Un mecanismo molecular que permite la formación de recuerdos

Las modificaciones de los cromosomas en las neuronas "engramas" controlan la codificación y recuperación de los recuerdos.

Imagen: Un nuevo estudio del MIT- El instituto de Tecnología de Massachusetts-  revela que la codificación de los recuerdos en las neuronas “engrama” está controlada por la remodelación a gran escala de las proteínas y el ADN que componen la cromatina de las células. En esta imagen del cerebro, el hipocampo es la gran estructura amarilla de la parte superior. El verde indica las neuronas que se activaron en la formación de la memoria; el rojo muestra las neuronas que se activaron en el recuerdo de la memoria; el azul muestra el ADN de las células; y el amarillo muestra las neuronas que se activaron tanto en la formación de la memoria como en el recuerdo, por lo que se consideran las neuronas del engrama. Imagen por cortesía de los investigadores

Cuando el cerebro forma un recuerdo de una nueva experiencia, unas neuronas llamadas células engrama codifican los detalles del recuerdo y se reactivan posteriormente cada vez que lo recordamos. Un nuevo estudio del MIT revela que este proceso está controlado por la remodelación a gran escala de la cromatina de las células.

Esta remodelación, que permite que genes específicos implicados en el almacenamiento de recuerdos se vuelvan más activos, tiene lugar en múltiples etapas repartidas a lo largo de varios días. Los cambios en la densidad y la disposición de la cromatina, una estructura muy comprimida formada por ADN y proteínas denominadas histonas, pueden controlar la actividad de determinados genes en una célula determinada.

"Este trabajo es el primero en revelar este misterioso proceso de cómo se activan las diferentes oleadas de genes y cuál es el mecanismo epigenético que subyace a estas diferentes oleadas de expresión genética", afirma Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT .

Control epigenómico

Las células Engrama se encuentran en el hipocampo y en otras partes del cerebro. Muchos estudios recientes han demostrado que estas células forman redes que se asocian a determinados recuerdos, y que estas redes se activan cuando se recuerda esa memoria. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a la codificación y recuperación de estos recuerdos no se conocen bien.

Los neurocientíficos saben que en la primera etapa de la formación de la memoria, los genes conocidos como genes tempranos inmediatos se activan en las células de los engramas, pero estos genes pronto vuelven a sus niveles normales de actividad. El equipo del MIT quería explorar lo que ocurre más adelante en el proceso para coordinar el almacenamiento a largo plazo de los recuerdos.

La formación y conservación de la memoria es un acontecimiento muy delicado y coordinado que se extiende a lo largo de horas y días, y podría ser incluso de meses; no se conoce con seguridad. Durante este proceso, hay unas oleadas de expresión genética y de síntesis de proteínas que hacen que las conexiones entre las neuronas sean más fuertes y rápidas.

Los investigadores Li-Huei Tsai y Asaf Marco plantearon la hipótesis de que estas oleadas podrían estar controladas por modificaciones epigenómicas, que son alteraciones químicas de la cromatina que controlan si un determinado gen es accesible o no. Estudios anteriores del laboratorio de Tsai habían demostrado que cuando las enzimas que hacen inaccesible la cromatina son demasiado activas, pueden interferir con la capacidad de formar nuevas memorias.

Para estudiar los cambios epigenómicos que se producen en las células individuales de los engramas a lo largo del tiempo, los investigadores utilizaron ratones modificados genéticamente en los que pueden marcar permanentemente las células de los engramas en el hipocampo con una proteína fluorescente cuando se forma un recuerdo. Estos ratones recibieron una leve descarga en el pie que aprendieron a asociar con la jaula en la que recibieron la descarga. Cuando se forma este recuerdo, las células del hipocampo que lo codifican empiezan a producir un marcador de proteína fluorescente amarilla.

Entonces se pueden  seguir esas neuronas para siempre, y se pueden  clasificar y averiguar  qué les ocurre una hora después de la descarga, qué les ocurre cinco días después y qué ocurre cuando esas neuronas se reactivan durante el recuerdo.

En la primera etapa, justo después de que se forme un recuerdo, los investigadores descubrieron que muchas regiones del ADN sufren modificaciones en la cromatina. En estas regiones, la cromatina se afloja, permitiendo que el ADN sea más accesible. Para sorpresa de los investigadores, casi todas estas regiones se encontraban en tramos de ADN en los que no se encuentran genes. Estas regiones contienen secuencias no codificantes llamadas potenciadores, que interactúan con los genes para ayudar a activarlos. Los investigadores también descubrieron que, en esta fase inicial, las modificaciones de la cromatina no tenían ningún efecto sobre la expresión de los genes.

A continuación, los investigadores analizaron las células de los engramas cinco días después de la formación de la memoria. Descubrieron que, a medida que los recuerdos se consolidaban, o se reforzaban, durante esos cinco días, la estructura tridimensional de la cromatina que rodea a los potenciadores cambiaba, acercando los potenciadores a sus genes objetivo. Esto no activa esos genes, pero los prepara para que se expresen cuando se recuerde.

Continuando con el estudio, los investigadores volvieron a colocar a algunos de los ratones en la cámara en la que habían recibido la descarga, lo que reactivó el recuerdo del miedo. En las células de los engramas de esos ratones, los investigadores descubrieron que los potenciadores activados interactuaban frecuentemente con sus genes objetivo, lo que provocaba un aumento de la expresión de esos genes.

Muchos de los genes que se activan durante el recuerdo están implicados en la promoción de la síntesis de proteínas en las sinapsis, lo que ayuda a las neuronas a reforzar sus conexiones con otras neuronas. Los investigadores también descubrieron que las dendritas de las neuronas -extensiones ramificadas que reciben la información de otras neuronas- desarrollaban más espinas, lo que ofrecía una prueba más de que sus conexiones se habían reforzado.

La expresión se refuerza

El estudio es el primero que demuestra que la formación de la memoria está impulsada por potenciadores epigenómicos que estimulan la expresión de los genes cuando se recupera un recuerdo.

Este es el primer trabajo que muestra a nivel molecular cómo el epigenoma puede ser preparado para ganar accesibilidad. En primer lugar, se hacen más accesibles los potenciadores, pero la accesibilidad por sí sola no es suficiente. Se necesita que esas regiones interactúen físicamente con los genes, que es la segunda fase.  Ahora se está vislumbrando que la arquitectura tridimensional del genoma desempeña un papel muy importante en la orquestación de la expresión génica.

Los investigadores no exploraron cuánto duran estas modificaciones epigenómicas, pero los investigadores  creen que pueden permanecer durante semanas o incluso meses. Ahora espera estudiar cómo la cromatina de las células engramadas se ve afectada por la enfermedad de Alzheimer. Trabajos anteriores del laboratorio de Tsai han demostrado que el tratamiento de un modelo de ratón de Alzheimer con un inhibidor de la HDAC, un fármaco que ayuda a reabrir la cromatina inaccesible, puede ayudar a restaurar los recuerdos perdidos.

Basado en: 

https://www.nature.com/articles/s41593-020-00717-0  .Mapping the epigenomic and transcriptomic interplay during memory formation and recall in the hippocampal engram ensemble

https://www.nature.com/articles/nn.4494 Neuronal activity modifies the chromatin accessibility landscape in the adult brain