domingo, 26 de julio de 2020

Mayor sensibilidad al dolor vinculada a un gen Neandertal



 Las personas, que han heredado de los antiguos homínidos mutaciones en algunos genes asociados a los nervios,  tienden a experimentar más dolor.

 
NaV1.7



Los neandertales vivieron vidas difíciles. Los cazadores-recolectores de la edad de hielo se ganaban la vida en el oeste de Eurasia, cazando mamuts, bisontes y otros animales peligrosos.

A pesar de su existencia áspera y azarosa, los neandertales parecían tener una predisposición biológica a una mayor sensación de dolor, según ha determinado un primer estudio genómico publicado en la revista científica Current Biology.

Los genetistas evolucionistas descubrieron que los antiguos parientes humanos portaban tres mutaciones en un gen que codifica la proteína NaV1.7, que transmite sensaciones dolorosas a la médula espinal y al cerebro. También mostraron que en una muestra de británicos, aquellos que habían heredado la versión neandertal de NaV1.7 tienden a experimentar más dolor que otros qne no la han heredado.

 


Proteína sensible al dolor


Los investigadores solo tienen acceso a unos pocos genomas de Neanderthal, y la mayoría de ellos se han secuenciado a baja resolución. Esto ha dificultado la identificación de mutaciones que evolucionaron después de que su linaje se separó del de los humanos hace unos 500,000-750,000 años. Pero en los últimos años, los investigadores han generado tres genomas de neandertal de alta calidad a partir de ADN encontrado en cuevas en Croacia y Rusia. Esto les permite identificar con confianza mutaciones que probablemente fueron comunes en los neandertales, pero muy raras en los humanos.

Las mutaciones en un gen llamado SCN9A, que codifica la proteína NaV1.7, se destacaron porque todos los neandertales tenían tres mutaciones que alteran la forma de la proteína que codifica este gen. La versión mutada del gen se encontró en ambos conjuntos de cromosomas en los tres neandertales, lo que sugiere que era común en todas sus poblaciones.

NaV1.7 actúa en los nervios del cuerpo, donde está involucrado en el control de si, y hasta qué punto,  las señales dolorosas se transmiten a la médula espinal y al cerebro. Se ha descrito como un mando de volumen, que establece la ganancia del dolor en las fibras nerviosas. Algunas personas, con mutaciones genéticas extremadamente raras que desactivan esta proteína, no sienten dolor, mientras que otras mutaciones pueden predisponer a las personas al dolor crónico.

Para investigar cómo las mutaciones podrían haber alterado los nervios de los neandertales, los investigadores  expresaron su versión de NaV1.7 en huevos de rana y células renales humanas, sistemas modelo útiles para caracterizar proteínas que controlan los impulsos neurales. La proteína fue más activa en las células con las tres mutaciones que en las células sin los cambios. En las fibras nerviosas, esto reduciría el umbral para transmitir una señal dolorosa con mas intensidad que en organismos no mutados.

Los investigadores buscaron humanos con la versión Neanderthal de NaV1.7. Alrededor del 0,4% de los participantes en el Biobanco del Reino Unido, una base de datos del genoma de medio millón de británicos, que informaron sobre sus síntomas de dolor, tenían una copia del gen mutado. Nadie tenía dos, como los neandertales. Los participantes con la versión mutada del gen tenían aproximadamente un 7% más de probabilidades de sentir el dolor con más intensidad que las personas sin él.


Neandertales sensibles


En un estudio de 2019, los investigadores marcaron otras tres proteínas involucradas en la percepción del dolor que difieren entre los humanos modernos y los neandertales. Es posible que tales cambios indiquen diferencias en la resistencia entre las dos especies.

Los investigadores advierten que sus hallazgos no necesariamente significan que los neandertales habrían sentido más dolor que los humanos modernos. Las sensaciones transmitidas por NaV1.7 se procesan y modifican en la médula espinal y el cerebro, lo que también contribuye a la experiencia subjetiva del dolor.






No está claro si las mutaciones evolucionaron porque fueron beneficiosas. Las poblaciones de neandertales eran pequeñas y tenían poca diversidad genética, condiciones que pueden ayudar a que persistan las mutaciones dañinas.

En cualquier caso, el dolor es algo adaptativo. No es específicamente malo sentir dolor.


Basado en:

Zeberg, H. et al. Curr. Biol. https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.06.045 (2020)

Cox, J. J. et al. Nature 444, 894–898 (2006).

Dib-Hajj, S. D., Yang, Y., Black, J. A. & Waxman, S. G. Nature Rev. Neurosci. 14, 49–62 (2013).

Kuhlwilm, M. & Boeckx, C. Sci. Rep. 9, 8463 (2019)

domingo, 5 de julio de 2020

¿Por qué algunas palabras se recuerdan mejor que otras?



Algunas palabras son mucho más memorables que otras. Los investigadores descubrieron que nuestros recuerdos están conectados a redes neuronales que permiten al cerebro buscar estos recuerdos, en la misma  forma en que los motores de búsqueda rastrean información relevante.





   
Un estudio recientemente publicado  sugiere que nuestros cerebros 
pueden usar estrategias similares a los de los motores de búsqueda de internet 
para extraer palabras y recuerdos de nuestras experiencias pasadas.
Imagen:Laboratorio Zaghloul, NIH / NINDS.





Miles de palabras, grandes y pequeñas, se apiñan dentro de nuestros bancos de memoria a la espera de ser rápidamente extraidas y encadenadas en oraciones. En un estudio reciente en pacientes con epilepsia y en voluntarios sanos, los investigadores descubrieron que nuestros cerebros pueden esquivar algunas palabras comunes, como "cerdo", "tanque" y "puerta", con mucha más frecuencia que otras, incluyendo "gato", " calle” y "escalera". Al combinar pruebas de memoria, grabaciones de ondas cerebrales y encuestas de miles de millones de palabras publicadas en libros, artículos de noticias y páginas de enciclopedias en Internet, los investigadores mostraron cómo nuestros cerebros extraen no solo palabras sino también recuerdos de nuestras experiencias pasadas.


“Descubrimos que algunas palabras se recuerdan mucho mejor que otras. Nuestros resultados respaldan la idea de que nuestros recuerdos están conectados a redes neuronales y que nuestros cerebros buscan estos recuerdos, del mismo modo que los motores de búsqueda rastrean información en Internet ", según Weizhen (Zane) Xie, psicólogo cognitivo y becario postdoctoral en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), que dirigió el estudio publicado en la revista científica Nature Human Behavior. "Esperamos que estos resultados puedan usarse como una hoja de ruta para evaluar la salud de la memoria y el cerebro de una persona".

El Dr. Xie y sus colegas detectaron por primera vez esta variabilidad en el recuerdo de distintas palabras cuando volvieron a analizar los resultados de las pruebas de memoria realizadas por 30 pacientes con epilepsia que formaban parte de un ensayo clínico dirigido por Kareem Zaghloul,  un neurocirujano e investigador principal de NINDS. El equipo del Dr. Zaghloul intenta ayudar a los pacientes cuyas convulsiones no pueden controlarse con medicamentos, también conocida como epilepsia intratable. Durante el período de observación, los pacientes pasan varios días en el Centro Clínico del NIH con electrodos implantados quirúrgicamente diseñados para detectar cambios en la actividad cerebral.


"Nuestro objetivo es encontrar y eliminar la fuente de estos ataques dañinos y debilitantes", según el Dr. Zaghloul. “El período de monitoreo también brinda una rara oportunidad de registrar la actividad neuronal que controla otras partes de nuestras vidas. Con la ayuda de estos pacientes voluntarios, se han  podido descubrir algunos de los esquemas que están  detrás de nuestros recuerdos".


Las pruebas de memoria se diseñaron originalmente para evaluar recuerdos episódicos o las asociaciones (los detalles de quién, qué, dónde y cómo) que hacemos con nuestras experiencias pasadas. La enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia a menudo destruyen la capacidad del cerebro para generar estos recuerdos.


A los pacientes se les mostraron pares de palabras, como "mano (hand)" y "manzana (apple)", de una lista de 300 sustantivos comunes. Unos segundos más tarde se les mostró una de las palabras, por ejemplo "mano (hand)", y se les pidió que recordaran su par, "manzana (apple)". El equipo del Dr. Zaghloul había utilizado estas pruebas para estudiar cómo los circuitos neuronales en el cerebro almacenan y reproducen recuerdos.


Cuando el Dr. Xie y sus colegas volvieron a examinar los resultados de la prueba, descubrieron que los pacientes recordaban con éxito algunas palabras con más frecuencia que otras, independientemente de la forma en que se combinaran. De hecho, de las 300 palabras utilizadas, las cinco primeras tenían un promedio de siete veces más probabilidades de ser exitosamente recordadas que las cinco últimas.


Al principio, el Dr. Zaghloul y el equipo estaban sorprendidos por los resultados e incluso un poco escépticos. Durante muchos años, los científicos han pensado que recordar con éxito una palabra emparejada significaba que el cerebro de una persona hacía una fuerte conexión entre las dos palabras durante el aprendizaje y que un proceso similar puede explicar por qué algunas experiencias son más memorables que otras. Además, era difícil explicar por qué palabras como "tanque (tank)", "muñeca (doll)" y "estanque (pond)" se recordaban mas a menudo que otras palabras usadas con frecuencia como "calle (street)", "sofá (couch)" y "nube (cloud)".


Pero cualquier duda disminuyó rápidamente cuando el equipo vio resultados muy similares después de que 2.623 voluntarios sanos contestaran a una versión en línea de la prueba de pares de palabras que el equipo publicó en el sitio web Amazon Mechanical Turk.


"Vimos que algunas cosas, en este caso, algunas palabras, pueden ser inherentemente más fáciles de recordar para nuestros cerebros que otras", según el Dr. Zaghloul. "Estos resultados también proporcionan la evidencia más sólida hasta la fecha de que lo que descubrimos acerca de cómo el cerebro controla la memoria en este conjunto de pacientes también puede ser cierto para las personas sanas".


En este estudio, el Dr. Xie hizo la hipótesis de que los principios de una teoría establecida, conocida como el modelo de Búsqueda de Memoria Asociativa (SAM), pueden ayudar a explicar sus hallazgos iniciales con los pacientes con epilepsia y los controles sanos.

“Pensamos que una forma de entender los resultados de las pruebas de pares de palabras era aplicar las teorías de la red sobre cómo el cerebro recuerda las experiencias pasadas. En este caso, los recuerdos de las palabras que usamos parecen mapas de Internet o de la terminal del aeropuerto, y las palabras más memorables aparecen como puntos grandes y altamente traficados conectados a puntos más pequeños que representan las palabras menos recordadas”, según el Dr. Xie. "La clave para comprender esto fue descubrir qué conecta las palabras".

Para abordarlo, los investigadores escribieron un nuevo programa de modelado por ordenador que probó si ciertas reglas para definir cómo se conectan las palabras pueden predecir los resultados que vieron en el estudio. Las reglas se basaron en estudios de idiomas  que había escaneado miles de oraciones de libros, artículos de noticias y páginas de Wikipedia.

Inicialmente, descubrieron que las ideas aparentemente sencillas para conectar palabras no podían explicar sus resultados. Por ejemplo, las palabras mas memorables no aparecían simplemente con más frecuencia en las oraciones que las menos memorables. Del mismo modo, no pudieron encontrar un vínculo entre la relativa "concreción" de la definición de una palabra y su memorabilidad. Una palabra como "polilla (moth)" no era más memorable que una palabra que tiene significados más abstractos, como "jefe (chief)".


En cambio, sus resultados sugirieron que las palabras más memorables eran semánticamente más similares, o más a menudo vinculadas al significado de otras palabras usadas en el idioma inglés. Esto significaba que cuando los investigadores conectaban datos de similitud semántica en el modelo de ordenador, adivinaban correctamente qué palabras eran memorables tanto para los pacientes como para los voluntarios sanos que participaron en la prueba. Por el contrario, esto no sucedió cuando utilizaron datos sobre la frecuencia de palabras o la concreción.


Otros resultados respaldaron la idea de que las palabras más memorables representaban centros de alto tráfico en las redes de memoria del cerebro. Los pacientes con epilepsia recordaron correctamente las palabras memorables más rápido que las otras. Mientras tanto, los registros eléctricos del lóbulo temporal anterior de los pacientes, un centro de lenguaje, mostraron que sus cerebros reproducían las firmas neuronales detrás de esas palabras con mas rapidez que las menos memorables. Los investigadores vieron esta tendencia cuando observaron los promedios de todos los resultados y los ensayos individuales, lo que sugirió firmemente que las palabras más memorables son más fáciles de encontrar para el cerebro.


Además, tanto los pacientes como los voluntarios sanos, mencionaron erróneamente  palabras más memorables con más frecuencia que cualquier otra palabra. En general, estos resultados respaldaron estudios previos que sugirieron que el cerebro puede recorrer o pasar por estos recuerdos altamente conectados, en  la forma en que los animales buscan comida o un ordenador busca en Internet.


“¿Esa sensación cuando se escriben palabras en un motor de búsqueda de internet y te muestra una lista de conjeturas altamente relevantes? Parece que el motor de búsqueda está leyendo la mente. Bueno, los resultados obtenidos en estos estudios sugieren que los cerebros de los sujetos  hicieron algo similar cuando intentaban recordar una palabra emparejada, y se cree que esto puede suceder cuando recordamos muchas de nuestras experiencias pasadas”, según el Dr. Xie. "Nuestros resultados también sugieren que la estructura del idioma inglés se almacena de forma similar  en los cerebros de todos los angloparlantes y es esperable  que, algún día, se use esta similitud para superar la variabilidad que enfrentan los médicos al intentar evaluar la salud de la memoria y el cerebro de una persona".


Actualmente, el equipo está explorando formas de incorporar sus resultados y su programa de ordenador en el desarrollo de pruebas de memoria para la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia.


Basado en:

Xie et al., Memorability of Words in Arbitrary Verbal Associations Modulates Memory Retrieval in the Anterior Temporal Lobe. Nature Human Behaviour, June 29, 2020 DOI: 10.1038/s41562-020-0901-2



jueves, 2 de julio de 2020

Mutaciones genéticas tras la ansiedad y el abuso de alcohol




Debido a nuestra superioridad intelectual sobre otros mamíferos, los genetistas solían pensar que necesitábamos al menos 100,000 genes para apreciar a Verdi  o paladear un buen vino. Pero resultó que todos los mamíferos, desde ratones hasta humanos, comparten el mismo conjunto de aproximadamente 20,000 genes. Tras digerir este descubrimiento, al menos se encontró una oportunidad: menos genes significaban una búsqueda más fácil de mutaciones genéticas causantes de enfermedades, particularmente porque también resultó que los genes que codificaban proteínas solo representaban el 2% del genoma.



Un interruptor para el ADN




¡No tan facil!


Los genetistas intentaron explotar las revelaciones sobre el genoma con estudios que analizaron miles de pequeños cambios genéticos en cientos de miles de pacientes con diferentes enfermedades para ver cómo se comparaban con las personas sanas. Esto les permitió correlacionar los cambios genéticos en el ADN enfermo de una manera antes  inimaginable. Como resultado, la "arquitectura genética" de una gran cantidad de afecciones, desde el cáncer hasta la esquizofrenia y la adicción, se entendió mucho mejor.

Sin embargo, después de que se publicaron los primeros miles de estudios, los genetistas se horrorizaron al descubrir que el 98% de los cambios asociados con la enfermedad que habían identificado en el genoma, no ocurren realmente en los genes que codifican proteinas. En cambio, la gran mayoría de los cambios relacionados con las enfermedades de origen genético  se producen en el 98% del genoma que no está formado por genes, conocido como el "genoma basura", ya que al principio no se tenía  una noción más clara de lo que era o cómo estudiarlo.

En este punto, apareció un caballero blanco en forma de 440 científicos de todo el mundo conocido como el consorcio ENCODE. Con sede en Stanford, ENCODE se esforzó en la preparación de la "Enciclopedia del genoma humano", acumulando enormes cantidades de datos para descubrir qué estaba sucediendo en el genoma basura.

ENCODE  proclamó que al menos el 10% del genoma humano estaba formado por interruptores genéticos llamados potenciadores que activan y desactivan genes. Pero si esto sonaba como la clave para acercarse a un tratamiento efectivo de muchas  enfermedades genéticas, pronto se vería la dificultad asociada.

Los científicos sugirieron que estas secuencias complejas de ADN evolucionan continuamente a alta velocidad, lo que implica que no son tan importantes como los genes. También pueden ser únicos para especies individuales en lugar de ser comunes para muchas especies, como los genes codificantes de proteinas. Junto con los hallazgos de que los potenciadores parecían ser bastante transitorios y efímeros en el genoma, comenzó a parecer que nuestra capacidad para comprender rápidamente el genoma humano podría haberse sobrevalorado.

 


Un enfoque alternativo


Algunos genetistas, ahora cuestionan los anteriores paradigmas. Esto se relaciona con la forma en que los científicos han identificado potenciadores hasta ahora: donde podemos reconocer genes muy claramente usando un sistema de códigos de tres letras, ENCODE identificó potenciadores usando pruebas de marcadores bioquímicos.

Sin embargo, podría decirse que no hay pruebas suficientes para confiar en que los "marcadores potenciadores" en estas pruebas identifiquen con precisión todos los potenciadores del genoma. Más fundamentalmente, el uso de los marcadores presupone que los potenciadores deberían comportarse de manera uniforme. Si, en cambio, solo están activos en células específicas en momentos específicos, las pruebas de marcadores bioquímicos no siempre serán precisas, ya que no pueden reflejar la actividad de todos los potenciadores en las regiones muy específicas en las que están activas. Si es así, los potenciadores pueden conservarse en los genomas de muchas más especies de lo que sugerían los estudios de marcadores bioquímicos anteriores.

Para probar esta idea, las Universidades de Aberdeen y Edimburgo han estado colaborando para identificar las causas genéticas de la ansiedad y el abuso del alcohol, que mata al 7.7% de los hombres y al 2.6% de las mujeres en todo el mundo. Para hacer esto, el estudio se realizó en  ratones, ya que ellos también pueden ser susceptibles al alcoholismo cuando están expuestos al alcohol.






Hay un gen llamado GAL que produce un pequeño neuropéptido llamado galanina, que afecta la ingesta de alcohol. Sin embargo, se sabe que cuando se compara a las personas que beben mucho con las que no, no se ven diferencias en el gen GAL. Al estudiar este gen en ratones, se identificó lo que parecía ser un potenciador que activaba este gen en regiones específicas de su cerebro.


Galanina


Al comparar las secuencias del genoma de 100 especies animales, incluidos humanos, ratones y aves, se encontró el mismo potenciador sospechoso en el genoma, en casi la misma posición, a cierta distancia del gen. Teniendo en cuenta que las ramas evolutivas de las aves y los hombres  se separaron hace unos 310 millones de años, el hecho de que esta entidad haya sobrevivido hace que sea extremadamente probable que sea fundamental para el control de la ingesta del alcohol.

Para probar esto, se utilizó una nueva tecnología de edición de genes para eliminar el potenciador en el cerebro de los  ratones modificados genéticamente. Efectivamente, se descubrió que los ratones editados genéticamente bebieron mucho menos que los ratones normales después de una semana de exposición al alcohol. También se volvieron menos ansiosos, aunque solo los machos. Con la ayuda de estudios genéticos humanos en la Universidad de Edimburgo, esto permitió concluir que en humanos el mismo potenciador juega un papel importante en el control del estado de ánimo y el consumo de alcohol de las personas.

Esta es la primera vez que se ha demostrado que el mismo potenciador controla el consumo de alcohol y el estado de ánimo en una gran cantidad de especies. Sugiere que los potenciadores con funciones importantes se pueden detectar en el genoma humano al observar en qué medida existen en diferentes especies. Lejos de ser las entidades transitorias y efímeras sugeridas por los estudios de marcadores bioquímicos, esta investigación  demuestra que los potenciadores son críticos para impulsar la expresión de genes específicos en células específicas donde desempeñan funciones importantes en el mantenimiento de la salud.


Basado en: