El almacén de los recuerdos

 

Por lo general, se considera que los recuerdos se plasman en la fuerza de las conexiones entre las neuronas. Encontrar las conexiones sinápticas exactas responsables de los recuerdos entre cientos de trillones parece en principio imposible. Pero una nueva investigación puede acercarnos un poco más. Se sabe que hay zonas cerebrales específicas bajo el neocórtex que son necesarias para la formación de la memoria (incluidos el hipocampo y los ganglios basales), mientras que se cree que la memoria a largo plazo relacionada con hechos y conocimientos (memoria semántica) reside en el neocórtex . Sin embargo, aún se desconoce la ubicación exacta de la memoria semántica, lo que impide a los investigadores comprender cómo y dónde se forman los recuerdos.

Las pruebas acumuladas en roedores sugieren que la capa neocortical 1, la más externa del cerebro, podría ser un lugar clave para la plasticidad a largo plazo y el aprendizaje. Todos estos estudios tienen en común la observación de que las estructuras subcorticales de la memoria se dirigen predominantemente a esta capa. Por ejemplo, la entrada talámica de orden superior se dirige a la capa 1 de la corteza sensorial, donde también se ha asociado con el aprendizaje y con el aumento de la actividad en las dendritas del penacho de las neuronas piramidales, las principales neuronas excitadoras del neocórtex. Asimismo, se ha demostrado que las proyecciones de la amígdala a la capa 1 son cruciales para la formación de la memoria del miedo.

 Más recientemente, se ha demostrado que el hipocampo también se dirige a la capa neocortical 1 a través de estructuras parahipocampales y es crucial para el aprendizaje asociativo. Esto lleva a la hipótesis de que la capa 1 es el lugar de formación y almacenamiento de la memoria semántica en el neocórtex, donde es probable que se encuentren las sinapsis que codifican los recuerdos.

La capa 1 del neocórtex es enigmática y aún no hay consenso sobre su función. Destaca por ser la única capa casi desprovista de cuerpos celulares, lo que hace aún más sorprendente que sea el objetivo de tantas fibras axónicas neuronales de largo alcance. Estas fibras suelen proceder de áreas corticales superiores y de núcleos talámicos de orden superior y se sabe que transmiten información de retroalimentación relacionada con el contexto y se correlacionan con el aprendizaje .

 La capa 1 consiste en un denso complejo de dendritas superpuestas formado por las cimas de las neuronas piramidales (dendritas en penacho). Por lo tanto, es esta parte de las neuronas piramidales la que recibe información de retroalimentación, mientras que la parte inferior de estas neuronas recibe principalmente información de retroalimentación relacionada con los rasgos.  Por lo tanto, la neurona piramidal se encuentra en una posición ideal para enlazar los dos flujos de información.

La pregunta sigue siendo: ¿Por qué las estructuras relacionadas con la memoria se dirigen al contexto en la capa 1 en lugar de a las características codificadas en las capas inferiores? La adicción de  la memoria a una teoría cognitiva existente que describe el papel de las dendritas corticales en la experiencia perceptiva puede proporcionar la respuesta . 

Esta teoría de la percepción sugiere una definición funcional de "rasgo" y "contexto" asociado, donde un rasgo se define como la salida primaria de un módulo cortical ("columna"), y el contexto se define como la información relevante de todo el cerebro que llega a la capa 1 de esa columna. Así, para una "columna naranja" que responde durante una experiencia perceptiva, la "forma" formaría parte del contexto de esta columna. Esta teoría perceptiva explica cómo las propiedades de las neuronas piramidales vinculan el contexto a las características.

Vincular esta teoría a la memoria podría explicar por qué y cómo las estructuras de la memoria influyen en la capa 1 del neocórtex. Hay dos escenarios posibles: el escenario del contenido de la memoria, en el que las estructuras de la memoria que se proyectan a la capa 1 proporcionan directamente un contexto adicional; o el escenario del cambio de la memoria, en el que las estructuras de la memoria modulan o abren otras entradas relacionadas con el contexto a la capa 1.

 En ambos escenarios, las experiencias implicarían la asociación a corto plazo del contexto con las características, y la memoria implicaría la codificación y estabilización de esta asociación. Por ejemplo, reconocer un tigre debería evocar una actividad neuronal distribuida por el córtex en función de los rasgos accesibles a través de los sentidos y del contexto derivado de asociaciones previamente aprendidas (véase la figura). Ver un tigre por primera vez implicaría asociaciones temporales que tendrían que formarse o estabilizarse.

Esto implica que la memoria asociativa es la convergencia de diferentes tipos de información procedentes de varias fuentes corticales y subcorticales en la capa 1 y, por tanto, está intrínsecamente distribuida, incluso en una zona cortical determinada. Es posible que las diferentes estructuras cerebrales relacionadas con la memoria que se proyectan a la capa 1 proporcionen diferentes criterios para la estabilización de la asociación del contexto (detección de la novedad, importancia, valencia emocional o desviación de la expectativa, etc.). En general, se hipotetiza que la memoria semántica es la asociación a largo plazo de diferentes contextos con características particulares en la capa neocortical 1.

Los dos escenarios implican ciertas predicciones. La hipótesis del contenido de la memoria predice que las entradas de la capa 1 constituyen el contenido de la memoria por sí mismas, muestran plasticidad a largo plazo y requieren que la estructura fuente se active durante la recuperación. Se han observado pruebas del escenario del contenido de la memoria directamente en las proyecciones talámicas a la capa 1 . 

Por el contrario, el escenario del cambio de memoria explica cómo la recuperación de la memoria podría ocurrir sin la estructura de origen. Un estudio reciente demostró que el aprendizaje de la asociación de un estímulo con una recompensa requiere la entrada del hipocampo a la capa 1 a través de las estructuras del lóbulo temporal medial, pero que posteriormente puede recuperarse sin esta entrada.

Es posible que los dos escenarios operen en paralelo. Por ejemplo, está bien establecido que el hipocampo media el contexto espacio-temporal que es un aspecto importante de la memoria autobiográfica episódica. Así, las entradas a la capa 1 podrían proporcionar tanto un criterio para consolidar el contexto asociado (escenario de cambio de memoria) como una parte constitutiva del propio contexto (escenario de contenido de la memoria), proporcionando el componente autobiográfico al vincular el tiempo y la ubicación a los recuerdos.

Los mecanismos precisos de estabilización de la memoria en la capa 1 siguen siendo desconocidos. La estabilización puede implicar la regulación ascendente o descendente de las entradas sinápticas a las dendritas densamente empaquetadas de las neuronas piramidales en la capa,  o posiblemente refinamientos de circuito más complejos que implican la inducción de plasticidad heterosináptica incluyendo otras capas corticales. 

La hipótesis de que los recuerdos asociativos relacionados con el contexto se almacenan en la capa 1 plantea interesantes cuestiones sobre la psicología del aprendizaje. Se cree que los rasgos se aprenden durante el desarrollo temprano en una ventana crítica dentro de la cual la forma dominante de aprendizaje implica la extracción de regularidades. Por ejemplo, los niños suelen absorber con gran facilidad nuevas habilidades motoras y rasgos de bajo nivel, como el acento de una segunda lengua. Según nuestra hipótesis, los rasgos de aprendizaje serían independientes de la capa 1 y de las dendritas del penacho de las neuronas piramidales. En consecuencia, las complejas propiedades dendríticas necesarias para unir el contexto y los rasgos no están disponibles antes de la adolescencia. El aprendizaje de rasgos modificaría, por tanto, las sinapsis distribuidas por las demás capas de la columna cortical.

Así, la propuesta es que hay dos fases de aprendizaje. La primera fase consiste en el establecimiento de la red cortical en los rasgos estadísticos más frecuentes en el mundo exterior, que tarda mucho tiempo (muchas repeticiones) en establecerse, pero que luego es relativamente estable a lo largo del tiempo. La segunda fase implica un aprendizaje más dinámico del contexto y de los conceptos de alto nivel que establecen un modelo interno utilizando el papel predictivo putativo de las dendritas del penacho de las neuronas piramidales. 

Por ejemplo, los adultos pueden aprender más rápida y explícitamente la estructura de alto nivel de una segunda lengua (por ejemplo, la gramática), mientras que nunca adquieren completamente las características detalladas del acento.

La forma de las neuronas piramidales podría facilitar este modelo de aprendizaje en dos fases al permitir que los mecanismos de plasticidad se segreguen y modulen por separado en los diferentes árboles dendríticos de la parte superior e inferior de la neurona piramidal. La segregación física del aprendizaje dentro de la neurona también permitiría un acceso independiente a la memoria de características y a la memoria asociativa. Además, la información de arriba abajo podría desplegarse de forma flexible sin comprometer la información de avance que debería permanecer estable en el mundo exterior. El vínculo entre el control descendente y la memoria semántica podría explicar cómo se puede acceder a ella de forma explícita. En consecuencia, el hecho de que se acceda al conocimiento gramatical de forma inconsciente o explícita dependería de si el conocimiento se codifica como rasgos o como contexto.

La segregación de la información mediante neuronas multicompartimentadas también puede servir de base a los modelos de aprendizaje automático. A pesar de sus éxitos, las redes artificiales modernas siguen rindiendo muy mal en tareas que requieren inferir a partir de muy poca información, lo cual es una característica distintiva del aprendizaje adulto en animales inteligentes. La identificación del locus de la memoria en el neocórtex permite generar modelos de mayor inspiración biológica. 

Por ejemplo, se descubrió que, tras el aprendizaje, las neuronas piramidales emitían ráfagas de potenciales de acción que resultaban más relevantes para la recuperación de la memoria. Por lo tanto, es posible que el cerebro de los mamíferos utilice un sistema ternario en lugar de binario de salidas (es decir, "0", ninguna salida; "1", salida de baja frecuencia; o "2", salida de ráfagas). Esto podría señalar el tipo de información (estadística frente a asociativa) a las neuronas de las fases posteriores y facilitar la asignación de créditos para el aprendizaje en un sistema de retroalimentación. 

Estas observaciones pueden servir de inspiración para el diseño de principios de aprendizaje automático más robustos e intuitivos. Por lo tanto, la identificación de la capa 1 como locus de la memoria semántica promete acelerar nuestra comprensión del aprendizaje y la memoria en el cerebro humano y proporcionar ideas para el desarrollo de tratamientos para los trastornos de la memoria, así como el diseño de arquitecturas para la inteligencia artificial.

Basado en :

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abk1859

Una ventana evolutiva al desarrollo del cerebro

 

 

Uno de los grandes misterios de la biología es cómo los humanos acabamos teniendo un cerebro tan grande y complejo. En busca de pistas, los investigadores han pasado años estudiando los genes codificadores de proteínas que se activan durante el neurodesarrollo. Pero algunas respuestas pueden esconderse también en las regiones no codificantes del genoma humano, donde unas secuencias llamadas elementos reguladores aumentan o disminuyen la actividad de los genes.

 

Un ejemplo fascinante es el de un tipo de elemento regulador llamado región acelerada humana (HAR). Aunque "humano" forma parte del nombre de este elemento, resulta que los genomas de todos los vertebrados -no sólo de los humanos- contienen los segmentos de ADN ahora designados como HAR.

 

En la mayoría de los organismos, los HAR muestran una tasa de mutación relativamente baja, lo que significa que estos elementos reguladores se han conservado en gran medida entre las especies a lo largo del tiempo evolutivo. La gran excepción es el Homo sapiens, en el que los HARs han mostrado una tasa de mutaciones mucho mayor.

 

La acelerada tasa de mutaciones de los HAR observada en los humanos sugiere que, en el transcurso de periodos muy largos, estos cambios genómicos podrían haber proporcionado a nuestra especie algún tipo de ventaja evolutiva. ¿Cuál podría ser? Muchos han especulado que la ventaja podría tener que ver con el cerebro, ya que las HAR suelen estar asociadas a genes relacionados con el desarrollo neurológico. Ahora, en un artículo publicado en la revista científica Neuron, un equipo de científicos confirma que efectivamente es así.

 

En el nuevo trabajo, los investigadores descubrieron que cerca de la mitad de los HAR del genoma humano influyen en la actividad, o expresión, de los genes codificadores de proteínas en las células y tejidos neuronales durante el desarrollo del cerebro. Los investigadores afirman que su estudio -el más completo hasta la fecha sobre los 3.171 HAR del genoma humano- establece con firmeza que este tipo de elemento regulador contribuye a impulsar patrones de actividad génica del neurodesarrollo específicos de los humanos.

 

Todavía queda por determinar cómo afectan los HAR al desarrollo del cerebro humano. La búsqueda de estos detalles arrojará sin duda nueva luz sobre cuestiones fundamentales del cerebro, sus miles de millones de neuronas y sus billones de interconexiones. Por ejemplo, ¿por qué el desarrollo neuronal humano dura décadas, más que la vida de la mayoría de los primates y otros mamíferos? La respuesta a estas preguntas también podría revelar nuevas pistas sobre una serie de trastornos cognitivos y conductuales. De hecho, las primeras investigaciones ya han establecido vínculos tentativos entre las HAR y trastornos del neurodesarrollo como el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia.

 

Aunque los HAR se llevan estudiando desde 2006, uno de los grandes retos para evaluarlos sistemáticamente ha sido el tecnológico. La longitud media de un HAR es de unas 269 bases de ADN, pero las tecnologías actuales para evaluar su función sólo pueden analizar fácilmente moléculas de ADN que abarquen 150 bases o menos.

 

El investigador Ryan Doan, que entonces estaba en el laboratorio Walsh, y sus colegas resolvieron el problema creando una nueva máquina llamada CaptureMPRA. (MPRA es la abreviatura de "ensayos informativos en paralelo masivo".) Este avance tecnológico codifica inteligentemente los HAR y, lo que es más importante, permite analizar HAR de hasta unas 500 bases de longitud.

 

Utilizando la tecnología CaptureMPRA junto con los estudios de cultivo celular, los investigadores llevaron a cabo análisis completos de la secuencia de más de 3.000 HAR. En sus estudios iniciales, principalmente en células neuronales, descubrieron que casi la mitad de los HAR humanos son activos para impulsar la expresión génica en el cultivo celular. De ellos, el 42 por ciento demostró tener una mayor capacidad para potenciar la expresión génica en comparación con sus ortólogos, u homólogos, en los chimpancés.

 

A continuación, el equipo integró estos datos con un conjunto de datos epigenéticos existentes derivados de células cerebrales humanas en desarrollo, así como con conjuntos de datos adicionales generados a partir de tipos de células cerebrales clasificadas. Descubrieron que muchos HAR parecían tener la capacidad de aumentar la actividad de los genes codificadores de proteínas, mientras que un subconjunto más pequeño -pero muy significativo- de los HAR parecía mejorar la expresión génica específicamente en las células progenitoras neuronales, que son las responsables de crear varios tipos de células neuronales.

 

Los datos sugieren que, a medida que las secuencias HAR humanas mutaron y divergieron de otros mamíferos, aumentaron su capacidad de potenciar o, en ocasiones, suprimir la actividad de determinados genes en las células neuronales. Para ilustrar este punto, los investigadores se centraron en dos HAR que parecen interactuar específicamente con un gen denominado R17. Este gen puede tener patrones de expresión génica muy variables no sólo en diferentes tipos de células humanas, sino también en células de otros vertebrados y no vertebrados.

 

En la corteza cerebral humana, la parte más externa del cerebro responsable de los comportamientos complejos, el R17 sólo se expresa en las células progenitoras neurales y sólo en momentos concretos. Los investigadores descubrieron que R17 ralentiza la progresión de las células progenitoras neurales a través del ciclo celular. Esto puede parecer extraño, teniendo en cuenta los miles de millones de neuronas que hay que fabricar en el córtex. Pero es coherente con la biología. En el ser humano, el córtex tarda más de 130 días en completarse, mientras que en el ratón tarda unos siete días.

 

Está claro que para saber más sobre cómo evolucionó el cerebro humano, los investigadores tendrán que buscar pistas en muchas partes del genoma a la vez, incluidas sus regiones no codificantes. Para ayudar a los investigadores a navegar por este difícil terreno, el equipo de Walsh ha creado un recurso en línea en el que se muestran sus exhaustivos datos de HAR. Pronto aparecerá, con el nombre de HAR Hub, en el Genome Browser de la Universidad de California en Santa Cruz.

Y, sin duda, nuestro conocimiento sobre la formación y función del cerebro humano irá en aumento.

Basado en:

An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Pollard KS, Salama SR, Lambert N, Lambot MA, Coppens S, Pedersen JS, Katzman S, King B, Onodera C, Siepel A, Kern AD, Dehay C, Igel H, Ares M Jr, Vanderhaeghen P, Haussler D. Nature. 2006 Sep 14;443(7108):167-72.

Rewiring of human neurodevelopmental gene regulatory programs by human accelerated regions. Girskis KM, Stergachis AB, DeGennaro EM, Doan RN, Qian X, Johnson MB, Wang PP, Sejourne GM, Nagy MA, Pollina EA, Sousa AMM, Shin T, Kenny CJ, Scotellaro JL, Debo BM, Gonzalez DM, Rento LM, Yeh RC, Song JHT, Beaudin M, Fan J, Kharchenko PV, Sestan N, Greenberg ME, Walsh CA. Neuron. 2021 Aug 25:S0896-6273(21)00580-8.

 Mutations in human accelerated regions disrupt cognition and social behavior. Doan RN, Bae BI, Cubelos B, Chang C, Hossain AA, Al-Saad S, Mukaddes NM, Oner O, Al-Saffar M, Balkhy S, Gascon GG; Homozygosity Mapping Consortium for Autism, Nieto M, Walsh CA. Cell. 2016 Oct 6;167(2):341-354.

Odontoblastos o como los dientes perciben el frío.

Un canal iónico llamado TRPC5 actúa como sensor molecular del frío en los dientes y podría servir como nueva diana farmacológica para tratar los dolores de muelas.

En los dientes, las células sensoras del frío llamadas odontoblastos (en verde) utilizan un canal iónico llamado TRPC5 para detectar los descensos de temperatura. La molécula podría servir de nueva diana para los fármacos que bloquean la hipersensibilidad de la dentina al frío. Imagen: L. Bernal et al./Science Advances 2021

Para las personas con caries, tomar una bebida fría puede ser una agonía.

Ahora, un equipo internacional de científicos han descubierto cómo los dientes perciben el frío y han señalado los actores moleculares y celulares implicados. Tanto en los ratones como en los humanos, las células dentales llamadas odontoblastos contienen proteínas sensibles al frío que detectan los descensos de temperatura, según lo publicado en  la revista científica Science Advances. Las señales de estas células pueden desencadenar una sacudida de dolor en el cerebro.

El trabajo ofrece una explicación de cómo un antiguo remedio casero alivia el dolor de muelas. El principal ingrediente del aceite de clavo, utilizado desde hace siglos en odontología, contiene una sustancia química que bloquea la proteína "sensor de frío", explica la electrofisióloga Katharina Zimmermann, que dirigió el trabajo en la Universidad Friedrich-Alexander de Erlangen-Nürnberg (Alemania).

El desarrollo de fármacos dirigidos a este sensor de forma aún más específica podría eliminar la sensibilidad dental al frío, afirma Zimmermann. "Una vez que se tiene una molécula a la que dirigirse, existe la posibilidad de un tratamiento".

Un canal misterioso

Los dientes se deterioran cuando las películas de bacterias y el ácido corroen el esmalte, la cubierta dura y blanquecina de los dientes. A medida que el esmalte se erosiona, se forman unas fosas llamadas caries. Alrededor de 2.400 millones de personas -un tercio de la población mundial- tienen caries sin tratar en los dientes permanentes, lo que puede provocar un intenso dolor, incluida una extrema sensibilidad al frío.

Nadie sabe realmente cómo los dientes perciben el frío, aunque los científicos han propuesto una teoría principal. Los diminutos canales del interior de los dientes contienen un líquido que se mueve cuando cambia la temperatura. De alguna manera, los nervios pueden percibir la dirección de este movimiento, que señala si un diente está caliente o frío, han sugerido algunos investigadores.

"No podemos descartar esta teoría", pero no había ninguna prueba directa de ello, dice David Clapham, neurobiólogo del Campus de Investigación Janelia del HHMI. El movimiento de fluidos en los dientes -y la biología dental en general- es difícil de estudiar. Los científicos tienen que cortar el esmalte -la sustancia más dura del cuerpo humano- y otra capa dura llamada dentina, todo ello sin pulverizar la pulpa blanda del diente ni los vasos sanguíneos y nervios que contiene. A veces, todo el diente "se cae en pedazos", dice Zimmermann.

Zimmermann, Clapham y sus colegas no se propusieron estudiar los dientes. Su trabajo se centró principalmente en los canales iónicos, poros de las membranas celulares que actúan como puertas moleculares. Tras detectar una señal -un mensaje químico o un cambio de temperatura, por ejemplo-, los canales se cierran o se abren de par en par y dejan que los iones entren en la célula. Esto crea un pulso eléctrico que va de una célula a otra. Es una forma rápida de enviar información, crucial en el cerebro, el corazón y otros tejidos.

Hace unos quince años, cuando Zimmermann trabajaba en el laboratorio de Clapham, el equipo descubrió que un canal iónico llamado TRPC5 era muy sensible al frío. Pero el equipo no sabía en qué parte del cuerpo entraba en juego la capacidad de TRPC5 para detectar el frío. Descubrieron que no era la piel. Los ratones que carecían del canal iónico podían seguir sintiendo el frío, informó el equipo en 2011 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

Después de eso, "llegamos a un callejón sin salida", dice Zimmermann. El equipo estaba sentado un día en el almuerzo discutiendo el problema cuando finalmente se les ocurrió la idea. "David dijo: 'Bueno, ¿qué otros tejidos del cuerpo perciben el frío? recuerda Zimmermann. La respuesta fue los dientes.

Células de odontoblastos

Los odontoblastos que contienen el canal iónico TRPC5 (verde) rellenan la zona entre la pulpa y la dentina

en un molar de ratón. Las largas extensiones de las células llenan los finos canales

de la dentina que se extienden hacia el esmalte.

Imagen: L. Bernal et al./Science Advances 2021

Todo el diente

El TRPC5 sí reside en los dientes, y más aún en los que tienen caries, según descubrió el coautor del estudio Jochen Lennerz, patólogo del Hospital General de Massachusetts, tras examinar especímenes de adultos humanos.

Un novedoso montaje experimental en ratones convenció a los investigadores de que el TRPC5 funciona efectivamente como sensor de frío. En lugar de abrir un diente y examinar únicamente sus células en una placa, el equipo de Zimmermann observó todo el sistema: mandíbula, dientes y nervios dentales. El equipo registró la actividad neuronal cuando una solución helada tocó el diente. En los ratones normales, este contacto con el frío desencadenó una actividad nerviosa que indicaba que el diente percibía el frío. No fue así en los ratones que carecían de TRPC5 o en los dientes tratados con una sustancia química que bloqueaba el canal iónico. Esta fue una pista clave para saber que el canal iónico podía detectar el frío, afirma Zimmermann. Otro canal iónico estudiado por el equipo, el TRPA1, también parece desempeñar un papel.

El equipo localizó la ubicación de TRPC5 en un tipo de célula específica, el odontoblasto, que reside entre la pulpa y la dentina. Cuando alguien con un diente expuesto a la dentina muerde un helado, por ejemplo, esas células repletas de TRPC5 captan la sensación de frío y una señal de "¡ay!" llega al cerebro.

Esa sensación aguda no se ha estudiado tan extensamente como otras áreas de la ciencia, dice Clapham. Puede que el dolor de dientes no se considere un tema de moda, dice, "pero es importante y afecta a mucha gente".

Zimmermann señala que el viaje del equipo hacia este descubrimiento duró más de una década. Averiguar la función de determinadas moléculas y células es difícil, dice. "Y una buena investigación puede llevar mucho tiempo". 

Basado en :

https://advances.sciencemag.org/content/7/13/eabf5567

https://www.pnas.org/content/108/44/18114

Nuestros rasgos definitorios se forjan en el momento en que nacemos

 Un nuevo estudio publicado por la editorial de acceso abierto Frontiers es el primero que investiga la relación entre la conectividad de las redes cerebrales funcionales y el temperamento conductual en recién nacidos y bebés de un mes. Los resultados, que demuestran que las redes de conectividad funcional del cerebro con relevancia para el comportamiento ya están presentes en los bebés pequeños, ayudan a interpretar la estrecha correlación entre el cerebro humano y nuestro comportamiento. 

Imagen de un bebé desarrollando habilidades motoras. 

Las redes funcionales de conectividad cerebral con relevancia conductua

l ya están presentes en los bebés pequeños, 

según un nuevo estudio publicado en Frontiers in Psychiatry.

 Imagen: Oleksii Synelnykov/Shutterstock

 

Todavía hay muchos misterios sin resolver sobre el cerebro humano y su desarrollo. Ahora, un novedoso estudio publicado en Frontiers in Psychiatry arroja nueva luz sobre los orígenes neurobiológicos de nuestros rasgos individuales. La conectividad funcional es la actividad coordinada -activación o desactivación- a lo largo del tiempo entre regiones cerebrales separadas, independientemente de su proximidad física o del tipo de conexiones neuronales entre ellas. Los cambios en la conectividad funcional pueden ser un signo de trastornos mentales como la depresión, los trastornos alimentarios y la esquizofrenia, y se cree que tienen un origen en el desarrollo. Sabemos que la salud mental se caracteriza por tres redes cerebrales funcionales.

 La primera es la hipoconectividad dentro de la red frontoparietal (FPN), que participa en el control cognitivo de la emoción y la atención. La segunda es la hiperconectividad dentro de la red de modos por defecto (DMN), que está implicada en la cognición social y en la distracción mental. Y por último, la hipoconectividad dentro de la red homóloga-interhemisférica (HIN), que está implicada en la regulación de las emociones. 

 Investigar el cerebro de los niños 

 Los investigadores se centraron en dos cuestiones. En primer lugar, identificar y cartografiar la variabilidad individual de las tres redes cerebrales funcionales definidas (FPN, DMN y HIN) en los recién nacidos y los bebés de un mes. Para ello, los investigadores utilizaron la espectroscopia funcional de infrarrojo cercano (fNIRS), que utiliza un gorro para medir la actividad cerebral.

Espectroscopia funcional de infrarrojo cercano (fNIRS)

A continuación, analizaron cómo la variabilidad de la conectividad funcional puede predecir las diferencias individuales en el temperamento infantil.

 El temperamento infantil se refiere a su personalidad innata, que está presente desde el nacimiento. Los investigadores se centraron en tres dimensiones importantes del temperamento infantil: la regulación u orientación (medida por la mimosidad, la apacibilidad y el placer de baja intensidad), la emocionalidad negativa (miedo, tristeza y angustia ante las limitaciones) y la emocionalidad positiva (risa/sonrisa, nivel de actividad y reactividad vocal). Los investigadores pidieron a los padres que rellenaran un cuestionario sobre el temperamento de sus hijos. 

 Los resultados muestran, por primera vez, que las redes cerebrales funcionales que influyen en nuestro comportamiento se desarrollan en el primer mes de vida de una persona. Más concretamente, los investigadores pudieron determinar la conectividad funcional en las tres redes cerebrales corticales estudiadas en los bebés pequeños y descubrieron que estas redes diferían notablemente entre cada niño. 

 Un estudio inédito 

 Esto significa que las conexiones neuronales de nuestro cerebro que determinan los rasgos del comportamiento humano ya están presentes desde el nacimiento y son únicas para cada individuo.

 "Nuestras principales conclusiones muestran que, poco después del nacimiento, una mayor conectividad entre las regiones cerebrales frontales y parietales está relacionada con una mejor regulación del comportamiento en los bebés humanos. Hasta donde sabemos, éste es el primer estudio que demuestra que la conectividad de esta red cerebral específica se desarrolla pronto en la infancia humana y desempeña un papel en la explicación de las diferencias individuales en las habilidades emergentes de autorregulación y control entre los bebés", según el coautor, el Dr. Toby Grossmann, de la Universidad de Virginia, y el Instituto Max Planck de Ciencias Cognitivas y Cerebrales Humanas.

 Estos resultados exigen que se siga investigando para profundizar en el papel de la conectividad funcional del cerebro en el desarrollo cognitivo, emocional y social temprano del ser humano y, en concreto, en la investigación de los trastornos psiquiátricos. Hay toda una serie de trastornos psiquiátricos que se han asociado a diferencias en la conectividad funcional de las redes cerebrales examinadas en los bebés pequeños de nuestro estudio. 

 Otras investigaciones anteriores implicaban diferencias individuales más extremas en estas redes estudiadas aquí en un grupo de bebés de desarrollo típico a adultos que sufren depresión mayor. Pero sigue siendo una cuestión abierta si el vínculo demostrado entre el cerebro y el comportamiento en la primera infancia es predictivo de los resultados del desarrollo a largo plazo, incluidas las enfermedades psiquiátricas. 

 Es importante llevar a cabo estudios longitudinales del neurodesarrollo a gran escala para abordar la cuestión de si la correlación demostrada entre el cerebro y el comportamiento tiene relevancia psiquiátrica y significado clínico.

 Basado en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2021.685754/full

¿Nuestros pensamientos, recuerdos y sentimientos dependen únicamente del cerebro?

  

 

 

 

El nervio vago forma una compleja red que une el cerebro y los órganos internos. Imagen: V. ALTOUNIAN

 

 

 

En la década de 1930, el neurocirujano Wilder Penfield fue pionero en un nuevo y atrevido tipo de cartografía. Mientras un taquígrafo tomaba notas, tocaba con delicadeza un electrodo en los cerebros expuestos de sus pacientes, a los que mantenía despiertos, y les preguntaba qué sentían cuando la corriente eléctrica incidía en diferentes zonas.

 

Penfield quería predecir mejor qué funciones cerebrales se verían amenazadas cuando los cirujanos tuvieran que extirpar tumores o trozos de tejido que provocaran ataques epilépticos. Descubrió que la estimulación de regiones cerebrales adyacentes producía sensaciones en las partes del cuerpo correspondientes: mano, antebrazo, codo. El resultado de su mapeo fue el icónico "homúnculo": un mapa en la arrugada capa exterior del cerebro que representa la superficie del cuerpo.

 

A continuación, Penfield se aventuró en un territorio más misterioso. Cuando sondeó la ínsula, un pliegue profundo del córtex, algunos pacientes sintieron náuseas o gases; otros eructaban o vomitaban. "Tengo el estómago revuelto y huelo a medicina", dijo uno de ellos.

 

Penfield descubrió que esas señales viscerales son más difíciles de descifrar que el mapa cerebral de la superficie del cuerpo. Las regiones cerebrales responsables de las diferentes sensaciones internas parecían superponerse. Las regiones sensoriales eran difíciles de distinguir de las que enviaban instrucciones motoras, como las que indican a los intestinos que se contraigan. En una ocasión, Penfield pidió a los participantes que se tragaran un electrodo para detectar cambios en las contracciones intestinales mientras estimulaba sus cerebros. Pero su mapa de los órganos internos era borroso y ambiguo, y así permaneció durante la mayor parte del siglo siguiente.

 

Décadas después, los científicos están empezando a desentrañar cómo nuestros órganos internos hablan con el cerebro y cómo éste les responde. Esta comunicación bidireccional, conocida como interocepción, abarca un complejo sistema corporal de nervios y hormonas. Gran parte de los estudios recientes se han centrado en el nervio vago: una enorme y serpenteante red de más de 100.000 fibras que viajan desde casi todos los órganos internos hasta la base del cerebro y viceversa.

 

Gracias a las nuevas técnicas para trazar las rutas de los nervios en los animales y medir la interocepción en las personas, los investigadores están añadiendo nuevos y sorprendentes detalles a los esbozos que Penfield y otros idearon. Desde hace más de 100 años, los científicos saben que el nervio vago transmite señales entre los órganos y el tronco cerebral. Como parte del sistema nervioso parasimpático -activo cuando el cuerpo está tranquilo o se recupera del estrés-, el nervio vago regula funciones autónomas como el ritmo cardíaco, la respiración y la digestión. Pero nuevos estudios han demostrado que las señales transportadas por las fibras vagales van más allá del tronco cerebral, revelando una amplia red interoceptiva en el cerebro que interpreta los cambios internos, anticipa las necesidades del cuerpo y envía órdenes para satisfacerlas. La red incluye regiones cerebrales implicadas en la cognición más compleja, lo que significa que los nervios que controlan el funcionamiento básico del cuerpo también responden -e influyen- en la forma en que recordamos, procesamos las emociones e incluso construimos nuestro sentido del yo.

 

El nervio vago

Gut Feeleng/Sensación visceral: Las nuevas técnicas para cartografiar las conexiones del nervio vago e identificar sus componentes han revelado una gran cantidad de tipos de células, entre ellas al menos 37 tipos de neuronas sensoriales, que detectan estímulos como el estiramiento, la presión, las toxinas y los nutrientes. Las señales de estas células pueden influir en el estado de ánimo y la memoria.

La mayoría de los estudios sobre el nervio vago se han realizado en animales de laboratorio, pero proporcionan importantes pistas sobre su funcionamiento en los seres humanos.

Intestine/ Intestino:  Las células neuropodales del intestino detectan nutrientes como la glucosa y envían señales rápidas de milisegundos al cerebro a través del vago.

Vessels (aorta) / Vasos (aorta): Las neuronas vagales en forma de garra que detectan el estiramiento de la aorta controlan la presión arterial.

Larynx / Laringe: Un grupo de aproximadamente 100 neuronas en la laringe del ratón detecta irritantes químicos, defendiendo las vías respiratorias y provocando la tos.

Imagen: V. ALTOUNIA

 

 

 

La evidencia de que la interocepción es clave para el bienestar físico y emocional convierte al nervio vago en un tentador objetivo terapéutico. El Estimulador del Nervio Vago (VNS), que envía pulsos de electricidad al nervio vago a través de un dispositivo implantado bajo la clavícula, ya está aprobado en Estados Unidos para tratar la epilepsia y la depresión. Se están investigando formas de estimulación menos invasivas, como un dispositivo que suministra corriente a la piel del cuello y un dispositivo que se lleva en la oreja llamado Estimulador del Nervio Vago auricular transcutáneo (taVNS), para tratar enfermedades tan diversas como la artritis reumatoide, la obesidad y el Alzheimer. Sin embargo, no está claro cómo podría funcionar cualquiera de estos métodos ni cómo minimizar los efectos secundarios.

 

Con este objetivo, los investigadores tienen que trazar primero un mapa de las complejas conexiones del nervio vago y luego establecer cómo el cerebro representa y responde a sus mensajes. Esa tarea es desalentadora porque, al igual que muchos nervios periféricos, el nervio vago tiene muchas fibras finas y escasas que carecen de una capa aislante de mielina grasa, lo que las hace notoriamente difíciles de rastrear.

 

Pero las nuevas herramientas están afinando el panorama. La secuenciación del ARN unicelular, que permite a los científicos identificar los tipos de células de un tejido en función de sus patrones de expresión génica, ha permitido por fin diseccionar la "materia oscura del nervio vago", según Steve Liberles, biólogo celular de la Facultad de Medicina de Harvard. Su equipo utilizó la genética para identificar una "asombrosa diversidad" de tipos de células vagales en roedores, incluidas las que controlan la respiración y desencadenan la tos, perciben los cambios en la presión sanguínea y el oxígeno, y detectan el estiramiento y los nutrientes en el sistema digestivo. Más recientemente, el equipo de Liberles descubrió células en el tronco cerebral, conectadas a las neuronas vagales, que desencadenan las náuseas. Ese hallazgo podría conducir a quimioterapias más tolerables que eviten estimular esas vías nerviosas o incluso las amortigüen.

 

Los investigadores también pueden inyectar a los animales de laboratorio una forma de virus de la rabia que se propaga a través de las neuronas conectadas de los órganos al cerebro. Peter Strick, neurocientífico de la Universidad de Pittsburgh, inyectó el virus en estómagos de ratas y descubrió vías vagales que conducen a la ínsula rostral, una región poco conocida que se cree que procesa las sensaciones de los órganos internos y regula las emociones. Más tarde, Strick demostró que esas células de la ínsula estimulan la digestión, mientras que una segunda vía vagal que se extiende desde la corteza motora hasta el estómago hace lo contrario: detiene la producción de ácido y las contracciones musculares que ayudan a digerir y mover los alimentos.

 

Los resultados, publicados en la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences, podrían reavivar la idea de que el estrés provoca úlceras de estómago. Esta idea se descartó en gran medida en la década de 1980, después de que un estudio que dio lugar a un premio Nobel en 2005 las relacionara con infecciones bacterianas por Helicobacter pylori. Pero el nuevo trabajo sugiere que el estrés, al interrumpir cualquiera de las vías vagales, podría dificultar la digestión y crear un entorno más acogedor para las bacterias que inducen las úlceras en el estómago, afirma Strick.

 

Otros estudios sobre las conexiones vagales sugieren que influyen en la memoria y el aprendizaje. En un estudio de 2018 en ratas, el neurocientífico Scott Kanoski, de la Universidad del Sur de California, cortó las conexiones vagales sensoriales entre el estómago y el hipocampo, una región del cerebro crucial para la formación de recuerdos. La interrupción impidió que los animales recordaran nuevos objetos y lugares y ralentizó el nacimiento de neuronas. Las señales interoceptivas ayudan al hipocampo a formar recuerdos vitales: dónde encontramos por última vez un bocadillo realmente bueno, por ejemplo, o qué comida nos sentó mal.

 

Los circuitos vagales también impulsan la motivación y el estado de ánimo, según estudios recientes. En 2018, el neurocientífico Diego Bohórquez, de la Universidad de Duke, descubrió una conexión vagal directa entre las células sensoras de nutrientes del intestino de los ratones, llamadas neurópodos, y el cerebro. En un segundo estudio, el neurocientífico Iván de Araujo, de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí, descubrió que la estimulación de estos circuitos con un láser desencadena la liberación del neurotransmisor de recompensa dopamina en el cerebro, motivando a los roedores a buscar más estímulos. Los estudios podrían ayudar a explicar por qué comer te hace sentir bien, y cómo la estimulación del vago en las personas alivia la depresión.

El neurocientífico de la Universidad de Harvard, Vitaly Napadow, (izquierda) coloca un dispositivo de estimulación transcutánea del nervio vago en la oreja de su colaborador, Ronald García. Imagen: JEFFREY ANDREE

 

 

Una cuestión acuciante es cómo se estropean las comunicaciones entre el cerebro y el cuerpo. En 2019, el neurocientífico del Monte Sinaí Paul Kenny descubrió un sorprendente vínculo entre la adicción a la nicotina y la diabetes tipo 2 en ratas. Cuando la nicotina se une a los receptores neuronales en una región del cerebro llamada habénula, descubrió Kenny, incita al páncreas a liberar glucagón, una hormona que eleva el azúcar en la sangre. Con el tiempo, esas señales pueden estresar al páncreas, aumentando el riesgo de diabetes. Mientras tanto, los niveles de glucosa crónicamente elevados -comunicados a través del nervio vago y otras vías interoceptivas- hacen que la habénula responda con menos vigor a la nicotina, lo que hace que las ratas busquen más la droga. Este resultado sugiere que la diabetes podría hacer a las personas más propensas a la adicción a la nicotina.

 

Aunque algunos trastornos psiquiátricos se originan claramente en el cerebro, en otros casos pueden originarse en el cuerpo, según el neurocirujano Kevin J. Tracey, presidente de los Institutos Feinstein de Investigación Médica. Su equipo ha estudiado cómo las señales entre el cerebro y las vísceras modulan el sistema inmunitario, y recientemente ha identificado un grupo de células en el tronco cerebral de los ratones que regula la inflamación enviando señales a través del nervio vago al bazo.

 

Lisa Feldman Barrett, neurocientífica de la Northeastern University, señala que hay pruebas de que los trastornos del estado de ánimo pueden derivarse de problemas metabólicos, que a su vez pueden tener su origen en factores de estrés que afectan al cerebro, como los traumas de la primera infancia y el abandono o la privación del sueño. Estas experiencias también pueden influir en la forma en que interpretamos las sensaciones internas. En lugar de recibir información de forma pasiva, el cerebro está constantemente construyendo un modelo de sus condiciones sensoriales y adivinando qué las ha causado para dirigir la respuesta correcta.

 "Sientes un tirón en el pecho, y tu cerebro tiene que decidir si es porque has cenado demasiado o si es el primer signo de un ataque al corazón".

 

Estudiar cómo los humanos experimentan sus sensaciones internas es, sin embargo, complicado, como descubrió Penfield. Muchas señales son inconscientes y, cuando llegan a nuestra conciencia, suelen ser borrosas y ambiguas, lo que dificulta que las personas informen de lo que están experimentando. 

 

Las pruebas de conciencia interoceptiva que se utilizan habitualmente piden a las personas que detecten o cuenten sus propios latidos, una señal interoceptiva transmitida por el vago. Pero estas tareas son difíciles de realizar en reposo y se ven fácilmente sesgadas por el conocimiento previo sobre la frecuencia cardíaca que se tiene, por ejemplo, al llevar un rastreador de fitness. Otras pruebas interoceptivas son aterradoras o incómodas, como tomar un fármaco similar a la adrenalina que hace palpitar el corazón o tragar un globo que se infla en el tracto gastrointestinal. Y perturbar procesos vitales como los latidos del corazón para comprobar si una persona es consciente de ellos puede ser invasivo y arriesgado, según  el neurocientífico Sahib Khalsa, del Instituto Laureate de Investigación Cerebral: "Se necesitan formas de sondear la interocepción de forma segura".

 

Khalsa es uno de los que buscan medidas mínimamente invasivas. Su equipo pidió recientemente a 40 personas sanas que tragaran una cápsula que zumba aleatoriamente mientras se mueve por el estómago. Khalsa se tomó él mismo una cápsula y dice que es una sensación extraña. "Imagina que pones tu teléfono en vibración y te lo tragas, y entonces alguien empieza a llamarte".

 

Las personas que detectan mejor el momento de las vibraciones mostraron respuestas más fuertes en el electroencefalograma (EEG) de los electrodos del cuero cabelludo que recubren la corteza posteromedial, una región del cerebro vinculada a la conciencia corporal. 

 

Uno de los debates sobre la conciencia interoceptiva es si es bueno tener más o menos. Las personas que padecen trastornos de ansiedad generalizada o el síndrome del intestino irritable pueden estar hiperconcentradas en las sensaciones de su cuerpo. El entrenamiento cognitivo podría ayudarles a controlar las sensaciones internas abrumadoras.

 

Lo mismo ocurre con la Estimulación del Nervio Vagal (VNS), que puede alterar el tráfico neuronal y afectar a los ritmos cerebrales. En colaboración con Cala Health, una empresa californiana de tecnología médica, el científico Napadow está desarrollando una versión del dispositivo taVNS que se lleva en la oreja y que proporciona estimulación al ritmo de la respiración. El diseño se basa en datos de imágenes cerebrales que demuestran que el tronco cerebral responde mejor a la estimulación cuando una persona exhala. Su objetivo es tratar afecciones como el dolor crónico y la migraña potenciando las señales que viajan a través del tronco cerebral hacia regiones superiores del cerebro que amortiguan la percepción del dolor mediante moléculas de señalización como la noradrenalina y la serotonina.

 

Los científicos no están del todo seguros de cómo se conectan los nervios vagales del oído humano con el cerebro ni de cómo podrían funcionar los dispositivos taVNS. Pero la técnica ofrece una alternativa no invasiva a los estimuladores VNS implantados quirúrgicamente. Estos dispositivos son difíciles de estudiar desde el punto de vista ético, en parte porque los investigadores a menudo deben implantarlos en participantes del grupo de control que no recibirán estimulación eléctrica durante largos periodos. Los implantes también requieren una intervención quirúrgica para ser retirados y pueden tener efectos secundarios no deseados, como dolores de cabeza, náuseas y tos.

 

El de Napadow es uno de los más de 100 ensayos clínicos en los que se está probando la taVNS, para afecciones tan variadas como el trastorno de estrés postraumático, la sepsis y el Alzheimer, e incluso para prevenir el síndrome de dificultad respiratoria aguda en pacientes hospitalizados COVID-19. La técnica también tiene potencial como herramienta de investigación no invasiva en humanos, según Nils Kroemer, neurocientífico de la Universidad de Tubinga, que descubrió diferencias en la motivación de las personas cuando se estimula la rama derecha del nervio frente a la izquierda.

 

Otros investigadores estudian si el taVNS puede influir en la propia conciencia. En el Hospital Universitario de Lieja, el neurólogo Steven Laureys y sus colegas están planeando un ensayo clínico de la taVNS para restaurar la conciencia en personas que se recuperan del coma. Estos pacientes ocupan lo que los investigadores denominan la zona gris de la conciencia, una conciencia intermitente que suele ser difícil de detectar. Aproximadamente un tercio de las personas que parecen no responder en absoluto están al menos parcialmente conscientes pero no pueden comunicarse.

 

El ensayo se basa en un estudio reciente en el que Laureys y Tallon-Baudry utilizaron la interocepción como sonda de conciencia en 68 pacientes en coma. El equipo identificó primero a 55 personas de ese grupo que mostraban signos de consciencia según las pruebas estándar, como la tomografía por emisión de positrones, que mide el metabolismo cerebral, y la resonancia magnética.

 

A continuación, los investigadores utilizaron el electroencefalograma para registrar las respuestas fugaces de los pacientes a sus propios latidos. Un algoritmo de aprendizaje automático entrenado para asociar las respuestas cerebrales evocadas por los latidos del corazón con la conciencia identificó con un 87% de precisión cuáles de los participantes habían sido clasificados como mínimamente conscientes utilizando otras medidas, informó el equipo en abril en la revista científica The Journal of Neuroscience.

 

Si los resultados iniciales se mantienen en estudios más amplios, la medida podría ofrecer una forma más sencilla y barata de evaluar la conciencia en personas que no pueden reaccionar visiblemente a un estímulo externo como la voz o el tacto. El algoritmo también podría predecir quién tiene más probabilidades de responder en ensayos clínicos como el estudio taVNS. El equipo de Laureys pretende probar la seguridad del dispositivo en 60 pacientes en coma, la mitad de los cuales recibirá estimulación eléctrica. Los investigadores medirán entonces su capacidad de respuesta en una escala estándar de recuperación del coma.

 

El neurocientífico Christof Koch, del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro, se muestra cauteloso sobre el método de los latidos, señalando que, a pesar de ser ligeramente más preciso que las pruebas estándar de EEG a pie de cama, sigue identificando de forma inexacta a algunas personas como conscientes que no lo estaban, lo que podría llevar a falsas esperanzas de recuperación. Aunque el aprendizaje automático puede tener una "precisión asombrosa" a la hora de distinguir entre patrones de actividad cerebral, añade, no revela cómo esos patrones impulsan la conciencia. Aun así, al igual que muchos otros investigadores, Koch está convencido de que las experiencias interoceptivas "son parte integrante de la conciencia".

 

Siguen existiendo preguntas fundamentales sobre cómo surgen las experiencias interoceptivas y para quién. Koch se pregunta: "¿Tiene un robot la sensación de que necesita llegar pronto a una toma de corriente cuando se está quedando sin energía?".

 

Para Tallon-Baudry, la investigación sobre los pacientes en coma pone en tela de juicio una larga historia de pensar en la regulación corporal como algo separado de los procesos mentales "superiores", como el lenguaje, que constituyen nuestro sentido del yo. Hace cuatro siglos, René Descartes conceptualizó la mente como algo separado del cuerpo. Pero el estudio del EEG ofrece una idea diferente de la consciencia, como un acto sutil y privado de interocepción: "simplemente estar presente, como el sujeto de la experiencia".

 

Basado en:

 

https://science.sciencemag.org/content/372/6547/1142?rss%253D1=

 https://www.pnas.org/content/117/23/13078.short

https://www.pnas.org/content/116/52/26321.short

https://science.sciencemag.org/content/361/6408/eaat5236

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32259485/

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.16.155762v1