximadamente 600 millones de años.

En un estudio separado,  publicado en la revista científica Cell, se encuentran algunas claves adicionales sobre cómo las células sensoriales intestinales nos benefician a día de hoy. Los investigadores utilizaron láseres para estimular las neuronas sensoriales que inervan el intestino en ratones, lo que produjo sensaciones gratificantes en los roedores y estos  trabajaron arduamente para repetir dichas sensaciones una y otra vez. Los investigadores hallaron que la estimulación con láser también aumentaba los niveles de un neurotransmisor llamado dopamina que estimula el estado de ánimo en los cerebros de los roedores.



Combinados, los dos documentos ayudan a explicar por qué la estimulación del nervio vago con corriente eléctrica puede tratar la depresión severa en las personas, según  Ivan de Araujo, neurocientífico de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, quien dirigió el estudio publicado en Cell. Los resultados también pueden explicar por qué, en un nivel básico, comer nos hace sentir bien. "Aunque estas neuronas están fuera del cerebro, se ajustan perfectamente a la definición de neuronas de recompensa" que impulsan la motivación y aumentan el placer.

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lunes, 17 de diciembre de 2018

Patrones eléctricos en “minicerebros” de laboratorio




Los 'mini cerebros' crecidos en laboratorio producen patrones eléctricos que se parecen a los de los bebés prematuros


Estas estructuras podrían ayudar a los investigadores a estudiar las primeras etapas de los trastornos del desarrollo cerebral, incluidas algunas enfermedades mentales de etiología actualmente desconocida




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Un corte transversal de un organoide cerebral muestra neuronas corticales más maduras
 en el borde exterior de la estructura. Imagen: Muotri Lab / UC San Diego


Los "mini cerebros" cultivados en una placa de Petri han producido espontáneamente ondas cerebrales similares a las de los humanos por primera vez, y los patrones eléctricos se parecen a los que muestran los bebés prematuros.

Este descubrimiento podría ayudar a los científicos a estudiar el desarrollo temprano del cerebro. La investigación en esta área ha sido lenta, en parte porque es difícil obtener muestras de tejido fetal para el análisis y es casi imposible examinar un feto en el útero.

Muchos investigadores están entusiasmados con la promesa de estos "organoides" que, cuando se cultivan como cultivos 3D, pueden desarrollar algunas de las estructuras complejas que se ven en los cerebros. Pero la tecnología también plantea preguntas sobre la ética de crear órganos en miniatura que podrían desarrollar una forma de consciencia.

Un equipo de investigadores liderado por el neurocientífico Alysson Muotri de la Universidad de California, indujo a células madre humanas para que formaran tejido de la corteza cerebral, una región del cerebro que controla la cognición e interpreta la información sensorial. Durante 10 meses, cultivaron en el laboratorio  cientos de organoides cerebrales y analizaron células individuales para confirmar que expresaban la misma colección de genes que se expresan en los cerebros humanos en desarrollo típicos. 



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Patrones sorprendentes



Muotri y sus colaboradores registraron continuamente los patrones eléctricos, o actividad de electroencefalograma (EEG), a través de la superficie de los mini cerebros. A los seis meses, los organoides se disparaban a una velocidad mayor que otros organoides cerebrales creados anteriormente, para sorpresa de los investigadores.

Los patrones de EEG también fueron inesperados. En los cerebros maduros, las neuronas forman redes sincronizadas que disparan con ritmos predecibles. Pero los organoides mostraban patrones irregulares de EEG que se asemejaban a los estallidos caóticos de actividad eléctrica sincronizada observados en los cerebros en desarrollo. Cuando los investigadores compararon estos ritmos con los EEG de los bebés prematuros, encontraron que los patrones de los organoides imitaban a los de los bebés nacidos entre las 25 y las 39 semanas posteriores a la concepción.



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EEG Neonatal

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Electroencefalografía (EEG). Imagen: Clinica Mayo


El desarrollo de redes funcionales del cerebro humano es un proceso guiado por programas genéticos y moleculares, conformados por la diversidad celular emergente. Las redes neurales neonatales comparten muchas características con los cerebros adultos, pese a  las diferencias estructurales fundamentales.

A pesar de que las etapas cronológicas de la formación de la red cortical humana todavía no se entienden bien, se supone que las funciones cognitivas emergentes durante la infancia son el resultado de la relación entre diferentes regiones cerebrales y ciertas  señales ambientales. Además, el desarrollo en el útero es vital para el establecimiento de circuitos neuronales y el funcionamiento saludable del cerebro. El segundo y tercer trimestre de la gestación humana es el periodo en que  se forma la red corticotalámica a través de conexiones transitorias de las neuronas GABAérgicas de la subplaca interna del embrión y es también el periodo de la aparición de actividad de red sincronizada.

Los resultados de esta investigación muestran que el desarrollo de la actividad de red estructurada en el neocortex humano puede seguir una programación genética estable, incluso en ausencia de entradas externas o subcorticales. Este enfoque ofrece nuevas oportunidades para investigar y posiblemente modificar  el papel de la actividad de la red en el desarrollo de la corteza cerebral humana.

Los organoides están lejos de ser cerebros humanos reales. No contienen todos los tipos de células que se encuentran en la corteza cerebral y no se conectan con otras regiones del cerebro.

El grupo de investigación de Motri ahora está trabajando para cultivar los organoides durante más tiempo para ver si continuarán madurando. Los investigadores también planean explorar si estas estructuras funcionan como una corteza normal conectándolas a organoides que simulan otras partes del cerebro o del cuerpo.


Comparación de ondas cerebrales



Aunque el trabajo es preliminar, las similitudes con los patrones de EEG en los bebés prematuros sugieren que los organoides podrían eventualmente ser útiles para estudiar trastornos del desarrollo cerebral, como la epilepsia o el autismo.

Asimismo,  estudiar cómo se originan los patrones de EEG en un organoide podría ayudar a los investigadores a comprender cómo surgen los ritmos de EEG en un cerebro humano en desarrollo, así como para identificar genes que son esenciales para la aparición de estos patrones.

Pero no todos los científicos están de acuerdo. El hecho de que las ondas cerebrales de los organoides se parezcan a las de los bebés prematuros no significa que estén haciendo lo mismo, según Sampsa Vanhatalo, neurofisióloga de la Universidad de Helsinki, que desarrolló la base de datos de EEG infantiles con la que Muotri comparó las mediciones de su organoides.

Y demostrar que son lo mismo será difícil porque los investigadores saben muy poco acerca de cómo están conectados los cerebros de los bebés. A los organoides les pueden faltar componentes clave que impulsan los patrones de EEG en cerebros reales.



Orígenes de la consciencia


Además, el proyecto plantea cuestiones éticas sobre si los organoides podrían desarrollar la consciencia, según el neurocientífico Christof Koch, presidente y director científico del Allen Institute for Brain Science. "Cuanto más se acercan al bebé prematuro, más preocupación se genera". Pero reconoce que podría ser difícil saber cuándo un organoide está consciente, ya que los investigadores ni siquiera están de acuerdo en cómo medir la consciencia en los adultos o cuándo aparece en los bebés.

Muotri dice que consideraría detener el proyecto si hubiera evidencia de que los organoides se habían vuelto conscientes de sí mismos, pero en este momento son muy primitivos. "Es una zona muy gris en esta etapa, y no creo que nadie tenga una visión clara del potencial de esto".

Basado en:
https://www.biorxiv.org/content/early/2018/09/03/358622