La neurociencia y el cromosoma X

En el cerebro de un ratón hembra, se observa un patrón de

izquierda a derecha en el silenciamiento del cromosoma X.

Estos patrones pueden influir en cómo funcionan los cerebros

 individuales. Hao Wu y Jeremy Nathans / Cell Press

      


El término " cromosoma X " tiene un aire de misterio en sí mismo, y con razón. Debe su nombre en 1891 a un biólogo desconcertado  llamado Hermann Henking. Para investigar la naturaleza de los cromosomas, Henking examinaba las células bajo un microscopio simple. Todos los cromosomas en las células vienen en parejas.

Todos excepto uno.

Henking marcó este atípico cromosoma como el "elemento X ". Nadie sabe a ciencia cierta lo que quería decir con la letra. Tal vez él lo vio como un cromosoma extra. O tal vez pensó que era un ex-cromosoma. Tal vez utilizó la X en la forma en la que lo  hacen los matemáticos, para referirse a algo desconocido.

Hoy, los científicos conocen el cromosoma X mucho mejor. Es parte del sistema que determina si llegamos a ser machos o hembras. Si un óvulo hereda un cromosoma X de ambos padres, se convierte en hembra. Si recibe un cromosoma X de su madre y un cromosoma Y de su padre, se convierte en macho.

Pero el cromosoma X sigue siendo un misterio. ¿ por qué las hembras anulan un cromosoma X en cada célula, dejando sólo uno activo?. Eso es un paso drástico a dar, ya que el cromosoma X tiene más de 1.000 genes.

Las células silencian los cromosomas X según diferentes patrones, 

a veces sesgando órganos enteros hacia uno de los padres. De

izquierda a derecha, la córnea, la piel, el cartílago y el oído interno

de un ratón. El Dr. Jeremy Nathans espera que sus mapas coloreados

sirvan como un atlas de los efectos de la inactivación del cromosoma X

en las hembras. Hao Wu y Jeremy Nathans / Cell Press

En algunas células, el del padre queda inactivo, y en otros, lo hace  el de la madre. Mientras que los científicos conocen este proceso llamado inactivación del cromosoma X desde hace  más de cinco décadas, todavía conocen muy poco acerca de las reglas que sigue, o incluso la forma en que evolucionó.

En la revista Neuron, un equipo de científicos ha presentado una visión sin precedentes de la inactivación del cromosoma X en el cuerpo. Se encontró  una notable complejidad  en el patrón que los cromosomas utilizan para activarse y desactivarse.

Al mismo tiempo, cada copia del cromosoma X contiene versiones de los genes que no se encuentran en su socio. Así que tener dos cromosomas X da a las hembras más diversidad genética que a  los machos, con su único cromosoma X. Debido a eso, las hembras tienen una complejidad genética que los científicos sólo están empezando a entender.

"Las hembras sencillamente  tienen acceso a ámbitos de la biología que los machos no tienen ", según  Huntington F. Willard , Director del Instituto de Ciencias del Genoma de la Universidad Duke, que no participó en la investigación.

Pero aunque los genes adicionales proporcionados por su segundo cromosoma X pueden, en algunos casos, dar a las hembras una ventaja genética, los cromosomas X también tienen un lado oscuro. Su biología peculiar puede conducir a trastornos genéticos en los machos y, sugiere una investigación reciente, crear un especial riesgo de cáncer en las hembras. Entender la inactivación del cromosoma X también puede arrojar luz sobre el uso de células madre en terapias.

Un biólogo japonés Susumu Ohno, reconoció por primera vez la inactivación del cromosoma X a finales de los años 50. En cada célula femenina que él y sus colegas estudiaron, descubrieron que uno de los dos cromosomas X se había reducido a un estado de latencia. Los científicos encontraron mas tarde que este cromosoma X no producía prácticamente ninguna proteína, lo que confirmaba su estado de inactivación.

La genetista británica Mary F. Lyon se dio cuenta de que podía aprender más acerca de inactivación del cromosoma X investigando crías de ratones, debido a que algunos genes de color se asientan en el cromosoma X. En 1961 publicó que los ratones hembra lucían parches de pelo, unos con el color de la madre y otros con los del padre.

Conocer en profundidad  cómo las hembras inactivan sus cromosomas X ha permanecido como un desafío en las décadas siguientes desde el descubrimiento de la Dra. Lyon. En los últimos años, el Dr. Jeremy Nathans, investigador del Instituto Médico Howard Hughes en la Universidad Johns Hopkins, y sus colegas han desarrollado una manera de hacer que los cromosomas X de diferentes padres se iluminen. Para ello, insertaron un conjunto de genes en los cromosomas X de los ratones. Los genes producen una proteína fluorescente verde, pero sólo si su cromosoma X está activo y está expuesto a un componente químico específico.

El Dr. Nathans y sus colegas diseñaron otros ratones de forma que produjeran una proteína roja a partir de un cromosoma X activo en respuesta a una sustancia química específica. Los investigadores criaron los ratones alterados para producir crías hembra. Las crías heredan un cromosoma X verde de uno de los padres  y uno rojo del otro.

Cuando los científicos añadían sus dos productos químicos desencadenantes de la expresión del color a las células del ratón hembra, estas se iluminaban en un mosaico deslumbrante de rojos y verdes. Una célula podía inactivar el cromosoma X de la madre, mientras que su vecina podía inactivar el del padre.

En los últimos años, los científicos han apreciado en mayor medida que nuestras células pueden variar genéticamente - un fenómeno llamado mosaicismo . Y según nos muestran las imágenes del Dr. Nathans,  la inactivación del cromosoma X, crea una diversidad genética que es particularmente notable. Dos células lado a lado pueden estar usando diferentes versiones de muchos genes diferentes. "Pero también hay diversidad a mucha mayor escala ", según el Dr. Nathans .

En algunos cerebros, por ejemplo,  se ve como el cromosoma X de la madre domina el lado izquierdo, mientras que el del padre domina el lado derecho. Órganos enteros pueden estar sesgados hacia uno de los padres. El Dr. Nathans y sus colegas encontraron que en algunos ratones, un ojo estaba dominado por el padre y el otro por la madre. La diversidad incluso se extendió a todo el ratón. En algunos animales, se inactivaron casi todos los cromosomas X de uno de los padres, en otros, lo contrario era cierto.

Para aprender más acerca de cómo las hembras inactivaron sus

cromosomas X , los investigadores desarrollaron una manera de 

hacer que los cromosomas X de diferentes padres se iluminen en 

verde o rojo en ratones. Retinas izquierda y derecha de un ratón. 

 Imagen de Hao Wu y Jeremy Nathans / Cell Press

El Dr. Nathans espera que sus mapas coloreados puedan servir como un atlas de los efectos de la inactivación del cromosoma X en los cuerpos de las hembras. Debido a que cada cromosoma X lleva diferentes variantes de los mismos genes, los tejidos dominados por los genes paternos pueden comportarse de manera diferente a los dominados por el cromosoma X de la madre.

Cómo una célula termina silenciando el cromosoma X del padre o el de la madre aún no está del todo claro. Los científicos están empezando a descifrar algunos de los pasos clave en el proceso,
 ya que se han identificado una serie de moléculas que producen el silenciamiento. El líder de este equipo molecular se conoce como Xist.

Desde que fue descubierto en la década de los 90, los científicos han debatido cómo Xist se las arregla para inactivar un cromosoma entero. Algunos investigadores sugieren que una molécula Xist aterriza en un punto en el cromosoma X y luego otras se van añadiendo, extendiéndose a lo largo de su longitud. Pero estudios recientes realizados por la Dra. Lee y sus colegas muestran que las moléculas Xist envuelven al cromosoma X como un enjambre de abejas. "Afecta a todos los genes a la vez ", dijo.

Una vez Xist prende, atrae a otros tipos de moléculas. Juntos envuelven el cromosoma X. Cuando una célula se divide, las nuevas copias de las moléculas silencian el mismo cromosoma en sus descendientes.

Los científicos también están intrigados sobre el por qué las células de las hembras deben molestarse con una danza tan elaborada. Aunque los científicos han propuesto una serie de explicaciones desde que se descubrió la inactivación del cromosoma X, Gabriel AB Marais , un biólogo evolutivo en la Universidad de Lyon en Francia, dijo que ninguna encaja bien con  las actuales evidencias. "La situación es muy confusa ".

Es posible, por ejemplo, que los machos tengan que aumentar la producción de proteínas a partir de su cromosoma X porque tienen sólo una copia de sus genes. Pero esto crea un dilema para las hembras, ya que podrían autoprovocarse una sobredosis. La desactivación de uno de los cromosomas X hiperactivos ayudaría a recuperar el equilibrio.

Las hembras podrían haber evolucionado para elegir al azar entre los cromosomas X de sus padres porque les daría más versatilidad genética. A veces, un gen en un cromosoma X es defectuoso. Las células que utilizan la copia sana del cromosoma X pueden compensar. Los machos, por el contrario, serían mucho más propensos a los trastornos genéticos ligados al cromosoma X , como la ceguera a los colores. Con sólo un cromosoma X en sus células, no tienen ninguna copia de seguridad.

El Dr. Nathans especula que el uso de cromosomas de ambos padres es especialmente útil en el sistema nervioso. Se podrían crear más formas de procesar la información. "El objetivo  se llama diversidad en el cerebro" dijo.

Pero el cromosoma X también puede suponer un riesgo para las mujeres. La Dra. Lee y sus colegas han descubierto que cuando se apagaba Xist en ratones hembras, los animales eran más propensos a desarrollar cáncer. Ella sospecha que cuando una célula deja de producir Xist, el cromosoma X inactivado se despierta. Las proteínas adicionales que produce pueden llevar a una célula a crecer sin control.

Esto ha surgido en terapia con células madre y posiblemente, antes de que las células madre puedan utilizarse con seguridad en los tratamientos médicos, será necesario resolver el misterio que Henking originalmente marcó con una X.

Basado en:  http://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(13)01003-9?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627313010039%3Fshowall%3Dtrue&cc=y=