Una ventana evolutiva al desarrollo del cerebro

 

 

Uno de los grandes misterios de la biología es cómo los humanos acabamos teniendo un cerebro tan grande y complejo. En busca de pistas, los investigadores han pasado años estudiando los genes codificadores de proteínas que se activan durante el neurodesarrollo. Pero algunas respuestas pueden esconderse también en las regiones no codificantes del genoma humano, donde unas secuencias llamadas elementos reguladores aumentan o disminuyen la actividad de los genes.

 

Un ejemplo fascinante es el de un tipo de elemento regulador llamado región acelerada humana (HAR). Aunque "humano" forma parte del nombre de este elemento, resulta que los genomas de todos los vertebrados -no sólo de los humanos- contienen los segmentos de ADN ahora designados como HAR.

 

En la mayoría de los organismos, los HAR muestran una tasa de mutación relativamente baja, lo que significa que estos elementos reguladores se han conservado en gran medida entre las especies a lo largo del tiempo evolutivo. La gran excepción es el Homo sapiens, en el que los HARs han mostrado una tasa de mutaciones mucho mayor.

 

La acelerada tasa de mutaciones de los HAR observada en los humanos sugiere que, en el transcurso de periodos muy largos, estos cambios genómicos podrían haber proporcionado a nuestra especie algún tipo de ventaja evolutiva. ¿Cuál podría ser? Muchos han especulado que la ventaja podría tener que ver con el cerebro, ya que las HAR suelen estar asociadas a genes relacionados con el desarrollo neurológico. Ahora, en un artículo publicado en la revista científica Neuron, un equipo de científicos confirma que efectivamente es así.

 

En el nuevo trabajo, los investigadores descubrieron que cerca de la mitad de los HAR del genoma humano influyen en la actividad, o expresión, de los genes codificadores de proteínas en las células y tejidos neuronales durante el desarrollo del cerebro. Los investigadores afirman que su estudio -el más completo hasta la fecha sobre los 3.171 HAR del genoma humano- establece con firmeza que este tipo de elemento regulador contribuye a impulsar patrones de actividad génica del neurodesarrollo específicos de los humanos.

 

Todavía queda por determinar cómo afectan los HAR al desarrollo del cerebro humano. La búsqueda de estos detalles arrojará sin duda nueva luz sobre cuestiones fundamentales del cerebro, sus miles de millones de neuronas y sus billones de interconexiones. Por ejemplo, ¿por qué el desarrollo neuronal humano dura décadas, más que la vida de la mayoría de los primates y otros mamíferos? La respuesta a estas preguntas también podría revelar nuevas pistas sobre una serie de trastornos cognitivos y conductuales. De hecho, las primeras investigaciones ya han establecido vínculos tentativos entre las HAR y trastornos del neurodesarrollo como el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia.

 

Aunque los HAR se llevan estudiando desde 2006, uno de los grandes retos para evaluarlos sistemáticamente ha sido el tecnológico. La longitud media de un HAR es de unas 269 bases de ADN, pero las tecnologías actuales para evaluar su función sólo pueden analizar fácilmente moléculas de ADN que abarquen 150 bases o menos.

 

El investigador Ryan Doan, que entonces estaba en el laboratorio Walsh, y sus colegas resolvieron el problema creando una nueva máquina llamada CaptureMPRA. (MPRA es la abreviatura de "ensayos informativos en paralelo masivo".) Este avance tecnológico codifica inteligentemente los HAR y, lo que es más importante, permite analizar HAR de hasta unas 500 bases de longitud.

 

Utilizando la tecnología CaptureMPRA junto con los estudios de cultivo celular, los investigadores llevaron a cabo análisis completos de la secuencia de más de 3.000 HAR. En sus estudios iniciales, principalmente en células neuronales, descubrieron que casi la mitad de los HAR humanos son activos para impulsar la expresión génica en el cultivo celular. De ellos, el 42 por ciento demostró tener una mayor capacidad para potenciar la expresión génica en comparación con sus ortólogos, u homólogos, en los chimpancés.

 

A continuación, el equipo integró estos datos con un conjunto de datos epigenéticos existentes derivados de células cerebrales humanas en desarrollo, así como con conjuntos de datos adicionales generados a partir de tipos de células cerebrales clasificadas. Descubrieron que muchos HAR parecían tener la capacidad de aumentar la actividad de los genes codificadores de proteínas, mientras que un subconjunto más pequeño -pero muy significativo- de los HAR parecía mejorar la expresión génica específicamente en las células progenitoras neuronales, que son las responsables de crear varios tipos de células neuronales.

 

Los datos sugieren que, a medida que las secuencias HAR humanas mutaron y divergieron de otros mamíferos, aumentaron su capacidad de potenciar o, en ocasiones, suprimir la actividad de determinados genes en las células neuronales. Para ilustrar este punto, los investigadores se centraron en dos HAR que parecen interactuar específicamente con un gen denominado R17. Este gen puede tener patrones de expresión génica muy variables no sólo en diferentes tipos de células humanas, sino también en células de otros vertebrados y no vertebrados.

 

En la corteza cerebral humana, la parte más externa del cerebro responsable de los comportamientos complejos, el R17 sólo se expresa en las células progenitoras neurales y sólo en momentos concretos. Los investigadores descubrieron que R17 ralentiza la progresión de las células progenitoras neurales a través del ciclo celular. Esto puede parecer extraño, teniendo en cuenta los miles de millones de neuronas que hay que fabricar en el córtex. Pero es coherente con la biología. En el ser humano, el córtex tarda más de 130 días en completarse, mientras que en el ratón tarda unos siete días.

 

Está claro que para saber más sobre cómo evolucionó el cerebro humano, los investigadores tendrán que buscar pistas en muchas partes del genoma a la vez, incluidas sus regiones no codificantes. Para ayudar a los investigadores a navegar por este difícil terreno, el equipo de Walsh ha creado un recurso en línea en el que se muestran sus exhaustivos datos de HAR. Pronto aparecerá, con el nombre de HAR Hub, en el Genome Browser de la Universidad de California en Santa Cruz.

Y, sin duda, nuestro conocimiento sobre la formación y función del cerebro humano irá en aumento.

Basado en:

An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Pollard KS, Salama SR, Lambert N, Lambot MA, Coppens S, Pedersen JS, Katzman S, King B, Onodera C, Siepel A, Kern AD, Dehay C, Igel H, Ares M Jr, Vanderhaeghen P, Haussler D. Nature. 2006 Sep 14;443(7108):167-72.

Rewiring of human neurodevelopmental gene regulatory programs by human accelerated regions. Girskis KM, Stergachis AB, DeGennaro EM, Doan RN, Qian X, Johnson MB, Wang PP, Sejourne GM, Nagy MA, Pollina EA, Sousa AMM, Shin T, Kenny CJ, Scotellaro JL, Debo BM, Gonzalez DM, Rento LM, Yeh RC, Song JHT, Beaudin M, Fan J, Kharchenko PV, Sestan N, Greenberg ME, Walsh CA. Neuron. 2021 Aug 25:S0896-6273(21)00580-8.

 Mutations in human accelerated regions disrupt cognition and social behavior. Doan RN, Bae BI, Cubelos B, Chang C, Hossain AA, Al-Saad S, Mukaddes NM, Oner O, Al-Saffar M, Balkhy S, Gascon GG; Homozygosity Mapping Consortium for Autism, Nieto M, Walsh CA. Cell. 2016 Oct 6;167(2):341-354.