¿Algunas enfermedades mentales podrían estar desencadenadas por infecciones?

 

Una teoría marginal vincula a los microbios del cerebro con la aparición de la demencia. Ahora, los científicos lo consideran una hipótesis plausible.

 

 

Algunos científicos piensan que microbios como el virus del herpes simple 1
 (que se muestra aquí en una célula epitelial)
podrían desencadenar algunos casos de la enfermedad de Alzheimer. 
Imagen: SPL

La teoría de que una infección podría causar demencia ha estado presente durante décadas al margen de la investigación en neurociencia. La mayoría de los investigadores de la enfermedad de Alzheimer, respaldados por un gran volumen de evidencia, están convencidos de que los culpables clave son unas moléculas pegajosas en el cerebro llamadas amiloides, que se agrupan en placas y causan inflamación matando neuronas.

En un principio, algunos de los primeros científicos defensores de la teoría de la infección la vieron como un reemplazo de la hipótesis amiloide establecida y ampliamente respaldada por investigaciones a lo largo de años. Pero algunas investigaciones recientes han proporcionado pistas interesantes de que las dos ideas podrían encajar: que la infección podría originar algunos casos de la enfermedad de Alzheimer al desencadenar la producción de grumos de amiloide.

Los datos apuntan a un papel radical del amiloide en las neuronas. En lugar de ser simplemente un producto de desecho tóxico, el amiloide podría tener una función importante en sí misma: ayudar a proteger el cerebro de infecciones. Pero la edad o la genética podrían interrumpir los controles y equilibrios del sistema, convirtiendo al amiloide de defensor en villano.

Y esa idea sugiere nuevas vías para explorar posibles terapias. Para probar más la teoría, los científicos ahora están desarrollando modelos animales que imitan la enfermedad de Alzheimer con una mejor aproximación. 

 

Asfixiado por grumos

La hipótesis amiloide sostiene que la enfermedad de Alzheimer es el resultado de la acumulación de proteínas solubles y pegajosas (péptidos β-amiloides) en los espacios entre las células cerebrales. Estos péptidos se escinden de otra proteína incrustada en las membranas de las neuronas. Una vez que flotan libres, se agrupan en estructuras más grandes que, si no se eliminan con la suficiente eficiencia mediante enzimas especiales, se agregan en placas. Las placas desencadenan una cascada mortal: provocan neuroinflamación y generan haces de proteínas fibrosas llamadas ovillos tau. Ante estos ataques masivos, las neuronas mueren.

Los críticos de la hipótesis señalan que se ha demostrado en autopsias que los cerebros de muchas personas que no tenían la enfermedad de Alzheimer contenían placas. Y señalan el fracaso de muchos ensayos clínicos de tratamientos diseñados para disolver las placas amiloides, ninguno de los cuales ha retrasado la enfermedad. Los investigadores que apoyan la teoría del amiloide afirman que, aunque la densidad de las placas varía mucho entre los individuos, la densidad de los ovillos de tau que desencadenan está estrechamente relacionada con la gravedad de la enfermedad. Y los ensayos clínicos probablemente fracasaron, dicen, porque los tratamientos se administraron demasiado tarde en el curso de la enfermedad. 

También tienen una fuerte evidencia de su lado. Hay ciertas formas raras y agresivas de la enfermedad de Alzheimer que surgen temprano, entre las edades de 30 y 60, y son hereditarias; estas condiciones son causadas por mutaciones en genes que gobiernan el proceso de producción de amiloide y la inflamación en el cerebro. Decenas de otros genes se han asociado con el riesgo de la forma más común de aparición tardía de la enfermedad. Varios codifican proteínas que comprenden elementos de la cascada amiloide, y algunas están involucradas en el sistema inmunológico innato, un grupo de mecanismos que se activan rápidamente para prevenir la propagación de patógenos en el cuerpo y que impulsan la inflamación.

 

Agentes de infección

Algunos investigadores, con la esperanza de probar la hipótesis de la infección, han buscado microbios en miles de cerebros post-mortem de personas con Alzheimer. En muchos, los han encontrado. Pero estos estudios solo muestran correlaciones que pueden tener explicaciones que no tienen nada que ver con los mecanismos que producen la enfermedad.

 

 

Las muestras de tejido cerebral de personas con enfermedad de Alzheimer
 a veces albergan microbios.
Imagen: Patrice Latron / Look at Sciences / SPL

 

Se han propuesto varios microbios como desencadenantes de la enfermedad de Alzheimer, incluidos tres virus del herpes humano y tres bacterias: Chlamydia pneumoniae, que causa de infecciones pulmonares; Borrelia burgdorferi, agente de la enfermedad de Lyme; y, más recientemente, Porphyromonas gingivalis, que conduce a la enfermedad de las encías. En teoría, cualquier agente infeccioso que pueda invadir el cerebro podría tener esta función desencadenante.

La mayoría de los grupos en este campo tienen un microbio favorito, y dos artículos publicados en 2018 examinaron el papel de los virus del herpes. Uno, del grupo del científico Joel Dudley, analizó grandes cantidades de datos sobre genes, proteínas y estructura de tejidos generados a partir de casi 1,000 cerebros post-mortem disponibles en varias bases de datos. El equipo buscó firmas reveladoras de virus en el tejido cerebral (fragmentos de genes o proteínas específicas del herpes) y concluyó que los niveles del virus del herpes humano 6A (HHV-6A) y del virus del herpes humano 7 eran más altos en las personas que tenían la enfermedad de Alzheimer que en los controles.

Pero otros investigadores, incluido el virólogo Steven Jacobson, cuyo equipo estudió una muestra de más de 1.000 cerebros post-mortem, no lograron replicar el hallazgo de Dudley.

El artículo de Dudley llegó inmediatamente después de un estudio de una década realizado en Taiwán, que siguió a más de 8.000 personas a las que se les diagnosticó el virus del herpes simple y las comparó con un grupo de control de 25.000 que no habían recibido el mismo diagnóstico. El grupo de personas con herpes tenía un riesgo 2,5 veces mayor de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, pero ese aumento casi se eliminó en aquellos que recibieron un tratamiento farmacológico agresivo.

Incluso antes de este reciente repunte en la prominencia de la teoría, la idea de que las infecciones pudieran provocar de alguna manera el Alzheimer tenía suficiente tracción para que los investigadores iniciaran un ensayo clínico. En 2017, un equipo de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York comenzó a probar si el fármaco antiviral valaciclovir podría retrasar el deterioro cognitivo y la formación de placa amiloide en personas con enfermedad de Alzheimer leve que también habían dado positivo en anticuerpos contra el virus del herpes simple. Se esperan resultados en 2022.

 

La carga de la prueba

Cuando los estudios en humanos solo proporcionan una correlación, los investigadores a menudo recurren a los experimentos con animales para buscar la causa. Pero los modelos animales de Alzheimer no son perfectos; los ratones, por ejemplo, no desarrollan las placas distintivas a medida que envejecen, a menos que estén diseñados genéticamente para producirlas. El ratón transgénico 5xFAD, ampliamente utilizado, expresa cinco mutaciones relevantes en genes que codifican la proteína pre-amiloide y una de las enzimas que la transforma en β-amiloide. Estos ratones expresan los genes en niveles muy altos y comienzan a desarrollar placas cuando solo tienen dos meses de edad.

El neurogenetista Rudolph Tanzi y sus colegas del Hospital General de Massachusetts en Charlestown utilizaron el modelo de ratón 5xFAD para investigar una idea remota. Tanzi había estado buscando genes de riesgo de Alzheimer en algunos datos nuevos de genómica humana y estaba desconcertado al ver aparecer un gen para CD33, una proteína ampliamente expresada en el sistema inmunológico innato. 

En este punto, nadie había pensado mucho en si el amiloide-β podría tener un papel específico propio, a pesar de que está altamente conservado en todas las especies, un fuerte indicador de utilidad biológica. La secuencia tiene al menos 400 millones de años y está presente en alrededor de dos tercios de todos los vertebrados. Quizás era algo más que un chico malo. Tal vez tuviera una función de buen chico, atrapando microbios que encuentran su camino hacia el cerebro y evitando que causen enfermedades. Este sistema podría fallar cuando el cerebro envejece y pierde su capacidad para eliminar los amiloides de manera eficiente.

Tanzi, que se había especializado en microbiología, le pidió a la estudiante de posgrado Stephanie Soscia que analizara rápidamente si el β-amiloide podía matar ocho microorganismos comunes que causan enfermedades en un tubo de ensayo, incluidos Streptococcus pneumoniae y Escherichia coli . Descubrió que podría, al menos con la misma eficacia que los péptidos antimicrobianos conocidos.   

Durante los años siguientes, Rob Moir, neurocientífico,  desarrolló una serie de experimentos más exhaustivos para probar lo que ahora llamaban su hipótesis de protección antimicrobiana. Junto a Tanzi, inyectaron la bacteria Salmonella typhimurium directamente en el cerebro de ratones 5xFAD productores de placa y descubrieron que sobrevivían más tiempo que los ratones no transgénicos sin placas. Encontraron resultados similares en gusanos nematodos, utilizando el hongo patógeno Candida albicans. En ambos casos, los amiloides formaron redes pegajosas que envolvieron y desarmaron a los patógenos.

 

 Imagen: Ref. 9; Nature 559 , S4 – S7 (2018).

  

Luego, el equipo centró su atención en los virus del herpes, que habían surgido como los patógenos humanos más frecuentemente relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Inyectaron el virus del herpes HSV1 en el cerebro de ratones jóvenes 5xFAD y en el de ratones normales. En tres semanas, los cerebros de los ratones transgénicos estaban salpicados de placas amiloides. Cuando el equipo repitió el experimento con una dosis letal de HSV1, los ratones transgénicos vivieron más tiempo que los controles, y aparecieron placas en sus cerebros en solamente dos días.

El HSV1 está tan extendido que más de la mitad de las personas en todo el mundo lo albergan en sus cuerpos. Pero Moir también quería probar los efectos del virus HHV-6, que se encuentra en hasta el 10% de los cerebros sanos, aunque a menudo en niveles bajos y con efectos desconocidos. Los ratones son resistentes a la infección por HHV-6, por lo que el equipo de Moir investigó los efectos del virus en un cultivo 3D de células neuronales humanas que modela algunos aspectos de la enfermedad de Alzheimer. Normalmente, este mini organoide cerebral comienza a acumular placas amiloides y ovillos tau después de seis semanas en cultivo. Pero, como los investigadores habían visto con los ratones, las placas aparecieron solo dos días después de que agregaron el virus.

Moir y Tanzi continuaron investigando el impacto de los virus del herpes en la formación de ovillos tau en los organoides y si los ovillos pudieran bloquear la propagación de virus por las neuronas. Moir murió en diciembre de 2019 después de una breve enfermedad, pero Tanzi dice que su grupo todavía sigue esta línea de trabajo.

El resultado de sus experimentos de prueba de concepto hasta ahora es que "si se está produciendo amiloide-β, se sobrevive mejor a la infección". Pero admite que la prueba real (ver que una infección desencadena la cascada amiloide para causar la enfermedad) está muy lejos. Y nadie sabe todavía si las propiedades antimicrobianas del amiloide-β se despliegan realmente como parte de un proceso fisiológico normal en las personas, o cuán importantes serían en la paleta general de mecanismos de defensa en el cerebro. La infección podría ser una forma de encontrar el fósforo que conduce al fuego del Alzheimer, al igual que lo hacen las mutaciones genéticas raras.

Consciente de que lo que sea que desencadene el inicio de la enfermedad puede que ya no exista cuando la persona muera, el laboratorio de Tanzi está desarrollando técnicas para aislar y analizar placas individuales para ver si hay rastros de microbios atrapados en su interior. Es una especie de excavación arqueológica.

 

Estudios de apoyo

El trabajo de Tanzi aún no se ha reproducido de forma independiente, pero otros experimentos han proporcionado un apoyo circunstancial a la hipótesis de la protección antimicrobiana. Por ejemplo, los científicos de la empresa de biotecnología Genentech en el sur de San Francisco, California, demostraron que una mutación en un gen conocido como PILRA, que se expresa en varias células inmunes, se asocia con una reducción del riesgo de Alzheimer. El gen produce una proteína que ayuda al herpes y a otros virus a ingresar a las neuronas, y los investigadores dicen que la mutación podría prevenir esta entrada. 

Y lo más intrigante es que un artículo de 2020 del laboratorio del biólogo químico Yue-Ming Li en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York proporciona un mecanismo que podría vincular la neuroinflamación con la producción de β-amiloide. El equipo de Li descubrió que una proteína llamada IFITM3 se activa cuando los virus llegan al cerebro. La proteína se une a una de las enzimas productoras de amiloide, llamada γ-secretasa, y aumenta la producción de amiloide. 

Li y su equipo observaron muestras de bancos de cerebros y encontraron que la expresión del gen IFITM3 aumentaba con la edad. También fue mayor en los cerebros de personas con enfermedad de Alzheimer que en los de los controles. Es más, en experimentos con células cerebrales cultivadas, encontraron que una molécula que estimula la inflamación, una citocina llamada interferón, aumentaba los niveles de IFITM3 y amiloide-β (también en muestras de cerebro humano, dondequiera que encontraran más IFITM3, encontraron más interferón). Todo esto sugiere, dicen, que la proteína podría actuar como un intermediario entre la inflamación y el proceso de producción de amiloide.  

Li ahora está investigando si IFITM3 podría convertirse en un biomarcador que ayudaría a decidir qué pacientes podrían ser reclutados para ensayos clínicos de terapias antiinflamatorias o medicamentos que se dirijan a la γ-secretasa. También está investigando si la proteína podría convertirse en un objetivo útil para el desarrollo de fármacos.

Los resultados son "un gran paso adelante", porque revelan el tipo de cascada que caracteriza a muchas enfermedades complejas, incluido el cáncer. El proceso “podría ser desencadenado por mutaciones que causan la enfermedad de Alzheimer familiar, que conducen a más amiloide, lo que genera inflamación, o por una infección que conduce a inflamación, lo que generaría una sobreproducción de péptidos amiloides”.

Si esto es cierto, tendría implicaciones importantes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, porque bloquear la producción de β-amiloide podría significar que las infecciones de repente representen una amenaza mayor para el cerebro. Pero esto es completamente especulativo, y depende de la importancia que pueda tener el amiloide-β en la línea de defensa global del cerebro.

Algunos investigadores todavía se muestran escépticos de que las infecciones tengan un papel importante en el Alzheimer.  Según ellos, el envejecimiento es el mayor factor de riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Es más probable que la causa sea la inflamación general del cerebro que viene con el envejecimiento.

Sin embargo, dados los modelos correctos, algunos científicos piensan que la teoría de la infección podría demostrarse, incluso si pudiera ser difícil mostrar qué proporción de casos de Alzheimer fueron provocados por un microbio. El investigador Jacobson está cautivado por las nuevas posibilidades y espera desarrollar un modelo de tití para probar la teoría de la infección, porque este pequeño primate emula la patología de Alzheimer en humanos de manera más exacta que otros modelos. Tanzi planea utilizar un ratón cuyos genes amiloides se han intercambiado por sus equivalentes humanos y que, por lo tanto, expresa β-amiloide humano a niveles fisiológicos normales. 

Y otro paso clave será que laboratorios independientes reproduzcan los hallazgos existentes.

 

Basado en:

Allnutt, M. A. et al. Neuron 105, 1027–1035 (2020).

Readhead, B. et al. Neuron 99, 64–82 (2018)

Hur, J.-Y. et al. Nature 586, 735–740 (2020).

Nature 587 , 22-25 (2020)