Patrones eléctricos en “minicerebros” de laboratorio

Los 'mini cerebros' crecidos en laboratorio producen patrones eléctricos que se parecen a los de los bebés prematuros

Estas estructuras podrían ayudar a los investigadores a estudiar las primeras etapas de los trastornos del desarrollo cerebral, incluidas algunas enfermedades mentales de etiología actualmente desconocida

Un corte transversal de un organoide cerebral muestra neuronas corticales más maduras
 en el borde exterior de la estructura. Imagen: Muotri Lab / UC San Diego

Los "mini cerebros" cultivados en una placa de Petri han producido espontáneamente ondas cerebrales similares a las de los humanos por primera vez, y los patrones eléctricos se parecen a los que muestran los bebés prematuros.

Este descubrimiento podría ayudar a los científicos a estudiar el desarrollo temprano del cerebro. La investigación en esta área ha sido lenta, en parte porque es difícil obtener muestras de tejido fetal para el análisis y es casi imposible examinar un feto en el útero.

Muchos investigadores están entusiasmados con la promesa de estos "organoides" que, cuando se cultivan como cultivos 3D, pueden desarrollar algunas de las estructuras complejas que se ven en los cerebros. Pero la tecnología también plantea preguntas sobre la ética de crear órganos en miniatura que podrían desarrollar una forma de consciencia.

Un equipo de investigadores liderado por el neurocientífico Alysson Muotri de la Universidad de California, indujo a células madre humanas para que formaran tejido de la corteza cerebral, una región del cerebro que controla la cognición e interpreta la información sensorial. Durante 10 meses, cultivaron en el laboratorio  cientos de organoides cerebrales y analizaron células individuales para confirmar que expresaban la misma colección de genes que se expresan en los cerebros humanos en desarrollo típicos. 

Patrones sorprendentes

Muotri y sus colaboradores registraron continuamente los patrones eléctricos, o actividad de electroencefalograma (EEG), a través de la superficie de los mini cerebros. A los seis meses, los organoides se disparaban a una velocidad mayor que otros organoides cerebrales creados anteriormente, para sorpresa de los investigadores.

Los patrones de EEG también fueron inesperados. En los cerebros maduros, las neuronas forman redes sincronizadas que disparan con ritmos predecibles. Pero los organoides mostraban patrones irregulares de EEG que se asemejaban a los estallidos caóticos de actividad eléctrica sincronizada observados en los cerebros en desarrollo. Cuando los investigadores compararon estos ritmos con los EEG de los bebés prematuros, encontraron que los patrones de los organoides imitaban a los de los bebés nacidos entre las 25 y las 39 semanas posteriores a la concepción.

EEG Neonatal

Electroencefalografía (EEG). Imagen: Clinica Mayo

El desarrollo de redes funcionales del cerebro humano es un proceso guiado por programas genéticos y moleculares, conformados por la diversidad celular emergente. Las redes neurales neonatales comparten muchas características con los cerebros adultos, pese a  las diferencias estructurales fundamentales.

A pesar de que las etapas cronológicas de la formación de la red cortical humana todavía no se entienden bien, se supone que las funciones cognitivas emergentes durante la infancia son el resultado de la relación entre diferentes regiones cerebrales y ciertas  señales ambientales. Además, el desarrollo en el útero es vital para el establecimiento de circuitos neuronales y el funcionamiento saludable del cerebro. El segundo y tercer trimestre de la gestación humana es el periodo en que  se forma la red corticotalámica a través de conexiones transitorias de las neuronas GABAérgicas de la subplaca interna del embrión y es también el periodo de la aparición de actividad de red sincronizada.

Los resultados de esta investigación muestran que el desarrollo de la actividad de red estructurada en el neocortex humano puede seguir una programación genética estable, incluso en ausencia de entradas externas o subcorticales. Este enfoque ofrece nuevas oportunidades para investigar y posiblemente modificar  el papel de la actividad de la red en el desarrollo de la corteza cerebral humana.

Los organoides están lejos de ser cerebros humanos reales. No contienen todos los tipos de células que se encuentran en la corteza cerebral y no se conectan con otras regiones del cerebro.

El grupo de investigación de Motri ahora está trabajando para cultivar los organoides durante más tiempo para ver si continuarán madurando. Los investigadores también planean explorar si estas estructuras funcionan como una corteza normal conectándolas a organoides que simulan otras partes del cerebro o del cuerpo.

Comparación de ondas cerebrales

Aunque el trabajo es preliminar, las similitudes con los patrones de EEG en los bebés prematuros sugieren que los organoides podrían eventualmente ser útiles para estudiar trastornos del desarrollo cerebral, como la epilepsia o el autismo.

Asimismo,  estudiar cómo se originan los patrones de EEG en un organoide podría ayudar a los investigadores a comprender cómo surgen los ritmos de EEG en un cerebro humano en desarrollo, así como para identificar genes que son esenciales para la aparición de estos patrones.

Pero no todos los científicos están de acuerdo. El hecho de que las ondas cerebrales de los organoides se parezcan a las de los bebés prematuros no significa que estén haciendo lo mismo, según Sampsa Vanhatalo, neurofisióloga de la Universidad de Helsinki, que desarrolló la base de datos de EEG infantiles con la que Muotri comparó las mediciones de su organoides.

Y demostrar que son lo mismo será difícil porque los investigadores saben muy poco acerca de cómo están conectados los cerebros de los bebés. A los organoides les pueden faltar componentes clave que impulsan los patrones de EEG en cerebros reales.

Orígenes de la consciencia

Además, el proyecto plantea cuestiones éticas sobre si los organoides podrían desarrollar la consciencia, según el neurocientífico Christof Koch, presidente y director científico del Allen Institute for Brain Science. "Cuanto más se acercan al bebé prematuro, más preocupación se genera". Pero reconoce que podría ser difícil saber cuándo un organoide está consciente, ya que los investigadores ni siquiera están de acuerdo en cómo medir la consciencia en los adultos o cuándo aparece en los bebés.

Muotri dice que consideraría detener el proyecto si hubiera evidencia de que los organoides se habían vuelto conscientes de sí mismos, pero en este momento son muy primitivos. "Es una zona muy gris en esta etapa, y no creo que nadie tenga una visión clara del potencial de esto".

Basado en:

https://www.biorxiv.org/content/early/2018/09/03/358622

¿Ocupa la consciencia humana un lugar físico dentro del cerebro?. ¿Es posible su localización?

Un nuevo estudio científico publicado en la revista Neurology revela una red neuronal dentro del cerebro que desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la consciencia.

Michael D. Fox

 Durante milenios, los filósofos han luchado por definir la consciencia humana. Ahora, un equipo de investigadores dirigido por neurólogos del  Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) ha señalado las regiones del cerebro que pueden ser fundamentales para que nos mantengamos conscientes.

Según Michael D. Fox, investigador principal de este estudio, por primera vez han  encontrado una conexión entre la región del tronco cerebral involucrada en el despertar  y las regiones involucradas en la conciencia, dos requisitos previos para el mantenimiento de la  consciencia del individuo. Tras una serie de evidencias, estos investigadores se sienten seguros de que han encontrado la red neuronal que desempeña el papel fundamental en el mantenimiento de la consciencia humana.

La neurología clásica sostiene que el sentirse despierto y la conciencia son dos componentes críticos de la consciencia. El estar despierto es una sensación  probablemente regulada por el tronco encefálico, la porción del cerebro, contigua a la médula espinal, que es responsable del ciclo sueño / vigilia y los ritmos  cardíaco y respiratorio. Según la neurociencia actual, se considera que la conciencia, otro componente crítico de la consciencia, reside en algún lugar de la corteza, la capa externa del cerebro responsable de muchas de sus funciones superiores.

Para este estudio, los investigadores analizaron 36 pacientes con lesiones del tronco encefálico, de los cuales 12 estaban en coma y 24 no. La cartografía de las lesiones reveló que una pequeña área del tronco encefálico - el tegmentum pontino dorsolateral - “específico del coma” estaba asociada significativamente con que el paciente se encontrara en estado de coma. Diez de los 12 pacientes con  lesiones del tronco encefálico que indujeron al coma mostraban dañado esta área, mientras que sólo una de las 24 lesiones de control ( pacientes que no habían entrado en coma) mostraban alteraciones en esta área.

 

Nodo del tallo cerebral, nodo de la insula anterior y
 nodo cingulado anterior  (A) Axial, (B) Coronal y (C) Sagital

Armados con esa información, Fox y sus colegas, usaron un diagrama del cableado del cerebro humano sano,  basado en un gran conjunto de datos compartidos llamado el Conectoma Humano para identificar qué otras partes del cerebro estaban conectadas a estas lesiones causantes de coma. Su análisis reveló dos áreas en la corteza cerebral que estaban significativamente conectadas a la región específica del coma  dentro del tronco encefálico. Una se situaba en la ínsula anterior ventral  izquierda (AI), la otra en la corteza cingulada anterior pregenual (pACC). Se sabía por trabajos anteriores que ambas regiones estaban implicadas en el despertar y en la conciencia.

Según el investigador Fox, ahora se dispone  de  un gran mapa de cómo el cerebro está conectado en el Conectoma Humano. Se puede ver no sólo la ubicación de las lesiones, sino también su conectividad. Durante el año pasado, los investigadores participantes en este estudio  han utilizado este enfoque para entender las alucinaciones visuales y auditivas, los trastornos del habla y los trastornos del movimiento. Un equipo colaborativo de neurocientíficos y médicos tuvo la visión y la experiencia única necesaria para aplicar este enfoque a la consciencia.

Por último, el equipo investigó si esta red neuronal del  tronco encefálico estaba funcionando en otro subconjunto de pacientes con trastornos de la consciencia, incluyendo pacientes en coma. Usando un tipo especial de escáner de resonancia magnética, los científicos encontraron que su recién identificada "red neuronal de la  consciencia" se mostraba dañada en pacientes con deterioro de la consciencia. Los resultados - apoyados por datos de estudios en roedores - sugieren que la red neuronal entre el tronco encefálico y estas dos regiones corticales desempeña un papel fundamental en el  mantenimiento de la consciencia humana.

Según los investigadores, el valor añadido de considerar las causas del coma como un trastorno de la red neuronal, es que presenta posibles objetivos para la terapia, como el uso de la estimulación cerebral para aumentar la recuperación de la conexión entre las áreas cerebrales implicadas.

Un siguiente paso podría ser investigar otros conjuntos de datos obtenidos de  pacientes que perdieron la consciencia para averiguar si están involucradas las mismas redes neuronales, u otras diferentes o superpuestas.

Definitivamente, lo más relevante es si se pueden utilizar estas redes neuronales como una diana para la estimulación cerebral de las personas con trastornos de la consciencia. Si se estimularan  las regiones y la red neuronal  involucrada, ¿se podría algún día despertar a alguien que está en un estado vegetativo persistente?  ¡Esa es la gran pregunta!.

Basado en : http://www.neurology.org/content/early/2016/11/04/WNL.0000000000003404.short

¿Puede la mente modelarse con simplicidad?

La actual situación del conocimiento de la mente no permite contestar de forma inequívoca a preguntas tales como ¿Dónde está la mente? o ¿Qué es la mente?. Pero sí que nos permite, a través de las certezas que nos proporciona la investigación del sistema nervioso, acercarnos a conjeturar respuestas plausibles a estas cuestiones.

¿En que nos basamos?

Las evidencias actualmente acumuladas por las investigaciones en neurociencia permiten sugerir que la mente se manifiesta a través de procesos físicos ordinarios que se localizan dentro del cuerpo. Las dos principales conjeturas sobre donde se encuentra la mente (en el cuerpo) y que es la mente (procesos físicos, químicos y biológicos normales) tienen crecientes evidencias favorables, pero aun así, se mantienen como hipótesis no confirmadas. Siguiendo con las conjeturas, la mente parece manifestarse dentro del sistema nervioso existente dentro del cuerpo, aunque sin dejar de lado la importancia de las interacciones con el exterior. También existe una gradación en la importancia de las diferentes partes del sistema nervioso en lo que consideramos que forma la mente. El sistema nervioso periférico es importante para canalizar y modular nuestro contacto con el exterior, pero el cerebro, sin duda, es la parte mas importante de la mente. Pero no existe una clara separación entre los componentes del sistema nervioso para configurar la mente, sino mas bien una gradación en la aportación de cada uno de estos componentes e incluso de elementos corporales que ni siquiera pertenecen al sistema nervioso.

Un resumen breve sobre las evidencias que soportan esas conjeturas. La localización y naturaleza de la mente se sustentan en los cambios en la mente que se producen tras daños físicos en el cerebro. Además, los cambios en la función de la mente cambian de pequeños daños cognitivos, a anormalidades profundas en el pensamiento, o a la muerte cerebral, y estos están relacionados, tanto con los lugares anatómicos afectados, como con el mecanismo de los daños físicos producidos.

Además de los efectos negativos de las lesiones, hay evidencias positivas de la participación de las regiones específicas del sistema nervioso en las funciones de la mente a través de multitud de estudios con aparatos de estimulación y registros cerebrales de distintos tipos. Los estudios de lesiones cerebrales y los registros de funciones neurales no vienen únicamente de humanos, sino también de estudios en otros animales. Al respecto de estos estudios, hay otra línea de evidencia que soporta la dependencia de la mente del cerebro por la tendencia evolucionaria paralela entre la complejidad del cerebro y de la mente. No obstante, a pesar de la cantidad de estudios al respecto, todavía existen dudas de si la mente es verdaderamente un proceso físico ordinario que se manifiesta dentro del sistema nervioso.

Quizá la razón para esas dudas persistentes es que muchos procesos de la mente, particularmente ciertos aspectos de la consciencia y las emociones, siguen sin poder explicarse  de forma completa en términos neurofisiológicos.

La conciencia del yo y del entorno

Uno de los grandes misterios que permanecen en la ciencia actual es el mecanismo de nuestra experiencia personal y subjetiva de conciencia.
La consciencia incluye un sustrato o contenido, representado por los sistemas sensorimotores, los sistemas de memoria y los sistemas límbicos, así como los mecanismos del sistema de consciencia para controlar el nivel de alerta, atención y conciencia.

 ¿Y cuales son los mecanismos de la conciencia?.

Los filósofos debaten sobre si es siquiera posible una explicación biológica para los aspectos coscientes de la consciencia, a veces referidos como qualia. Mientras este debate continúa, y aunque la respuesta es “no, por ahora”, las últimas investigaciones en neurociencia han empezado a arrojar luz sobre los sistemas que pueden participar en la generación de nuestra experiencia personal subjetiva de la conciencia.

Para simplificar, podemos definir “consciencia cosciente” como nuestra habilidad para combinar las distintas formas de información sensorial, motora, emocional y mnemónica en un “sumario eficiente de actividad mental que puede ser potencialmente recordada en un tiempo posterior”.
Al igual que otras funciones del sistema nervioso, la conciencia probablemente requiera una red que incorpore tanto regiones especializadas de proceso local como amplias  regiones de proceso distribuido.

Las funciones de la memoria están segregadas anatómicamente en “memoria declarativa”, que requiere consciencia cosciente y que se procesa en las regiones del cortex temporal medial y el diencéfalo, y la memoria no declarativa, que no requiere consciencia y que se procesa por otras regiones cerebrales. Las investigaciones mas recientes de los circuitos neurales involucrados en la memoria declarativa nos pueden ayudar a entender que es lo “especial” que diferencia la memoria consciente de la inconsciente.

La existencia del síndrome de heminegligencia, en el cual un mal funcionamiento del cortex cerebral parietal, generalmente el derecho, lleva a la pérdida de conciencia tanto del ser como del entorno de una mitad de la persona, generalmente la izquierda. Este síndrome sugiere que el mismo mecanismo que está implicado en la atención, juega un papel importante en la conciencia, poniendo en cuestión si existe una distinción real entre la atención y la conciencia.

¿Cómo unificamos la información?

Un aspecto de la conciencia que es difícil explicar en término de las actuales teorías de la atención, es la unificación de información sensorial, motora, emocional y mnemónica de regiones cerebrales dispersas en lo que percibimos como una única experiencia unificada. ¿Donde y como se percibe esta síntesis de múltiples formas de información?. Algunos investigadores afirman que la unificación es un proceso distribuido que ocurre sobre una red extensa. Las teorías para una unificación a nivel celular incluyen amplias conexiones horizontales entre ciertas capas corticales,  y oscilaciones en la actividad neuronal de frecuencia gamma (unos 40 Herz)(*) coherentes y sincronizadas entre las regiones involucradas en la unificación. Otros investigadores han propuesto que pueden ser críticas para la unificación algunas regiones específicas del cortex asociativo de orden superior, tales como los lóbulos frontales y los parietales. Desde una perspectiva clínica, el síndrome de Balint, síndrome que se da en individuos con dificultad para integrar la información visual, nos da un ejemplo interesante de como las lesiones focales del cortex parieto-occipital pueden causar un déficit profundo en la habilidad para unificar las distintas partes individuales de una escena visual en un único conjunto integrado.

El papel del cortex prefrontal en la “memoria de trabajo”, o la habilidad de mantener una cierta cantidad de información en  un almacén activo a corto plazo, es probable que juegue también un papel importante en los procesos involucrados con la conciencia, como son los sentidos de secuencia cronológica y auto-monitorización que están mediados por el lóbulo frontal. En forma similar, los estudios sobre “imágenes mentales” han empezado a demostrar la implicación de ciertas regiones del cortex primario y asociativo en la generación de representaciones internas de fenómenos tanto sensoriales como motores que son ingredientes importantes para cualquier representación interna o engrama de conciencia.

Los trabajos crecientes en neuroimagen funcional muestran que cuando la gente está despierta, pero no está realizando una tarea específica, las redes cerebrales muestran fluctuaciones espontaneas lentas ( duración mayor de 10 seg.) en los niveles de actividad, referidos como actividad en estado de reposo. Esta actividad en estado de reposo se correlaciona, dentro de los distintos sistemas cerebrales funcionales tales como el motor, el visual y otras redes cerebrales. Y lo mas interesante, la actividad en reposo también se observa en los componentes corticales de los sistemas de consciencia  cuando los individuos están despiertos pero no activos y  simplemente “dormitan” o están en un estrado de instrospección, referidos en este contexto como “actividad en red en modo por defecto”. En particular, algunos estudios han sugerido un papel potencialmente importante para la región parietal medial, incluyendo el precuneo, junto con el cingulado posterior adyacente, y el cortex retrospenial ( el cortex localizado justo detrás del esplenio del cuerpo calloso) en la auto-reflexión, la introspección y la auto-conciencia.

Finalmente, y aunque se han hecho avances significativos en el entendimiento de la “red límbica” la cuestión de cómo la actividad neural da lugar a las emociones sigue siendo tan difícil de contestar, como la cuestión de cómo la actividad neural da lugar al pensamiento consciente. En resumen, la conciencia consciente podría ser explicada en base a un mayor conocimiento de las redes tanto distribuidas como localmente especializadas en el cerebro. Sin embargo, estos  interrogantes seguirán siendo un enigma a resolver por los investigadores en el futuro.

(*). La frecuencia de 40 Hz es audible por el oído humano y se encuentra entre los sonidos emitidos por las teclas de piano Re# y Mi de la octava más grave del teclado.


Basado en: Neuroanatomy through Clinical Cases. Hal Blumenfeld. Sinauer Associates, Inc. Publishers.