Una teoría marginal vincula a los microbios del cerebro con la aparición de la demencia. Ahora, los científicos lo consideran una hipótesis plausible.
 |
Algunos científicos piensan que microbios como el virus del herpes simple 1 (que se muestra aquí en una célula epitelial) podrían desencadenar algunos casos de la enfermedad de Alzheimer. Imagen: SPL |
La teoría de que una infección podría causar demencia ha estado presente
durante décadas al margen de la investigación en neurociencia. La mayoría
de los investigadores de la enfermedad de Alzheimer, respaldados por un gran
volumen de evidencia, están convencidos de que los culpables clave son unas moléculas
pegajosas en el cerebro llamadas amiloides, que se agrupan en placas y causan
inflamación matando neuronas.
En un principio, algunos de los primeros científicos defensores de la
teoría de la infección la vieron como un reemplazo de la hipótesis amiloide
establecida y ampliamente respaldada por investigaciones a lo largo de años. Pero
algunas investigaciones recientes han proporcionado pistas interesantes de que
las dos ideas podrían encajar: que la infección podría originar algunos casos
de la enfermedad de Alzheimer al desencadenar la producción de grumos de
amiloide.
Los datos apuntan a un papel radical del amiloide en las
neuronas. En lugar de ser simplemente un producto de desecho tóxico, el
amiloide podría tener una función importante en sí misma: ayudar a proteger el
cerebro de infecciones. Pero la edad o la genética podrían interrumpir los
controles y equilibrios del sistema, convirtiendo al amiloide de defensor en
villano.
Y esa idea sugiere nuevas vías para explorar posibles terapias. Para
probar más la teoría, los científicos ahora están desarrollando modelos
animales que imitan la enfermedad de Alzheimer con una mejor aproximación.
Asfixiado por grumos
La hipótesis amiloide sostiene que la enfermedad de Alzheimer es el
resultado de la acumulación de proteínas solubles y pegajosas (péptidos
β-amiloides) en los espacios entre las células cerebrales. Estos péptidos
se escinden de otra proteína incrustada en las membranas de las
neuronas. Una vez que flotan libres, se agrupan en estructuras más grandes
que, si no se eliminan con la suficiente eficiencia mediante enzimas
especiales, se agregan en placas. Las placas desencadenan una cascada
mortal: provocan neuroinflamación y generan haces de proteínas fibrosas
llamadas ovillos tau. Ante estos ataques masivos, las neuronas mueren.
Los críticos de la hipótesis señalan que se ha demostrado en autopsias que
los cerebros de muchas personas que no tenían la enfermedad de Alzheimer contenían
placas. Y señalan el fracaso de muchos ensayos clínicos de tratamientos
diseñados para disolver las placas amiloides, ninguno
de los cuales ha retrasado la enfermedad. Los investigadores que
apoyan la teoría del amiloide afirman que, aunque la densidad de las placas
varía mucho entre los individuos, la densidad de los ovillos de tau que
desencadenan está estrechamente relacionada con la gravedad de la
enfermedad. Y los ensayos clínicos probablemente fracasaron, dicen, porque
los tratamientos se administraron demasiado tarde en el curso de la
enfermedad.
También tienen una fuerte evidencia de su lado. Hay ciertas formas
raras y agresivas de la enfermedad de Alzheimer que surgen temprano, entre las
edades de 30 y 60, y son hereditarias; estas condiciones son causadas por
mutaciones en genes que gobiernan el proceso de producción de amiloide y la
inflamación en el cerebro. Decenas de otros genes se han asociado con el
riesgo de la forma más común de aparición tardía de la enfermedad. Varios
codifican proteínas que comprenden elementos de la cascada amiloide, y algunas
están involucradas en el sistema inmunológico innato, un grupo de mecanismos
que se activan rápidamente para prevenir la propagación de patógenos en el
cuerpo y que impulsan la inflamación.
Agentes de infección
Algunos investigadores, con la esperanza de probar la hipótesis de la
infección, han buscado microbios en miles de cerebros post-mortem de personas
con Alzheimer. En muchos, los han encontrado. Pero estos estudios
solo muestran correlaciones que pueden tener explicaciones que no tienen nada que
ver con los mecanismos que producen la enfermedad.
Las muestras de tejido cerebral de personas con enfermedad de Alzheimer
a veces albergan microbios.
Imagen: Patrice Latron / Look at Sciences / SPL
Se han propuesto varios microbios como desencadenantes de la enfermedad
de Alzheimer, incluidos tres virus del herpes humano y tres bacterias: Chlamydia
pneumoniae, que causa de infecciones pulmonares; Borrelia
burgdorferi, agente de la enfermedad de Lyme; y, más
recientemente, Porphyromonas gingivalis, que conduce a la
enfermedad de las encías. En teoría, cualquier agente infeccioso que pueda
invadir el cerebro podría tener esta función desencadenante.
La mayoría de los grupos en este campo tienen un microbio favorito, y dos
artículos publicados en 2018 examinaron el papel de los virus del herpes. Uno,
del grupo del científico Joel Dudley, analizó grandes cantidades de datos sobre
genes, proteínas y estructura de tejidos generados a partir de casi 1,000
cerebros post-mortem disponibles en varias bases de datos. El equipo buscó
firmas reveladoras de virus en el tejido cerebral (fragmentos de genes o
proteínas específicas del herpes) y concluyó que los niveles del virus del
herpes humano 6A (HHV-6A) y del virus del herpes humano 7 eran más altos en las
personas que tenían la enfermedad de Alzheimer que en los controles.
Pero otros investigadores, incluido el virólogo Steven Jacobson, cuyo
equipo estudió una muestra de más de 1.000 cerebros post-mortem, no lograron
replicar el hallazgo de Dudley.
El artículo de Dudley llegó inmediatamente después de un estudio de una
década realizado en Taiwán, que siguió a más de 8.000 personas a las que se les
diagnosticó el virus del herpes simple y las comparó con un grupo de control de
25.000 que no habían recibido el mismo diagnóstico. El grupo de personas
con herpes tenía un riesgo 2,5 veces mayor de desarrollar la enfermedad de
Alzheimer, pero ese aumento casi se eliminó en aquellos que recibieron un tratamiento
farmacológico agresivo.
Incluso antes de este reciente repunte en la prominencia de la teoría, la
idea de que las infecciones pudieran provocar de alguna manera el Alzheimer
tenía suficiente tracción para que los investigadores iniciaran un ensayo
clínico. En 2017, un equipo de la Universidad de Columbia en la ciudad de
Nueva York comenzó a probar si el fármaco antiviral valaciclovir podría
retrasar el deterioro cognitivo y la formación de placa amiloide en personas
con enfermedad de Alzheimer leve que también habían dado positivo en
anticuerpos contra el virus del herpes simple. Se esperan resultados en
2022.
La carga de la prueba
Cuando los estudios en humanos solo proporcionan una correlación, los
investigadores a menudo recurren a los experimentos con animales para buscar la
causa. Pero los modelos animales de Alzheimer no son perfectos; los
ratones, por ejemplo, no desarrollan las placas distintivas a medida que
envejecen, a menos que estén diseñados genéticamente para producirlas. El
ratón transgénico 5xFAD, ampliamente utilizado, expresa cinco mutaciones relevantes
en genes que codifican la proteína pre-amiloide y una de las enzimas que la
transforma en β-amiloide. Estos ratones expresan los genes en niveles muy
altos y comienzan a desarrollar placas cuando solo tienen dos meses de edad.
El neurogenetista Rudolph Tanzi y sus colegas del Hospital General de
Massachusetts en Charlestown utilizaron el modelo de ratón 5xFAD para
investigar una idea remota. Tanzi había estado buscando genes de riesgo de
Alzheimer en algunos datos nuevos de genómica humana y estaba desconcertado al
ver aparecer un gen para CD33, una proteína ampliamente expresada en el sistema
inmunológico innato.
En este punto, nadie había pensado mucho en si el amiloide-β podría tener
un papel específico propio, a pesar de que está altamente conservado en todas
las especies, un fuerte indicador de utilidad biológica. La secuencia
tiene al menos 400 millones de años y está presente en alrededor de dos tercios
de todos los vertebrados. Quizás era algo más que un chico malo. Tal vez
tuviera una función de buen chico, atrapando microbios que encuentran su camino
hacia el cerebro y evitando que causen enfermedades. Este sistema podría
fallar cuando el cerebro envejece y pierde su capacidad para eliminar los
amiloides de manera eficiente.
Tanzi, que se había especializado en microbiología, le pidió a la
estudiante de posgrado Stephanie Soscia que analizara rápidamente si el
β-amiloide podía matar ocho microorganismos comunes que causan enfermedades en
un tubo de ensayo, incluidos Streptococcus pneumoniae y Escherichia
coli . Descubrió que podría, al menos con la misma eficacia que
los péptidos antimicrobianos conocidos.
Durante los años siguientes, Rob Moir, neurocientífico, desarrolló una serie de experimentos más
exhaustivos para probar lo que ahora llamaban su hipótesis de protección
antimicrobiana. Junto a Tanzi, inyectaron la bacteria Salmonella
typhimurium directamente en el cerebro de ratones 5xFAD productores de
placa y descubrieron que sobrevivían más tiempo que los ratones no transgénicos
sin placas. Encontraron resultados similares en gusanos nematodos, utilizando
el hongo patógeno Candida albicans. En ambos casos, los
amiloides formaron redes pegajosas que envolvieron y desarmaron a los patógenos.
Imagen: Ref. 9; Nature 559 , S4 – S7 (2018).
Luego, el equipo centró su atención en los virus del herpes, que habían
surgido como los patógenos humanos más frecuentemente relacionados con la
enfermedad de Alzheimer. Inyectaron el virus del herpes HSV1 en el cerebro
de ratones jóvenes 5xFAD y en el de ratones normales. En tres semanas, los
cerebros de los ratones transgénicos estaban salpicados de placas
amiloides. Cuando el equipo repitió el experimento con una dosis letal de
HSV1, los ratones transgénicos vivieron más tiempo que los controles, y
aparecieron placas en sus cerebros en solamente dos días.
El HSV1 está tan extendido que más de la mitad de las personas en todo el
mundo lo albergan en sus cuerpos. Pero Moir también quería probar los
efectos del virus HHV-6, que se encuentra en hasta el 10% de los cerebros
sanos, aunque a menudo en niveles bajos y con efectos desconocidos. Los
ratones son resistentes a la infección por HHV-6, por lo que el equipo de Moir
investigó los efectos del virus en un cultivo 3D de células neuronales humanas
que modela algunos aspectos de la enfermedad de Alzheimer. Normalmente,
este mini organoide cerebral comienza a acumular placas amiloides y ovillos tau
después de seis semanas en cultivo. Pero, como los investigadores habían
visto con los ratones, las placas aparecieron solo dos días después de que
agregaron el virus.
Moir y Tanzi continuaron investigando el impacto de los virus del herpes
en la formación de ovillos tau en los organoides y si los ovillos pudieran bloquear
la propagación de virus por las neuronas. Moir murió en diciembre de 2019
después de una breve enfermedad, pero Tanzi dice que su grupo todavía sigue
esta línea de trabajo.
El resultado de sus experimentos de prueba de concepto hasta ahora es que
"si se está produciendo amiloide-β, se sobrevive mejor a la
infección". Pero admite que la prueba real (ver que una infección
desencadena la cascada amiloide para causar la enfermedad) está muy lejos. Y
nadie sabe todavía si las propiedades antimicrobianas del amiloide-β se
despliegan realmente como parte de un proceso fisiológico normal en las
personas, o cuán importantes serían en la paleta general de mecanismos de
defensa en el cerebro. La infección podría ser una forma de encontrar el
fósforo que conduce al fuego del Alzheimer, al igual que lo hacen las
mutaciones genéticas raras.
Consciente de que lo que sea que desencadene el inicio de la enfermedad
puede que ya no exista cuando la persona muera, el laboratorio de Tanzi está
desarrollando técnicas para aislar y analizar placas individuales para ver si
hay rastros de microbios atrapados en su interior. Es una especie de
excavación arqueológica.
Estudios de apoyo
El trabajo de Tanzi aún no se ha reproducido de forma independiente, pero
otros experimentos han proporcionado un apoyo circunstancial a la hipótesis de
la protección antimicrobiana. Por ejemplo, los científicos de la empresa
de biotecnología Genentech en el sur de San Francisco, California, demostraron
que una mutación en un gen conocido como PILRA, que se expresa en
varias células inmunes, se asocia con una reducción del riesgo de Alzheimer. El
gen produce una proteína que ayuda al herpes y a otros virus a ingresar a las
neuronas, y los investigadores dicen que la mutación podría prevenir esta
entrada.
Y lo más intrigante es que un artículo de 2020 del laboratorio del
biólogo químico Yue-Ming Li en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en
Nueva York proporciona un mecanismo que podría vincular la neuroinflamación con
la producción de β-amiloide. El equipo de Li descubrió que una proteína
llamada IFITM3 se activa cuando los virus llegan al cerebro. La proteína
se une a una de las enzimas productoras de amiloide, llamada γ-secretasa, y
aumenta la producción de amiloide.
Li y su equipo observaron muestras de bancos de cerebros y encontraron
que la expresión del gen IFITM3 aumentaba con la
edad. También fue mayor en los cerebros de personas con enfermedad de
Alzheimer que en los de los controles. Es más, en experimentos con células
cerebrales cultivadas, encontraron que una molécula que estimula la
inflamación, una citocina llamada interferón, aumentaba los niveles de IFITM3 y
amiloide-β (también en muestras de cerebro humano, dondequiera que encontraran
más IFITM3, encontraron más interferón). Todo esto sugiere, dicen, que la
proteína podría actuar como un intermediario entre la inflamación y el proceso
de producción de amiloide.
Li ahora está investigando si IFITM3 podría convertirse en un biomarcador
que ayudaría a decidir qué pacientes podrían ser reclutados para ensayos
clínicos de terapias antiinflamatorias o medicamentos que se dirijan a la
γ-secretasa. También está investigando si la proteína podría convertirse
en un objetivo útil para el desarrollo de fármacos.
Los resultados son "un gran paso adelante", porque revelan el
tipo de cascada que caracteriza a muchas enfermedades complejas, incluido el
cáncer. El proceso “podría ser desencadenado por mutaciones que causan la
enfermedad de Alzheimer familiar, que conducen a más amiloide, lo que genera
inflamación, o por una infección que conduce a inflamación, lo que generaría
una sobreproducción de péptidos amiloides”.
Si esto es cierto, tendría implicaciones importantes para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer, porque bloquear la producción de β-amiloide
podría significar que las infecciones de repente representen una amenaza mayor
para el cerebro. Pero esto es completamente especulativo, y depende de la
importancia que pueda tener el amiloide-β en la línea de defensa global del
cerebro.
Algunos investigadores todavía se muestran escépticos de que las
infecciones tengan un papel importante en el Alzheimer. Según ellos, el
envejecimiento es el mayor factor de riesgo para desarrollar la enfermedad de
Alzheimer. Es más probable que la causa sea la inflamación general del
cerebro que viene con el envejecimiento.
Sin embargo, dados los modelos correctos, algunos científicos piensan que
la teoría de la infección podría demostrarse, incluso si pudiera ser difícil
mostrar qué proporción de casos de Alzheimer fueron provocados por un
microbio. El investigador Jacobson está cautivado por las nuevas
posibilidades y espera desarrollar un modelo de tití para probar la teoría de
la infección, porque este pequeño primate emula la patología de Alzheimer en
humanos de manera más exacta que otros modelos. Tanzi planea utilizar un
ratón cuyos genes amiloides se han intercambiado por sus equivalentes humanos y
que, por lo tanto, expresa β-amiloide humano a niveles fisiológicos
normales.
Y otro paso clave será que laboratorios independientes reproduzcan los
hallazgos existentes.
Basado en:
Allnutt, M. A. et al. Neuron 105, 1027–1035 (2020).
Readhead, B. et al. Neuron 99, 64–82 (2018)
Hur, J.-Y. et al. Nature 586, 735–740 (2020).
Nature 587 , 22-25 (2020)
