sábado, 1 de enero de 2022

Futuros tratamientos para el dolor crónico

 

Para los millones de personas que sufren dolor físico a diario, la estimulación nerviosa y la edición de genes ofrecen una nueva esperanza más allá de los adictivos opioides.


El dolor es un clásico problema de salud humana en busca de una buena solución médica. Está muy extendido, es una de las principales causas de discapacidad y supone una importante carga para las economías de todo el mundo. Desde el punto de vista clínico, el dolor crónico puede ser extremadamente difícil de tratar, sobre todo porque a menudo se manifiesta en ausencia de lesiones físicas. En la actualidad, la mayoría de las veces se trata con analgésicos opiáceos sintéticos, lo que ha provocado una crisis sanitaria ya tristemente conocida.


Un fármaco que pudiera aliviar este sufrimiento con la misma eficacia que los opioides, pero de forma más segura y con menos efectos secundarios, sería un éxito. Sin embargo, desarrollar un compuesto así es más fácil de decir que de hacer. La mayoría de los ensayos clínicos de fármacos contra el dolor realizados en las dos últimas décadas se han quedado en promesas incumplidas o se han interrumpido prematuramente por un rotundo fracaso. Se necesitan desesperadamente nuevas estrategias para tratar el dolor.



Mecanismos moleculares del dolor crónico


Los recientes avances en la investigación del dolor han abierto varias vías nuevas y prometedoras. Una línea de investigación en particular -estudios genéticos de familias con una insensibilidad heredada al dolor- puede allanar el camino para el desarrollo de nuevas estrategias de alivio del dolor.


En los últimos 15 años, estos individuos han aportado valiosos conocimientos sobre los mecanismos moleculares del dolor, sugiriendo formas de desarrollar nuevos analgésicos mediante un enfoque farmacológico tradicional y, más recientemente, basándose en técnicas de edición genética recientemente desarrolladas. 


La insensibilidad congénita heredada al dolor es una afección extremadamente rara y se cree que sólo se da en menos de uno de cada millón de personas. Hasta finales de la década de 1950, sólo se habían descrito 46 casos de este tipo en la literatura médica. Sin embargo, desde el cambio de siglo, los investigadores han identificado varias familias "consanguíneas" extensas, cuyos miembros comparten esta característica inusual, y también han mapeado los genes y variantes que la causan. 


El dolor cumple la función evolutivamente vital de alertarnos de lesiones potencialmente mortales, y las personas incapaces de sentir dolor tienden a ser muy propensas a los accidentes, muriendo a menudo en la infancia como resultado de lesiones o enfermedades que pasan desapercibidas. A los cuatro años de edad, suelen presentar graves lesiones en la lengua y los labios causadas por morderse a sí mismos, y pasan a sufrir frecuentes cortes, contusiones y fracturas.



Reducir el dolor en el cerebro



Mapa del gen SCNA9 con mutaciones




Los estudios realizados en estas personas y en los familiares afectados han identificado el gen SCNA9 como un actor clave en la transmisión de las señales de dolor del cuerpo al cerebro. Este gen codifica las piezas que componen un canal de sodio llamado Nav1.7, que forma un poro que atraviesa la membrana en las terminaciones de las células nerviosas que detectan el dolor -también conocidas como nociceptores- y en otros lugares. En las neuronas sensoriales, el Nav1.7 es esencial para generar los impulsos nerviosos que llevan la información relacionada con el dolor hasta la médula espinal y luego al cerebro. Sin él, estas señales no pueden generarse. Varias mutaciones en el gen SCNA9 provocan la síntesis de moléculas Nav1.7 no funcionales; como resultado, las personas que heredan alguna de estas mutaciones no sienten dolor. 


Estructura del canal de Sodio NAV1.7




Antes de que se identificara esta mutación, ya se había señalado la importancia de Nav1.7 en la señalización del dolor. En 2004, un equipo de investigadores del University College de Londres informó de que los ratones "knock-out" modificados genéticamente que carecían del gen SCNA9 tenían un umbral más alto para el dolor mecánico y térmico, y también presentaban respuestas al dolor inflamatorio notablemente reducidas o completamente abolidas. Posteriormente, investigadores de la Facultad de Medicina de Yale informaron de otra mutación del SCNA9 humano que produce un canal Nav1.7 hiperactivo. Esta mutación provoca la eritromelalgia, o síndrome del "hombre en llamas", otra rara enfermedad hereditaria en la que las temperaturas cálidas y el ejercicio moderado desencadenan un dolor intenso y ardiente en las extremidades. 


Esta investigación desencadenó la búsqueda de nuevos analgésicos que actuaran sobre el Nav1.7. Sin embargo, tras 15 años de esfuerzos, la búsqueda de nuevos analgésicos ha resultado infructuosa. Se han descubierto muchas moléculas que actúan sobre el Nav1.7, pero la mayoría de ellas han fracasado en las pruebas porque también inhiben otros subtipos de canales de sodio, que se encuentran en todo el cuerpo y desempeñan papeles fundamentales en una amplia variedad de funciones fisiológicas, como la regulación de la contracción muscular y el ritmo cardíaco. La falta de especificidad produce efectos secundarios que hacen que los compuestos sean inviables como analgésicos, y en los últimos 5 años, varias empresas farmacéuticas y de biotecnología han interrumpido los ensayos de inhibidores de Nav1.7.  


En los últimos 20 años, el descubrimiento de otro grupo de moléculas no relacionadas ha revolucionado nuestra comprensión del dolor. Los canales TRP también se encuentran en las terminaciones nerviosas de los nociceptores, donde actúan como sensores de la temperatura y de una amplia gama de sustancias químicas nocivas. El TRPV1, por ejemplo, es un receptor del dolor "caliente" que se activa con temperaturas de 42 C y superiores. El receptor también puede ser activado por la capsaicina, la sustancia química picante que se encuentra en los jalapeños y el spray de pimienta. Así pues, la misma proteína que genera señales relacionadas con el dolor cuando tocamos una superficie caliente es también responsable de la sensación de ardor que sentimos al comer alimentos picantes. En el otro extremo de la escala, el canal TPM8 se activa cuando la temperatura ambiente desciende por debajo de los 26 C, y también por el mentol, que se encuentra en la menta. Por eso sentimos un ligero escalofrío cuando sopla el viento en un suave día de primavera, y por eso nuestro cerebro asocia el chicle de menta con una ráfaga de frío.  


Mientras que Nav1.7 se expresa en todas las neuronas sensibles al dolor, diferentes canales TRP (o combinaciones de ellos) se encuentran en subconjuntos de neuronas sensibles al dolor, haciendo que cada subconjunto sea sensible a un rango de temperatura específico. Los canales TRP forman una "superfamilia" de proteínas relacionadas que se encuentran en todo el reino animal, donde cumplen una serie de funciones. Los murciélagos vampiros han desarrollado la capacidad de utilizar el TRPV1 para detectar las señales de calor infrarrojo y así morder un vaso sanguíneo. Las víboras de pozo, las boas y las pitones tienen los canales TRPV1 más sensibles de todos los conocidos, lo que les permite la visión infrarroja que les ayuda a cazar pequeñas criaturas peludas por la noche.


En los seres humanos, se sabe que los canales TRP desempeñan un papel importante en el dolor neuropático e inflamatorio, y las mutaciones en uno de ellos están asociadas a un raro trastorno hereditario llamado síndrome de dolor familiar. 


Los descubrimientos de estas mutaciones impulsaron la búsqueda de nuevos analgésicos, que ha tenido algo más de éxito que los fármacos experimentales dirigidos a Nav1.7, pero aún no ha producido ningún medicamento aprobado. Se han identificado varios fármacos que modulan los canales TRP y, dada la diversidad de funciones de los canales TRP en el organismo, los esfuerzos de descubrimiento de fármacos dirigidos a estos canales se han ampliado recientemente más allá del tratamiento del dolor para abarcar otros ámbitos de la enfermedad, como el asma, el cáncer y los trastornos metabólicos. Sin embargo, los avances son lentos y son pocos los candidatos que llegan a los ensayos clínicos, y ninguno de ellos ha sido aprobado todavía. Es probable que se necesite una mejor comprensión de la biología de los canales TRP para acelerar el descubrimiento de cualquier nuevo tratamiento farmacológico.   



La irrupción de CRISPR


Otras investigaciones recientes sugieren que las nuevas técnicas de edición del genoma podrían utilizarse algún día para tratar el dolor. Científicos de la Universidad de California en San Diego están utilizando CRISPR para insertar  un gen que codifica una proteína "supresora", que se une al gen SCNA9, impidiendo la síntesis de los canales Nav1.7. La inserción requiere el uso de vectores virales para llevar los genes al núcleo de las células; en este caso, sin embargo, la unión de la proteína supresora es reversible, por lo que el gen SCNA9 se silencia temporalmente en lugar de alterarse  de forma permanente. 


En un estudio publicado en la revista Science Translational Medicine a principios de este mes, el equipo informó de que esta construcción genética produce efectivamente un alivio duradero de varios tipos de dolor cuando se inyecta en ratones.


Sin embargo, es poco probable que este método pueda aplicarse a los seres humanos a corto plazo. "El gran problema es que fabricar estos virus para los humanos cuesta millones de dólares, así que no creo que esto vaya a despegar hasta dentro de mucho tiempo", afirma John Wood, Director del laboratorio del University College de Londres en el que se crearon por primera vez los ratones knock-out SCNA9, aunque él no participó en la investigación. Incluso una vez creada la biotecnología, hacer los ensayos clínicos es aún más caro, tardará años en completarse y se enfrenta a la aleccionadora realidad de que hay más fármacos que fracasan en los ensayos con humanos que los que tienen éxito. Y además del coste, la técnica tendría probablemente efectos secundarios no deseados: "Nav1.7 también se encuentra en el páncreas, donde desempeña un papel en la secreción de insulina", dice Wood. Por tanto, silenciar el gen SCNA9 humano podría tener efectos nocivos y requeriría rigurosos estudios de prueba de concepto en pacientes terminales. "Eso es enormemente problemático, tanto en términos de coste como de aprobación ética".



Eliminar el dolor con “electricidad”


Un reciente ensayo clínico de fase 2 aporta las pruebas más sólidas hasta la fecha de que una técnica denominada estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) puede aliviar el dolor de las personas con fibromialgia, una enfermedad compleja de larga duración caracterizada por un dolor musculoesquelético generalizado acompañado de fatiga. Los analgésicos sólo tienen una eficacia modesta en el tratamiento de la fibromialgia, y los médicos reconocen cada vez más que los medios no farmacológicos, como la TENS, son probablemente más eficaces y deben considerarse en primer lugar.




Estimulador Nervioso Eléctrico Transcutáneo TENS




El ensayo, realizado por investigadores de la Universidad de Iowa y el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, reclutó a 300 mujeres diagnosticadas de fibromialgia y las dividió aleatoriamente en tres grupos. Las integrantes de un grupo utilizaron un dispositivo TENS en casa durante dos horas al día durante cuatro semanas, junto con su tratamiento habitual de ejercicio ligero. (El pequeño dispositivo, que funciona con pilas, suministra suaves corrientes eléctricas a través de almohadillas de electrodos adheridas directamente a la piel). Los miembros del segundo grupo utilizaron un dispositivo falso que suministraba corrientes más suaves y no terapéuticas durante el mismo periodo, mientras que los miembros del tercer grupo continuaron con su tratamiento habitual. Antes, durante y después de la intervención, todos los participantes rellenaron cuestionarios diseñados para medir el dolor percibido. 


Los resultados son alentadores. Los que habían recibido la TENS informaron de una reducción significativa tanto del dolor relacionado con el movimiento como de la fatiga. Casi la mitad de ellos declararon una reducción del dolor de al menos un 30 por ciento, en comparación con menos de una cuarta parte de los que recibieron TENS simulada, y sólo el 14 por ciento de los del tercer grupo, que sólo hicieron ejercicio. En cuanto a los efectos secundarios, menos de 1 de cada 20 participantes que recibieron TENS declararon haber experimentado dolor o irritación por los electrodos. 


Los resultados sugieren que la TENS tuvo un efecto duradero en las personas que la recibieron, mostrando una mayor reducción del dolor tras cuatro semanas de uso en casa. Y aunque investigaciones anteriores habían sugerido que el uso repetido de la TENS se vuelve menos eficaz con el tiempo, en este ensayo, el método siguió siendo eficaz después de ocho semanas.  (Un método relacionado, denominado estimulación de la médula espinal, también resulta prometedor, pero requiere una intervención quirúrgica para implantar un dispositivo "marcapasos" en la médula espinal).


La estimulación nerviosa eléctrica transcutánea no es nueva. Desde la década de 1970 se ha utilizado para tratar diversos tipos de dolor crónico, como el dolor artrítico, el dolor menstrual, las lesiones deportivas y el dolor de cuello y espalda. Sin embargo, se han realizado muy pocos ensayos amplios y bien diseñados para comprobar la eficacia del método. 


Johnson explica que la TENS funciona del mismo modo que dar una friega a una parte del cuerpo que duele. "Cuando se frota, se activan fibras nerviosas no nocivas, y esto inhibe que la información relacionada con el dolor llegue al cerebro". Del mismo modo, la TENS pasa electricidad a través de la piel y activa artificialmente esas mismas fibras. "Se frota eléctricamente el dolor".


También parece ser seguro. "Prácticamente no hay nada en la literatura sobre eventos adversos, aparte de que los electrodos causan irritación o picor" Johnson añade que él y sus colegas están a punto de publicar el mayor metaanálisis de la investigación sobre la TENS hasta la fecha, que incluye casi 400 ensayos clínicos, y que demuestra que el método reduce efectivamente la intensidad del dolor con más eficacia que el placebo. En su opinión, esto podría "poner un límite al argumento de la eficacia", lo que llevaría a la aprobación de más dispositivos de TENS para tipos específicos de dolor. Mientras tanto, las empresas farmacéuticas y de biotecnología siguen intentando descubrir y probar nuevos analgésicos, por lo que hay esperanza para los cientos de millones de personas de todo el mundo que sufren dolor crónico.



Basado en: https://neo.life/2021/05/the-future-of-chronic-pain/