La depresión y las hormonas

 

Los científicos empiezan a interesarse por la compleja interacción entre las hormonas, los neuroesteroides y los trastornos del estado de ánimo.

Cuando Torbjörn Bäckström era estudiante de medicina en los años 70, no entendía por qué una mujer que parecía gozar de buena salud mental estaba recluida en un centro psiquiátrico.

Entonces, Bäckström y sus colegas se enteraron de que, una vez al mes, la mujer era ingresada porque había sido violenta y había atacado a la gente. "Pero se estaba convirtiendo en una especie de patrón, el que cuando llegábamos allí después de que la hubieran ingresado por la fuerza, ella no entendía lo que había pasado ni por qué había sucedido", recuerda Bäckström, que ahora es endocrinólogo y profesor emérito de la Universidad de Umeå (Suecia).

Dos detalles llamaron la atención de Bäckström. Uno era que sus episodios violentos parecían coincidir con la menstruación. El segundo fue un párrafo de un libro de texto de fisiología que mencionaba el síndrome premenstrual y los efectos de las hormonas en el cerebro.

Esas dos observaciones lanzaron su carrera como investigador, en la que se centró en las hormonas esteroides y sus efectos neurológicos. Durante este tiempo, ha visto evolucionar el campo desde una mención de pasada en un libro de texto hasta la aprobación en 2019 del primer fármaco de una nueva clase de antidepresivos. Este compuesto, la brexanolona, comercializada como Zulresso, es un esteroide neuroactivo -una hormona que interactúa con la química cerebral- y es el único fármaco desarrollado específicamente para tratar la depresión posparto.

La interacción entre las hormonas esteroides neuroactivas y el cerebro es compleja, cíclica y muy individualizada. No se trata simplemente de que los niveles hormonales sean demasiado altos o demasiado bajos, sino que es el resultado de cómo responde el cerebro a los cambios en esos niveles. Para complicar aún más las cosas, las definiciones de los trastornos del estado de ánimo con un desencadenante hormonal -como la depresión perimenopáusica y el trastorno disfórico premenstrual, que es la aparición de una mezcla de síntomas físicos y psicológicos ligados a la menstruación- son demasiado restrictivas, no lo suficientemente restrictivas o no existen. Esta falta de claridad hace que los ensayos clínicos sean un reto.

Pero ya podemos encontrar grupos de investigación de todo el mundo que estan estudiando  cómo la fluctuación de los niveles hormonales desencadena o agrava los trastornos del estado de ánimo, como la depresión, con la esperanza de que esto conduzca a un mejor diagnóstico y tratamiento.

El GABA  como diana.

El primer resultado comercial de este despertar neurocientífico gira en torno a un esteroide neuroactivo llamado alopregnanolona, que se produce a partir de la descomposición de la hormona progesterona.

Durante el embarazo, los niveles de alopregnanolona aumentan de forma constante hasta alcanzar su máximo en el tercer trimestre. Tras el nacimiento del bebé, descienden drásticamente. Se cree que este rápido descenso contribuye en gran medida a la depresión postnatal. En muchas personas, los niveles vuelven a subir al cabo de unos días, pero en algunas no lo hacen; estas personas pueden desarrollar una depresión grave.

En 2019, la compañía biofarmacéutica Sage Therapeutics, de Cambridge, lanzó al mercado la brexanolona, una formulación de alopregnanolona que se administra por vía intravenosa a personas con depresión posparto grave. Para algunas, los beneficios clínicos fueron profundos.

La alopregnanolona se une a un receptor del cerebro denominado ácido γ-aminobutírico tipo A (GABA A). El GABA es un neurotransmisor inhibidor, lo que significa que reduce la actividad neuronal en lugar de excitarla. El sistema GABA del cerebro está implicado en varias enfermedades mentales, como la depresión.

Otro compuesto llamado Zuranolona que Sage Therapeutics está desarrollando como tratamiento oral para el trastorno depresivo mayor también se dirige al receptor GABA A, al igual que una clase de sedantes llamados benzodiazepinas, que existen desde la década de 1950 e incluyen fármacos como el Valium. Pero las benzodiacepinas interactúan con los receptores GABA A sólo en las uniones sinápticas entre las neuronas, mientras que la Brexanolona y la Zuranolona también interactúan con ellos en regiones de la neurona llamadas receptores extrasinápticos. La interacción con los receptores sinápticos "controla el tono inhibitorio del cerebro en cada momento", afirma Jeff Jonas, director de innovación de Sage Therapeutics. En cambio, la interacción con otros receptores GABA A "controla el tono inhibitorio general".

El objetivo no es la inhibición a corto plazo de la actividad neuronal, sino un cambio sostenido a largo plazo. Un estudio de 2021 sobre una administración de dos semanas de Zuranolona en mujeres con depresión posparto demostró que las reducciones en las puntuaciones de depresión de las participantes se mantuvieron durante 45 días después de iniciar el tratamiento.

Otra característica inusual de los esteroides neuroactivos que se dirigen al sistema GABA es su rapidez de acción, afirma Bernard Ravina, director médico de Praxis Precision Medicines en Boston. Praxis ha estado desarrollando estos compuestos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Y a diferencia de los antidepresivos convencionales, que pueden tardar varias semanas o meses en alcanzar su pleno efecto, los compuestos que interactúan con el receptor GABA A parecen funcionar en pocos días.

Pero la alopregnanolona es sólo el comienzo de la historia de los neuroesteroides. "También tenemos que pensar en la interacción entre las hormonas y a qué se unen", dice Lauren Osborne, directora del Centro Johns Hopkins para la Salud Mental Reproductiva de la Mujer en Baltimore, Maryland. Osborne señala que los niveles cambiantes de alopregnanolona y otras hormonas durante el embarazo también podrían cambiar la estructura y la función del receptor GABA A.

Un indicio de que el desencadenante de la depresión posparto no es un simple descenso de los niveles hormonales tras el parto proviene de la observación de que unos niveles de alopregnanolona más bajos de lo esperado durante el segundo trimestre del embarazo se correlacionan con una mayor probabilidad de desarrollar esta afección. "¿Qué ocurre en el segundo trimestre que predice algo meses después?" se pregunta Osborne. "Hay muchas opciones de cuáles podrían ser esos vínculos".

Y en muchos casos, las personas que experimentan estos trastornos del estado de ánimo no muestran niveles hormonales anormales, dice Tory Eisenlohr-Moul, psicóloga clínica de la Universidad de Illinois en Chicago. Cree que el problema radica en el receptor GABA A.

El grupo de investigación de Eisenlohr-Moul está estudiando si ciertas subunidades del receptor GABA A podrían reaccionar de forma diferente a los cambios en los niveles de hormonas y neuroesteroides durante el ciclo menstrual en las personas con Desorden Disforico Premenstrual. La teoría de los investigadores es que el receptor no se está adaptando o respondiendo adecuadamente a las fluctuaciones hormonales, lo que lleva a una reacción insuficiente o excesiva a los cambios hormonales.

Definición y diagnóstico

Entre el inicio de la menstruación y el final de la menopausia, algunas personas experimentan más síntomas de cambios hormonales que otras. Alrededor del 5% de las mujeres en edad fértil desarrollan Desorden Disforico Premenstrual, y las estimaciones de la depresión postnatal oscilan entre el 4% y casi el 64%. Y hasta un 40% de mujeres presentan síntomas depresivos en la época de la menopausia.

Pero a pesar de la prevalencia de estos trastornos hormonales del estado de ánimo, pueden ser difíciles de diagnosticar; la presentación clínica abarca una amplia gama de síntomas y momentos. Sin embargo, la definición clínica del Desorden Disforico Premenstrual  en el último Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, por ejemplo, es extremadamente precisa, afirma el psiquiatra Jayashri Kulkarni, director del Centro de Investigación en Psiquiatría Monash Alfred de Melbourne (Australia). "Debe ser un deterioro del estado de ánimo muy claro, de siete días, exactamente una semana antes de menstruar, y se basa en el ciclo de 28 días", dice. "Eso sólo existe en los libros de texto".

El trabajo de Eisenlohr-Moul con sus propias pacientes también sugiere que hay diferencias en el momento de los síntomas del Desorden Disforico Premenstrual en relación con el ciclo menstrual. Algunas personas muestran síntomas como la irritabilidad poco después de la ovulación, mientras que otras experimentan depresión y fatiga en torno al inicio del periodo (normalmente 14 días antes de la ovulación).

Asimismo, los investigadores no han identificado marcadores biológicos objetivos y precisos de los cambios químicos del cerebro que puedan utilizarse para diagnosticar la depresión perimenopáusica. Ni siquiera los niveles hormonales en la sangre traducen relativamente  bien lo que ocurre en el cerebro. El diagnóstico de la depresión perimenopáusica se complica aún más por el hecho de que los síntomas físicos de la menopausia pueden aparecer hasta cinco años después de los psicológicos.

También se plantea la cuestión de qué parte de la depresión y la ansiedad que experimentan las personas que pasan por su primera regla, el embarazo o la menopausia está relacionada con factores no biológicos. Estas etapas de la vida suelen coincidir con diversos factores de estrés: la maternidad, la formación de una familia y, en los últimos años, quizás el cuidado de los padres que envejecen o la jubilación.

Sin embargo, Ravina sostiene que hay razones de peso para que los trastornos del estado de ánimo tengan una base biológica. Este argumento se ve reforzado por las pruebas de que las hormonas influyen en los trastornos del estado de ánimo de todo el mundo. "Los datos sugieren que las personas -independientemente del sexo- que sufren depresión tienen niveles endógenos más bajos de estos esteroides neuroactivos y cambios en los receptores extrasinápticos", afirma Ravina. "Hay una biología clara que impulsa  la depresión en esos estados reproductivos de fluctuación hormonal".

El hecho de que las hormonas y sus metabolitos neuroactivos estén asociados a los trastornos del estado de ánimo tanto en hombres como en mujeres podría disminuir la preocupación de que la vinculación de las hormonas con el estado de ánimo alimente la percepción inexacta de que las mujeres son cautivas de las hormonas. De hecho, Eisenlohr-Moul cree que la investigación sobre el vínculo entre las hormonas y el cerebro ha contribuido a desestigmatizar estos trastornos relacionados con las hormonas.

"Es una respuesta anormal del cerebro a los cambios hormonales normales y puede tratarse", dice Eisenlohr-Moul. "No es una broma. Es la vida de alguien y es debilitante".

Basado en: 

https://www.nature.com/collections/aejdeecbfa