Cómo descodifica el cerebro las señales inmunitarias y su repercusión en afecciones psiquiátricas como la depresión

 El doctor Adam Kepecs, catedrático de Neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, ha sido galardonado con el Premio Pionero del Director de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Kepecs es conocido por su trabajo sobre los circuitos cerebrales implicados en la cognición y la toma de decisiones, y cómo estos circuitos pueden producir síntomas psiquiátricos. El premio Pioneer apoyará su búsqueda de una hipótesis intrigante: que las señales inmunitarias, como las citoquinas, son percibidas por los circuitos cerebrales y contribuyen a trastornos del estado de ánimo como la depresión.

El equipo de Kepecs cartografiará los circuitos inmunoceptivos -las vías cerebrales que detectan las señales inmunitarias- y los traducirá en respuestas conductuales. Aunque las señales inmunitarias, como las citocinas inflamatorias, pueden desencadenar comportamientos protectores durante una enfermedad aguda, también pueden provocar cambios a largo plazo en el estado de ánimo y la motivación en afecciones inflamatorias crónicas.

La génesis de este trabajo es la influencia que ejerce el sistema inmunitario en nuestro comportamiento cuando estamos enfermos. La fiebre, las náuseas, los vómitos y el deseo de meterse en la cama y no salir nunca son las herramientas desagradables pero necesarias que el cuerpo utiliza para hacer frente a una infección y sobrevivir a ella. Los síntomas físicos de la fiebre y los vómitos tienen desencadenantes neurológicos conocidos que responden a la presencia de moléculas del sistema inmunitario que combaten la infección, llamadas citoquinas. Según Kepecs, las citocinas también pueden desencadenar síntomas psiquiátricos como la apatía y la depresión.

Al estudiar cómo interactúa el sistema inmunitario con los circuitos neuronales implicados en los trastornos psiquiátricos, Kepecs y su laboratorio se adentran en aguas desconocidas para descubrir cómo surgen trastornos como la depresión y, tal vez, cómo aliviarlos.

«Si somos capaces de identificar los circuitos neuronales pertinentes, podremos comprender mejor cómo se comunica el cerebro con el sistema inmunitario», afirma Kepecs, “y abrir oportunidades inmediatas para desarrollar fármacos específicos contra la depresión y otras afecciones relacionadas”.

La investigación utiliza tecnologías de vanguardia para la cartografía de todo el cerebro, el seguimiento de la actividad con resolución celular y la manipulación precisa de los circuitos neuronales.

En investigaciones anteriores, Kepecs ha sido pionero en la comprensión de cómo el cerebro calcula la confianza en las decisiones, tratando la confianza no como un sentimiento vago sino como un proceso mensurable arraigado en los circuitos neuronales. Su equipo demostró que la confianza refleja un cálculo de probabilidades, es decir, la probabilidad de tomar la decisión correcta basándose en pruebas. Al estudiarlo en humanos y roedores, los investigadores identificaron circuitos cerebrales y tipos celulares específicos que realizan estos cálculos, con implicaciones para trastornos psiquiátricos como la ansiedad y el comportamiento compulsivo.

Partiendo de esta base, Kepecs ha demostrado que el análisis computacional del comportamiento puede proporcionar un marco objetivo para estudiar las disfunciones mentales y relacionar el comportamiento humano con el animal para profundizar en los mecanismos. Este enfoque allana el camino hacia diagnósticos más precisos de los trastornos psiquiátricos. En un estudio, el laboratorio de Kepecs identificó los circuitos cerebrales responsables de la percepción alucinatoria en roedores, con el objetivo de trasladar estos hallazgos a una mejor comprensión de la psicosis en humanos.

Basado en:

https://medicine.washu.edu/news/kepecs-awarded-nih-directors-pioneer-award/

 Schmack K, Bosc M, Ott T, Sturgill JF, Kepecs A. Striatal Dopamine Mediates Hallucination-Like Perception in Mice. Science. April 2, 2021. DOI: 10.1126/science.abf4740

Identificada una vía de control del dolor desconocida hasta ahora que subyace al efecto placebo

Cuando alguien recibe una píldora inactiva para el dolor, la expectativa de beneficio suele llevarle a experimentar cierto nivel de alivio del dolor. Los investigadores saben desde hace tiempo que este efecto placebo es un fenómeno muy real. Sin embargo, los investigadores han tenido dificultades para comprender los mecanismos cerebrales que subyacen al efecto placebo en el dolor. 

 Ahora, los resultados de un interesante estudio en ratones, publicado en la revista científica Nature, ofrecen una visión de cómo funciona en el cerebro esta poderosa demostración de la conexión mente-cuerpo.

 Además, los investigadores identificaron una vía neuronal desconocida hasta ahora para el control del dolor y sugieren que la activación específica de esta vía en el cerebro por otros medios podría ofrecer algún día una alternativa prometedora para tratar el dolor de forma más segura y eficaz que con los métodos actuales, incluidos los opioides.

 Los resultados proceden de un equipo dirigido por Grégory Scherrer, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (Chapel Hill), con colegas de la Universidad de Stanford (California), el Instituto Médico Howard Hughes (Ashburn, Virginia) y el Instituto Allen de Ciencias Cerebrales (Seattle). Los investigadores sabían por estudios anteriores de imágenes cerebrales en humanos que el efecto placebo activa determinadas áreas cerebrales, entre ellas el córtex cingulado anterior, que interviene en la emoción, la atención y el estado de ánimo. Mediante una serie de estudios más detallados en ratones, el equipo trató de conocer mejor las actividades cerebrales específicas implicadas.

Para ello, los investigadores prepararon un experimento en el que los ratones eran introducidos en un aparato con dos cámaras distintas, cada una con un suelo confortablemente caliente (unos 30 grados Celsius). Tras un periodo de aclimatación, el suelo de una de las cámaras se calentó de forma desagradable (unos 48 grados, similar a la temperatura del pavimento en verano). Los ratones aprendieron que podían evitar el malestar pasando el tiempo en la cámara con el suelo cómodamente caliente.

 Los investigadores igualaron la temperatura del suelo de ambas cámaras a 48 grados. A pesar de que las condiciones de calor eran idénticas en ambas cámaras, los ratones mostraban menos comportamientos asociados a la incomodidad, como lamerse las patas, en la cámara que antes era cómoda, lo que indica que los animales mostraban signos de un efecto placebo clásico.

 Los investigadores utilizaron una serie de sofisticadas técnicas de imagen para visualizar la actividad de las neuronas individuales de los ratones y comprender mejor sus comportamientos. Descubrieron que el efecto placebo enlaza el córtex cingulado anterior, en la parte anterior del cerebro, a través del núcleo pontino, una parte del cerebro con grupos de células en el tronco encefálico que no se había asociado anteriormente con el dolor o el alivio del dolor, hasta el cerebelo, en la parte posterior del cerebro.

 Esta investigación indica que el núcleo pontino podría ser una diana prometedora para nuevas terapias analgésicas. Los experimentos también revelaron una inesperada abundancia de receptores opioides en el núcleo pontino, lo que refuerza el papel de esta zona del cerebro en la respuesta a los opioides naturales del cuerpo que modulan el dolor. 

Aunque la experiencia del dolor es sumamente compleja y esta investigación se ha realizado en ratones, los investigadores esperan que estos hallazgos sean relevantes para las personas. El siguiente paso es explorar el papel de la actividad de esta vía del dolor recién descubierta en la experiencia humana del efecto placebo. 

La esperanza es que, con estudios continuados, algún día sea posible acceder a esta zona del cerebro mediante pequeñas moléculas o estimulación neuronal como medio potencialmente más eficaz y seguro de aliviar el dolor en comparación con los métodos actuales. 

Basado en:

 Chen C, et al. Neural circuit basis of placebo pain relief. Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-07816-z (2024). 

NIH Support: National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institute on Drug Abuse

Detalles ocultos de la estructura del cerebro humano desvelados

Los investigadores generaron un mapa de alta resolución de todas las células y conexiones de un solo milímetro cúbico del cerebro humano.

Los resultados revelan detalles nunca vistos de la estructura cerebral y proporcionan un recurso para futuros estudios.

Se muestra una sola neurona con 5.600 de las fibras nerviosas (azul) que se conectan a ella.
 Las sinapsis que establecen estas conexiones aparecen en verde.

Google Research & Lichtman Lab, Harvard University. Renderizado por D. Berger, Harvard

Para comprender plenamente el funcionamiento del cerebro humano es necesario conocer las relaciones entre las distintas células que lo componen. Esto implica visualizar la estructura del cerebro a escala nanométrica para ver las conexiones entre neuronas.

Un equipo de investigadores, dirigido por el Dr. Jeff Lichtman de la Universidad de Harvard y el Dr. Viren Jain de Google Research, utilizó microscopía electrónica (ME) para obtener imágenes de alta resolución de un trozo de tejido cerebral humano del tamaño de un milímetro cúbico. El tejido se extrajo de la corteza cerebral de un paciente en el marco de una intervención quirúrgica por epilepsia.

El equipo empezó por cortar el tejido en más de 5.000 cortes, o secciones, cada una de las cuales se analizó con Microscopía Electrónica. Se obtuvieron 1,4 petabytes (1.400 terabytes) de datos. Con estos datos, los investigadores generaron una reconstrucción tridimensional de casi todas las células de la muestra. Los resultados del estudio, financiado por los NIH, se publicaron en la revista Science el 10 de mayo de 2024.

El análisis de las células individuales de la muestra reveló un total de más de 57.000 células. La mayoría de ellas eran neuronas, que envían señales eléctricas, o glía, que proporciona diversas funciones de apoyo a las neuronas. El número de glías superaba al de neuronas en una proporción de 2 a 1. Las células gliales más comunes eran los oligodendrocitos, que proporcionan soporte estructural y aislamiento eléctrico a las neuronas. La muestra de un mm cúbico también contenía unos 230 mm de vasos sanguíneos.

La reconstrucción reveló detalles estructurales no vistos antes. Los investigadores analizaron un tipo de neuronas, llamadas células triangulares, que se encuentran en la capa más profunda de la corteza cerebral. Muchas de ellas adoptaban una de dos orientaciones, que eran imágenes especulares entre sí. El significado de esta organización sigue siendo desconocido.

Imagen multicolor de largas proyecciones y conexiones de células nerviosas.
Los investigadores construyeron una imagen en 3D de casi todas las neuronas y sus conexiones dentro de un pequeño trozo de tejido cerebral humano.
 Esta imagen muestra seis capas de neuronas, coloreadas según el tamaño del núcleo central de cada célula.
Google Research & Lichtman Lab, Universidad de Harvard. Renderizado por D. Berger, Harvard

El equipo utilizó el aprendizaje automático para identificar las sinapsis, las uniones a través de las cuales las señales pasan de una célula a otra. Encontraron casi 150 millones de sinapsis. Casi todas las neuronas formaban una sola sinapsis con una célula diana determinada. Pero una pequeña fracción formaba dos o más sinapsis con el mismo objetivo. En al menos un caso, más de 50 sinapsis conectaban un solo par de células. Aunque poco frecuentes, las conexiones de siete o más sinapsis entre células eran mucho más comunes de lo esperado por azar. Esto sugiere que estas fuertes conexiones tienen algún significado funcional.

Los resultados ilustran lo complejo que es el cerebro a nivel celular. También muestran el valor de la conectómica -la ciencia que genera mapas exhaustivos de las conexiones entre las células cerebrales- para comprender la función cerebral.

«La palabra “fragmento” es irónica», afirma Lichtman. «Un terabyte es, para la mayoría de la gente, gigantesco, pero un fragmento de cerebro humano -un minúsculo, pequeñísimo trocito de cerebro humano- sigue siendo miles de terabytes».

El equipo ha puesto a disposición del público su conjunto de datos. También han proporcionado varias herramientas informáticas para ayudar a examinar el mapa cerebral. La esperanza es que un estudio más profundo de los datos, por parte de este equipo y de otros, aporte nuevos conocimientos sobre el funcionamiento del cerebro humano.

«Este increíble avance -la capacidad de capturar y procesar más de 1.000 terabytes de datos del cerebro- no habría sido posible sin la generosa donación de un participante en el estudio y las importantes colaboraciones entre neurocientíficos, informáticos e ingenieros», afirma el Dr. John Ngai, director de la Iniciativa BRAIN de los NIH. 

«Estas colaboraciones son fundamentales en nuestro objetivo de construir un mapa completo del cerebro humano para poder acercar las curas a la clínica».

Referencia: https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/study-reveals-unseen-details-human-brain-structure

Investigadores trazan un mapa de las conexiones neuronales clave para la vigilia en el cerebro humano

La conciencia humana requiere que una persona esté despierta y consciente. Aunque los neurocientíficos han aprendido mucho de la investigación sobre las redes cerebrales subyacentes que mantienen la consciencia, sorprendentemente se ha sabido poco sobre las redes que nos mantienen despiertos.

Ahora, un equipo de investigadores financiado por los NIH ha cartografiado la conectividad de una red neuronal que, según sugieren, es esencial para la vigilia, o excitación, en el cerebro humano. Según los investigadores, este avance, publicado en Science Translational Medicine , es esencial para comprender la conciencia humana. También puede conducir a nuevas formas de entender lo que ocurre en el cerebro cuando las personas pierden el conocimiento, con implicaciones potencialmente importantes para el tratamiento de quienes han entrado en coma o en estado vegetativo.

El equipo -dirigido por Brian Edlow , del Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard (Boston), y Hannah Kinney , del Hospital Infantil de Boston y la Facultad de Medicina de Harvard- se propuso cartografiar la red cerebral que mantiene la vigilia de un modo similar a investigaciones anteriores que identificaron la red de modos por defecto, que influye en la consciencia. Las redes cerebrales por defecto son más activas cuando las personas están en reposo que cuando se concentran en una tarea orientada a un objetivo.

Para cartografiar lo que denominan la red de excitación ascendente por defecto, los investigadores sabían que necesitaban captar conexiones profundas en áreas del cerebro humano previamente implicadas en la vigilia en estudios con animales. Querían utilizar la alta resolución para descubrir detalles estructurales precisos. Dado que actualmente no es posible captar estos detalles en el cerebro de una persona viva en un tiempo de escaneado razonable, los investigadores se fijaron en los cerebros de tres donantes de órganos que fallecieron sin problemas neurológicos.

Los investigadores tiñeron distintos tipos de células cerebrales en zonas clave del tronco encefálico, el hipotálamo, el tálamo y el cerebro anterior basal, y tomaron imágenes de los cerebros de los donantes mediante una sofisticada forma de resonancia magnética (RM). Sus datos les permitieron cartografiar las estructuras subyacentes y las conexiones neuronales individuales en las profundidades del cerebro.

Para saber más sobre el funcionamiento de esta red de vigilia, recurrieron a una gran cantidad de datos de resonancia magnética funcional de 84 participantes sanos en el Proyecto Conectoma Humano, financiado por los NIH. Estos datos revelaron la existencia de conexiones funcionales entre la red de excitación y la red de modo por defecto, que se activa cuando las personas están despiertas pero no prestan atención a lo que les rodea. Otros estudios revelaron la existencia de un "centro de conectividad" entre estas redes en una zona del mesencéfalo conocida como área tegmental ventral dopaminérgica, lo que ayuda a comprender cómo se integran la excitación y la conciencia en la conciencia humana.

Estos resultados sugieren que la estimulación de este centro neurálgico clave para la conciencia humana podría ayudar a las personas a recuperarse del coma. De hecho, los investigadores ya han puesto en marcha un ensayo clínico para comprobar si la estimulación de este centro en personas en coma tras una lesión cerebral traumática podría restablecer la conciencia.

Según los investigadores, esta nueva guía de las áreas cerebrales esenciales para la vigilia puede ayudar a entender muchas enfermedades en las que se altera la conciencia, como el coma, las convulsiones y el síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL). Y, para que otros puedan seguir estudiando y descubriendo otros aspectos de la conciencia humana, el equipo ha puesto a libre disposición sus datos de resonancia magnética, métodos y atlas.

Referencia: [1] Edlow BL, et al. Multimodal MRI reveals brainstem connections that sustain wakefulness in human consciousness. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.adj4303 (2024).

 Con ayuda de la IA, un estudio descubre diferencias ocultas entre sexos en el funcionamiento dinámico del cerebro

Vivimos una época especialmente prometedora para los descubrimientos biomédicos y los avances en la prestación de asistencia sanitaria basada en datos para todos. Una parte fundamental de ello son los enormes progresos realizados en la aplicación de la inteligencia artificial al estudio de la salud humana y, en última instancia, a la mejora de la atención clínica de muchas formas importantes y a veces sorprendentes.(1) Un nuevo ejemplo de ello procede de un fascinante estudio, financiado en parte por los NIH, que utiliza métodos de IA para revelar diferencias significativas entre sexos en el funcionamiento del cerebro.

Según se publica en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, unos investigadores dirigidos por Vinod Menon, del Stanford Medicine, en Stanford (California), han creado un modelo de IA que puede -nueve de cada diez veces- decir si el cerebro en cuestión pertenece a una mujer o a un hombre basándose únicamente en escáneres de la actividad cerebral.(2) Estos hallazgos no sólo ayudan a resolver debates de larga duración sobre si existen diferencias fiables entre los sexos en el cerebro humano, sino que también son un paso adelante para mejorar nuestra comprensión de por qué algunos trastornos psiquiátricos y neurológicos afectan de manera diferente a mujeres y hombres.

La prevalencia de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos en hombres y mujeres puede variar significativamente, lo que lleva a los investigadores a sospechar que es probable que existan diferencias de sexo en la función cerebral. Por ejemplo, los estudios han revelado que las mujeres son más propensas a la depresión, la ansiedad y los trastornos alimentarios, mientras que el autismo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la esquizofrenia son más frecuentes en los hombres. Pero las investigaciones anteriores para comprender las diferencias de sexo en el cerebro se han centrado principalmente en estudios anatómicos y estructurales de las regiones cerebrales y sus conexiones. Se sabe mucho menos sobre cómo esas diferencias estructurales se traducen en diferencias en la actividad y la función cerebrales.

Para ayudar a colmar esas lagunas en el nuevo estudio, el equipo de Menon aprovechó grandes cantidades de datos de actividad cerebral procedentes de resonancias magnéticas del Proyecto Conectoma Humano, financiado por los NIH. Los datos se obtuvieron de cientos de adultos jóvenes sanos con el objetivo de estudiar el cerebro y cómo cambia con el crecimiento, el envejecimiento y la enfermedad. Para utilizar estos datos con el fin de explorar las diferencias de sexo en la función cerebral, los investigadores desarrollaron lo que se conoce como un modelo de red neuronal profunda en el que un ordenador "aprendía" a reconocer patrones en los datos de actividad cerebral que pudieran distinguir un cerebro masculino de uno femenino.

Este método no se basa en nociones preconcebidas sobre qué características pueden ser importantes. Basta con mostrar al ordenador muchos ejemplos de actividad cerebral masculina y femenina para que, con el tiempo, empiece a detectar diferencias que, de otro modo, estarían ocultas y serían útiles para clasificar con precisión. Uno de los aspectos que diferencian este trabajo de otros anteriores es que se basa en escáneres dinámicos de la actividad cerebral, que captan la interacción entre las regiones del cerebro.

Tras analizar unos 1.500 escáneres cerebrales, un ordenador podía decir normalmente (aunque no siempre) si un escáner procedía de un cerebro masculino o femenino. Los resultados también demostraron que el modelo funcionaba bien en diferentes conjuntos de datos y en escáneres cerebrales de personas de distintos lugares de EE.UU. y Europa. En general, los resultados confirman la existencia de diferencias de sexo fiables en la actividad cerebral.

¿Dónde encontró el modelo esas diferencias? Para hacerse una idea, los investigadores recurrieron a un método denominado IA explicable, que les permitió profundizar en las características y áreas cerebrales específicas que su modelo utilizaba para detectar las diferencias de sexo. Resultó que un conjunto de áreas en las que se basaba el modelo para distinguir entre cerebros masculinos y femeninos es lo que se conoce como red de modo por defecto. Esta área se encarga de procesar la información autorreferencial y de construir un sentido coherente del yo, y se activa especialmente cuando las personas dejan que su mente divague.(3) Otras áreas importantes son el cuerpo estriado y la red límbica, que intervienen en el aprendizaje y en cómo respondemos a las recompensas, respectivamente.

Aún quedan muchas preguntas por responder, como si estas diferencias se deben principalmente a diferencias biológicas inherentes entre los sexos o qué papel desempeñan las circunstancias sociales. Pero los investigadores afirman que el descubrimiento ya demuestra que las diferencias de sexo en la organización y función del cerebro pueden desempeñar papeles importantes y pasados por alto en la salud mental y los trastornos neuropsiquiátricos. Su modelo de IA puede aplicarse ahora también para empezar a explicar otros tipos de diferencias cerebrales, incluidas las que pueden afectar al aprendizaje o al comportamiento social. Es un ejemplo apasionante de progreso impulsado por la IA y una buena noticia para comprender las variaciones en las funciones cerebrales humanas y sus implicaciones para nuestra salud.

Referencias:

[1] Bertagnolli, MM. Advancing health through artificial intelligence/machine learning: The critical importance of multidisciplinary collaboration . PNAS Nexus. DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad356 (2023).

[2] Ryali S, et al. Deep learning models reveal replicable, generalizable, and behaviorally relevant sex differences in human functional brain organization. Proc Natl Acad Sci. DOI: 10.1073/pnas.2310012121 (2024).

[3] Menon, V. 20 years of the default mode network: A review and synthesis . Neuron.DOI: 10.1016/j.neuron.2023.04.023 (2023).

NIH Support: National Institute of Mental Health, National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institute on Aging

Cómo nuestro cerebro determina quiénes somos

Muchos de nuestros rasgos psicológicos son de origen innato. Los estudios sobre gemelos, familias y población general demuestran de forma abrumadora que todo tipo de rasgos de personalidad, así como aspectos como la inteligencia, la sexualidad y el riesgo de trastornos psiquiátricos, son altamente heredables. Concretamente, esto significa que una fracción considerable de la dispersión poblacional de valores como las puntuaciones de Coeficiente Intelectual o las medidas de personalidad es atribuible a diferencias genéticas entre las personas. En definitiva, la historia de nuestras vidas no empieza con una página en blanco.

Pero, ¿cómo influye exactamente nuestra herencia genética en nuestros rasgos psicológicos? ¿Existen vínculos directos entre las moléculas y las mentes? ¿Existen módulos genéticos y neuronales específicos subyacentes a diversas funciones cognitivas? ¿Qué significa decir que hemos encontrado "genes de la inteligencia", de la extraversión o de la esquizofrenia? La expresión "gen para X", que se utiliza habitualmente, es desafortunada porque sugiere que esos genes tienen una función específica: que su propósito es causar X. Esto no es así en absoluto. Curiosamente, la confusión surge de la fusión de dos significados muy diferentes de la palabra "gen".

Desde la perspectiva de la biología molecular, un gen es un tramo de ADN que codifica una proteína específica. Así, hay un gen para la proteína hemoglobina, que transporta el oxígeno en la sangre, y un gen para la insulina, que regula nuestro nivel de azúcar en sangre, y genes para enzimas metabólicas y receptores de neurotransmisores y anticuerpos, y así sucesivamente; tenemos un total de unos 20.000 genes definidos de esta manera. Es correcto pensar que el propósito de estos genes es codificar esas proteínas con esas funciones celulares o fisiológicas.

Pero desde el punto de vista de la herencia, un gen es una unidad física que puede transmitirse de padres a hijos y que está asociada a algún rasgo o afección. Existe un gen de la anemia falciforme, por ejemplo, que explica que la enfermedad sea hereditaria. La idea clave que vincula estos dos conceptos diferentes de gen es la variación: el "gen" de la anemia falciforme no es más que una mutación o un cambio de secuencia en el tramo de ADN que codifica la hemoglobina. Esa mutación no tiene una finalidad, sólo un efecto.

Así, cuando hablamos de genes de la inteligencia, por ejemplo, lo que realmente queremos decir son variantes genéticas que causan diferencias en la inteligencia. Éstas podrían tener sus efectos de forma muy indirecta. Aunque todos compartimos un genoma humano, con un plan común para crear un cuerpo humano y un cerebro humano, conectados de tal forma que nos confieren nuestra naturaleza humana general, la variación genética en ese plan surge inevitablemente, a medida que se introducen errores cada vez que se copia el ADN para crear nuevos espermatozoides y óvulos. La variación genética acumulada conduce a la variación en la forma en que nuestros cerebros se desarrollan y funcionan y, en última instancia, a la variación en nuestras naturalezas individuales.

No se trata de una metáfora. Podemos ver directamente los efectos de la variación genética en nuestro cerebro. Las tecnologías de neuroimagen revelan amplias diferencias individuales en el tamaño de diversas partes del cerebro, incluidas zonas funcionalmente definidas de la corteza cerebral. Revelan cómo están distribuidas e interconectadas estas áreas y las vías por las que se activan y comunican entre sí en diferentes condiciones. Todos estos parámetros son, al menos en parte, heredables, y algunos en gran medida.

Dicho esto, la relación entre este tipo de propiedades neuronales y los rasgos psicológicos dista mucho de ser sencilla. Existe una larga historia de búsqueda de correlaciones entre parámetros aislados de la estructura -o función- cerebral y rasgos de comportamiento específicos, y ciertamente no escasean las asociaciones aparentemente positivas en la literatura científica publicada. Pero, en su mayor parte, no han resistido un examen más detallado.

Resulta que el cerebro no es tan modular: incluso funciones cognitivas muy específicas no dependen de áreas aisladas, sino de subsistemas cerebrales interconectados. Y las propiedades de alto nivel que reconocemos como rasgos psicológicos estables ni siquiera pueden vincularse al funcionamiento de subsistemas específicos, sino que surgen de la interacción entre ellos.

La inteligencia, por ejemplo, parece no estar vinculada a ningún parámetro cerebral localizado. En cambio, parece estar correlacionada con el tamaño total del cerebro y con parámetros globales de conectividad de la sustancia blanca y la eficiencia de las redes cerebrales. No hay una parte del cerebro con la que se piense. En lugar de estar ligada a la función de un componente, la inteligencia parece reflejar las interacciones entre muchos componentes diferentes, más parecido a lo que pensamos del rendimiento general de un coche que, por ejemplo, de la potencia o la eficacia de los frenos.

Esta falta de modularidad discreta también se da a nivel genético. Un gran número de variantes genéticas comunes en la población se han asociado a la inteligencia. Cada una de ellas tiene por sí sola un efecto mínimo, pero en conjunto representan alrededor del 10% de la varianza de la inteligencia en la población estudiada. Sorprendentemente, muchos de los genes afectados por estas variantes genéticas codifican proteínas con funciones en el desarrollo cerebral. Esto no tenía por qué ser así: podría haber resultado que la inteligencia estuviera vinculada a alguna vía específica de neurotransmisión, o a la eficiencia metabólica de las neuronas o a algún otro parámetro molecular directo. En cambio, parece reflejar de forma mucho más general lo bien que está montado el cerebro.

Los efectos de la variación genética en otros rasgos cognitivos y conductuales son igualmente indirectos y emergentes. Por lo general, tampoco son muy específicos. La gran mayoría de los genes que dirigen los procesos de desarrollo neuronal son multitarea: participan en diversos procesos celulares en muchas regiones cerebrales diferentes. Además, dado que todos los sistemas celulares son altamente interdependientes, cualquier proceso celular dado también se verá afectado indirectamente por una variación genética que afecte a muchas otras proteínas con funciones diversas. Por tanto, los efectos de cualquier variante genética individual rara vez se limitan a una sola parte del cerebro, a una función cognitiva o a un rasgo psicológico.

Lo que todo esto significa es que no debemos esperar que el descubrimiento de variantes genéticas que afectan a un rasgo psicológico determinado ponga directamente de relieve los hipotéticos fundamentos moleculares de las funciones cognitivas afectadas. De hecho, es un error pensar que las funciones cognitivas o los estados mentales tienen fundamentos moleculares: tienen fundamentos neuronales.

La relación entre nuestros genotipos y nuestros rasgos psicológicos, aunque sustancial, es muy indirecta y emergente. Implica la interacción de los efectos de miles de variantes genéticas, que se materializan a través de los complejos procesos de desarrollo y que, en última instancia, dan lugar a variaciones en muchos parámetros de la estructura y la función cerebrales que, colectivamente, influyen en las funciones cognitivas y conductuales de alto nivel que sustentan las diferencias individuales en nuestra psicología.

Y así son las cosas. La naturaleza no está obligada a simplificarnos las cosas. Cuando abrimos la tapa de la caja negra, no debemos esperar ver dentro un montón de pequeñas cajas negras perfectamente separadas: es un caos.

Basado en:  Innate: How the Wiring of our Brains Shapes Who We Are de  Kevin Mitchell

La depresión y las hormonas

 

Los científicos empiezan a interesarse por la compleja interacción entre las hormonas, los neuroesteroides y los trastornos del estado de ánimo.

Cuando Torbjörn Bäckström era estudiante de medicina en los años 70, no entendía por qué una mujer que parecía gozar de buena salud mental estaba recluida en un centro psiquiátrico.

Entonces, Bäckström y sus colegas se enteraron de que, una vez al mes, la mujer era ingresada porque había sido violenta y había atacado a la gente. "Pero se estaba convirtiendo en una especie de patrón, el que cuando llegábamos allí después de que la hubieran ingresado por la fuerza, ella no entendía lo que había pasado ni por qué había sucedido", recuerda Bäckström, que ahora es endocrinólogo y profesor emérito de la Universidad de Umeå (Suecia).

Dos detalles llamaron la atención de Bäckström. Uno era que sus episodios violentos parecían coincidir con la menstruación. El segundo fue un párrafo de un libro de texto de fisiología que mencionaba el síndrome premenstrual y los efectos de las hormonas en el cerebro.

Esas dos observaciones lanzaron su carrera como investigador, en la que se centró en las hormonas esteroides y sus efectos neurológicos. Durante este tiempo, ha visto evolucionar el campo desde una mención de pasada en un libro de texto hasta la aprobación en 2019 del primer fármaco de una nueva clase de antidepresivos. Este compuesto, la brexanolona, comercializada como Zulresso, es un esteroide neuroactivo -una hormona que interactúa con la química cerebral- y es el único fármaco desarrollado específicamente para tratar la depresión posparto.

La interacción entre las hormonas esteroides neuroactivas y el cerebro es compleja, cíclica y muy individualizada. No se trata simplemente de que los niveles hormonales sean demasiado altos o demasiado bajos, sino que es el resultado de cómo responde el cerebro a los cambios en esos niveles. Para complicar aún más las cosas, las definiciones de los trastornos del estado de ánimo con un desencadenante hormonal -como la depresión perimenopáusica y el trastorno disfórico premenstrual, que es la aparición de una mezcla de síntomas físicos y psicológicos ligados a la menstruación- son demasiado restrictivas, no lo suficientemente restrictivas o no existen. Esta falta de claridad hace que los ensayos clínicos sean un reto.

Pero ya podemos encontrar grupos de investigación de todo el mundo que estan estudiando  cómo la fluctuación de los niveles hormonales desencadena o agrava los trastornos del estado de ánimo, como la depresión, con la esperanza de que esto conduzca a un mejor diagnóstico y tratamiento.

El GABA  como diana.

El primer resultado comercial de este despertar neurocientífico gira en torno a un esteroide neuroactivo llamado alopregnanolona, que se produce a partir de la descomposición de la hormona progesterona.

Durante el embarazo, los niveles de alopregnanolona aumentan de forma constante hasta alcanzar su máximo en el tercer trimestre. Tras el nacimiento del bebé, descienden drásticamente. Se cree que este rápido descenso contribuye en gran medida a la depresión postnatal. En muchas personas, los niveles vuelven a subir al cabo de unos días, pero en algunas no lo hacen; estas personas pueden desarrollar una depresión grave.

En 2019, la compañía biofarmacéutica Sage Therapeutics, de Cambridge, lanzó al mercado la brexanolona, una formulación de alopregnanolona que se administra por vía intravenosa a personas con depresión posparto grave. Para algunas, los beneficios clínicos fueron profundos.

La alopregnanolona se une a un receptor del cerebro denominado ácido γ-aminobutírico tipo A (GABA A). El GABA es un neurotransmisor inhibidor, lo que significa que reduce la actividad neuronal en lugar de excitarla. El sistema GABA del cerebro está implicado en varias enfermedades mentales, como la depresión.

Otro compuesto llamado Zuranolona que Sage Therapeutics está desarrollando como tratamiento oral para el trastorno depresivo mayor también se dirige al receptor GABA A, al igual que una clase de sedantes llamados benzodiazepinas, que existen desde la década de 1950 e incluyen fármacos como el Valium. Pero las benzodiacepinas interactúan con los receptores GABA A sólo en las uniones sinápticas entre las neuronas, mientras que la Brexanolona y la Zuranolona también interactúan con ellos en regiones de la neurona llamadas receptores extrasinápticos. La interacción con los receptores sinápticos "controla el tono inhibitorio del cerebro en cada momento", afirma Jeff Jonas, director de innovación de Sage Therapeutics. En cambio, la interacción con otros receptores GABA A "controla el tono inhibitorio general".

El objetivo no es la inhibición a corto plazo de la actividad neuronal, sino un cambio sostenido a largo plazo. Un estudio de 2021 sobre una administración de dos semanas de Zuranolona en mujeres con depresión posparto demostró que las reducciones en las puntuaciones de depresión de las participantes se mantuvieron durante 45 días después de iniciar el tratamiento.

Otra característica inusual de los esteroides neuroactivos que se dirigen al sistema GABA es su rapidez de acción, afirma Bernard Ravina, director médico de Praxis Precision Medicines en Boston. Praxis ha estado desarrollando estos compuestos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Y a diferencia de los antidepresivos convencionales, que pueden tardar varias semanas o meses en alcanzar su pleno efecto, los compuestos que interactúan con el receptor GABA A parecen funcionar en pocos días.

Pero la alopregnanolona es sólo el comienzo de la historia de los neuroesteroides. "También tenemos que pensar en la interacción entre las hormonas y a qué se unen", dice Lauren Osborne, directora del Centro Johns Hopkins para la Salud Mental Reproductiva de la Mujer en Baltimore, Maryland. Osborne señala que los niveles cambiantes de alopregnanolona y otras hormonas durante el embarazo también podrían cambiar la estructura y la función del receptor GABA A.

Un indicio de que el desencadenante de la depresión posparto no es un simple descenso de los niveles hormonales tras el parto proviene de la observación de que unos niveles de alopregnanolona más bajos de lo esperado durante el segundo trimestre del embarazo se correlacionan con una mayor probabilidad de desarrollar esta afección. "¿Qué ocurre en el segundo trimestre que predice algo meses después?" se pregunta Osborne. "Hay muchas opciones de cuáles podrían ser esos vínculos".

Y en muchos casos, las personas que experimentan estos trastornos del estado de ánimo no muestran niveles hormonales anormales, dice Tory Eisenlohr-Moul, psicóloga clínica de la Universidad de Illinois en Chicago. Cree que el problema radica en el receptor GABA A.

El grupo de investigación de Eisenlohr-Moul está estudiando si ciertas subunidades del receptor GABA A podrían reaccionar de forma diferente a los cambios en los niveles de hormonas y neuroesteroides durante el ciclo menstrual en las personas con Desorden Disforico Premenstrual. La teoría de los investigadores es que el receptor no se está adaptando o respondiendo adecuadamente a las fluctuaciones hormonales, lo que lleva a una reacción insuficiente o excesiva a los cambios hormonales.

Definición y diagnóstico

Entre el inicio de la menstruación y el final de la menopausia, algunas personas experimentan más síntomas de cambios hormonales que otras. Alrededor del 5% de las mujeres en edad fértil desarrollan Desorden Disforico Premenstrual, y las estimaciones de la depresión postnatal oscilan entre el 4% y casi el 64%. Y hasta un 40% de mujeres presentan síntomas depresivos en la época de la menopausia.

Pero a pesar de la prevalencia de estos trastornos hormonales del estado de ánimo, pueden ser difíciles de diagnosticar; la presentación clínica abarca una amplia gama de síntomas y momentos. Sin embargo, la definición clínica del Desorden Disforico Premenstrual  en el último Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, por ejemplo, es extremadamente precisa, afirma el psiquiatra Jayashri Kulkarni, director del Centro de Investigación en Psiquiatría Monash Alfred de Melbourne (Australia). "Debe ser un deterioro del estado de ánimo muy claro, de siete días, exactamente una semana antes de menstruar, y se basa en el ciclo de 28 días", dice. "Eso sólo existe en los libros de texto".

El trabajo de Eisenlohr-Moul con sus propias pacientes también sugiere que hay diferencias en el momento de los síntomas del Desorden Disforico Premenstrual en relación con el ciclo menstrual. Algunas personas muestran síntomas como la irritabilidad poco después de la ovulación, mientras que otras experimentan depresión y fatiga en torno al inicio del periodo (normalmente 14 días antes de la ovulación).

Asimismo, los investigadores no han identificado marcadores biológicos objetivos y precisos de los cambios químicos del cerebro que puedan utilizarse para diagnosticar la depresión perimenopáusica. Ni siquiera los niveles hormonales en la sangre traducen relativamente  bien lo que ocurre en el cerebro. El diagnóstico de la depresión perimenopáusica se complica aún más por el hecho de que los síntomas físicos de la menopausia pueden aparecer hasta cinco años después de los psicológicos.

También se plantea la cuestión de qué parte de la depresión y la ansiedad que experimentan las personas que pasan por su primera regla, el embarazo o la menopausia está relacionada con factores no biológicos. Estas etapas de la vida suelen coincidir con diversos factores de estrés: la maternidad, la formación de una familia y, en los últimos años, quizás el cuidado de los padres que envejecen o la jubilación.

Sin embargo, Ravina sostiene que hay razones de peso para que los trastornos del estado de ánimo tengan una base biológica. Este argumento se ve reforzado por las pruebas de que las hormonas influyen en los trastornos del estado de ánimo de todo el mundo. "Los datos sugieren que las personas -independientemente del sexo- que sufren depresión tienen niveles endógenos más bajos de estos esteroides neuroactivos y cambios en los receptores extrasinápticos", afirma Ravina. "Hay una biología clara que impulsa  la depresión en esos estados reproductivos de fluctuación hormonal".

El hecho de que las hormonas y sus metabolitos neuroactivos estén asociados a los trastornos del estado de ánimo tanto en hombres como en mujeres podría disminuir la preocupación de que la vinculación de las hormonas con el estado de ánimo alimente la percepción inexacta de que las mujeres son cautivas de las hormonas. De hecho, Eisenlohr-Moul cree que la investigación sobre el vínculo entre las hormonas y el cerebro ha contribuido a desestigmatizar estos trastornos relacionados con las hormonas.

"Es una respuesta anormal del cerebro a los cambios hormonales normales y puede tratarse", dice Eisenlohr-Moul. "No es una broma. Es la vida de alguien y es debilitante".

Basado en: 

https://www.nature.com/collections/aejdeecbfa

Proceso biológico de los recuerdos positivos o negativos

Los investigadores del Salk identifican un neurotransmisor que ayuda a asignar emociones positivas o negativas a un recuerdo

Investigadores del Instituto Salk y sus colegas han descubierto la molécula del cerebro responsable de asociar sentimientos buenos o malos a un recuerdo. Su descubrimiento, publicado en la revista científica Nature , allana el camino para comprender mejor por qué algunas personas son más propensas a retener las emociones negativas que las positivas, como puede ocurrir con la ansiedad, la depresión o el trastorno de estrés postraumático (TEPT).

"Básicamente, hemos conseguido entender el proceso biológico fundamental de cómo se puede recordar si algo es bueno o malo", dice la autora principal, Kay Tye, profesora del Laboratorio de Neurobiología de Sistemas de Salk e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes. "Esto es algo que está en el centro de nuestra experiencia de la vida, y la noción de que puede reducirse a una sola molécula es increíblemente emocionante".

Para que un ser humano o un animal aprenda a evitar o buscar una determinada experiencia en el futuro, su cerebro debe asociar un sentimiento positivo o negativo, o "valencia", con ese estímulo. La capacidad del cerebro para vincular estos sentimientos con un recuerdo se llama "asignación de valencia".

En 2016, Tye descubrió que un grupo de neuronas en la amígdala basolateral del cerebro (BLA) ayuda a asignar la valencia cuando los ratones están aprendiendo. Un conjunto de neuronas de la Amigdala Basolateral se activó con valencia positiva, ya que los animales aprendieron a asociar un estimulo con un sabor dulce. Otro conjunto de neuronas la Amigdala Basolateral se activó con valencia negativa, ya que los animales aprendieron a asociar un estimulo diferente con un sabor amargo.

Expresión de varios genes y proteínas (blanco, rojo y verde)
 en las neuronas de las células cerebrales de los ratones (azul).

Imagen: Instituto Salk

                                  

"Encontramos estas dos vías -análogas a las vías del tren- que conducían a la valencia positiva y negativa, pero aún no sabíamos qué señal actuaba como operador del interruptor para dirigir qué vía debía utilizarse en cada momento".

En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en la importancia de la molécula de señalización neurotensina para estas neuronas. Ya sabían que la neurotensina es un neuropéptido producido por las neuronas  asociadas al procesamiento de la valencia, pero también lo son algunos otros neurotransmisores. Así que utilizaron enfoques de edición de genes CRISPR para eliminar selectivamente el gen de la neurotensina de las células. Esta es  la primera vez que CRISPR se ha utilizado para aislar la función de un neurotransmisor específico.

Composición química de la neurotensina

Sin la señalización de la neurotensina en la Amigdala Basolateral, los ratones ya no podían asignar una valencia positiva y no aprendían a asociar el primer estímulo con un estímulo positivo. Curiosamente, la ausencia de neurotensina no bloqueó la valencia negativa. Por el contrario, los animales mejoraron la valencia negativa y asociaron con más fuerza el segundo estímulo con un estímulo negativo.

Los resultados sugieren que el estado por defecto del cerebro es tener un sesgo hacia el miedo: las neuronas asociadas a la valencia negativa se activan hasta que se libera la neurotensina, que enciende las neuronas asociadas a la valencia positiva. Desde una perspectiva evolutiva, esto tiene sentido porque ayuda a las personas a evitar situaciones potencialmente peligrosas, y probablemente resuena en las personas que tienden a encontrar lo peor en una situación.

En otros experimentos, Tye y su equipo demostraron que niveles elevados de neurotensina promovían el aprendizaje de la recompensa y amortiguaban la valencia negativa, lo que apoya aún más la idea de que la neurotensina es responsable de la valencia positiva.

"Podemos manipular este interruptor para activar el aprendizaje positivo o negativo", dice el coautor Hao Li, becario postdoctoral en el laboratorio Tye. "En última instancia, nos gustaría tratar de identificar nuevas dianas terapéuticas para esta vía".

Los investigadores aún se preguntan si los niveles de neurotensina pueden modularse en el cerebro de las personas para tratar la ansiedad o el TEPT. También están planeando futuros estudios para investigar qué otras vías y moléculas cerebrales son responsables de desencadenar la liberación de neurotensina.

Basado en: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04964-y

Un nuevo estudio en 45 idiomas revela una red lingüística universal en el cerebro humano

En un estudio realizado con  Resonancia Magnética funcional (fMRI) a gran escala, neurocientíficos del MIT y de la Universidad de Harvard evaluaron la afirmación de la universalidad del lenguaje con respecto a las características centrales de su arquitectura neuronal.

La red lingüística en hablantes nativos de diversas lenguas.
 Crédito de la imagen: Malik-Moraleda et al., doi: 10.1038/s41593-022-01114-5.

En la actualidad se hablan y escriben aproximadamente 7.000 lenguas en todo el mundo.

Se distribuyen en más de 100 familias lingüísticas -grupos de lenguas que descienden de una lengua ancestral común, llamada protolengua- y que varían desde dos hasta más de 1.500 lenguas.

Se ha afirmado que algunas propiedades de las lenguas humanas son universales, como su capacidad de productividad y eficacia comunicativa.

Sin embargo, el lenguaje es el único sistema de comunicación animal que se manifiesta en tantas formas diferentes.

Las lenguas del mundo presentan una sorprendente diversidad, con diferencias que abarcan los inventarios sonoros, la complejidad de la morfología derivativa y funcional, las formas en que el espacio conceptual se divide en categorías léxicas y las reglas para que las palabras puedan combinarse en frases y oraciones.

Para comprender realmente la naturaleza de los mecanismos cognitivos y neuronales que pueden manejar el aprendizaje y el procesamiento de lenguas tan diversas, los científicos tienen que ir más allá del conjunto limitado de lenguas que se utilizan en la mayoría de los estudios psicolingüísticos y neurolingüísticos.

Para fomentar la inclusión en la investigación lingüística, la Dra. Saima Malik-Moraleda y sus colegas del MIT y la Universidad de Harvard examinaron si existen respuestas cerebrales compartidas en 45 lenguas de 12 familias lingüísticas: Afroasiática, austroasiática, austronesia, drávida, indoeuropea, japonesa, coreana, atlántica-congoleña, sinotibetana, túrquica, urálica y una aislada, el euskera, que es efectivamente una familia lingüística única.

Para cada lengua, los investigadores examinaron las respuestas cerebrales de uno o dos hablantes nativos que escucharon un fragmento de "Alicia en el País de las Maravillas" traducido a su lengua materna.

Todas las lenguas nativas activaron amplias zonas del córtex frontal, temporal y parietal izquierdo del cerebro.

Las respuestas de esta red relacionada con el lenguaje eran más fuertes y estaban más correlacionadas en el hemisferio izquierdo del cerebro que en el derecho cuando los sujetos escuchaban diferentes historias en sus lenguas maternas.

La red respondía más durante la escucha de las lenguas nativas que cuando se realizaba una tarea de memoria de trabajo espacial o de aritmética, lo que sugiere que esta red común era selectiva para el procesamiento del lenguaje.

"Este hallazgo es un primer paso para profundizar en el procesamiento neuronal de las distintas lenguas, lo que requerirá grupos más amplios de hablantes nativos de cada lengua", afirman los autores.

Basado en:

https://www.nature.com/articles/s41593-022-01114-5

Futuros tratamientos para el dolor crónico

 

Para los millones de personas que sufren dolor físico a diario, la estimulación nerviosa y la edición de genes ofrecen una nueva esperanza más allá de los adictivos opioides.

El dolor es un clásico problema de salud humana en busca de una buena solución médica. Está muy extendido, es una de las principales causas de discapacidad y supone una importante carga para las economías de todo el mundo. Desde el punto de vista clínico, el dolor crónico puede ser extremadamente difícil de tratar, sobre todo porque a menudo se manifiesta en ausencia de lesiones físicas. En la actualidad, la mayoría de las veces se trata con analgésicos opiáceos sintéticos, lo que ha provocado una crisis sanitaria ya tristemente conocida.

Un fármaco que pudiera aliviar este sufrimiento con la misma eficacia que los opioides, pero de forma más segura y con menos efectos secundarios, sería un éxito. Sin embargo, desarrollar un compuesto así es más fácil de decir que de hacer. La mayoría de los ensayos clínicos de fármacos contra el dolor realizados en las dos últimas décadas se han quedado en promesas incumplidas o se han interrumpido prematuramente por un rotundo fracaso. Se necesitan desesperadamente nuevas estrategias para tratar el dolor.

Mecanismos moleculares del dolor crónico

Los recientes avances en la investigación del dolor han abierto varias vías nuevas y prometedoras. Una línea de investigación en particular -estudios genéticos de familias con una insensibilidad heredada al dolor- puede allanar el camino para el desarrollo de nuevas estrategias de alivio del dolor.

En los últimos 15 años, estos individuos han aportado valiosos conocimientos sobre los mecanismos moleculares del dolor, sugiriendo formas de desarrollar nuevos analgésicos mediante un enfoque farmacológico tradicional y, más recientemente, basándose en técnicas de edición genética recientemente desarrolladas. 

La insensibilidad congénita heredada al dolor es una afección extremadamente rara y se cree que sólo se da en menos de uno de cada millón de personas. Hasta finales de la década de 1950, sólo se habían descrito 46 casos de este tipo en la literatura médica. Sin embargo, desde el cambio de siglo, los investigadores han identificado varias familias "consanguíneas" extensas, cuyos miembros comparten esta característica inusual, y también han mapeado los genes y variantes que la causan. 

El dolor cumple la función evolutivamente vital de alertarnos de lesiones potencialmente mortales, y las personas incapaces de sentir dolor tienden a ser muy propensas a los accidentes, muriendo a menudo en la infancia como resultado de lesiones o enfermedades que pasan desapercibidas. A los cuatro años de edad, suelen presentar graves lesiones en la lengua y los labios causadas por morderse a sí mismos, y pasan a sufrir frecuentes cortes, contusiones y fracturas.

Reducir el dolor en el cerebro

Mapa del gen SCNA9 con mutaciones

Los estudios realizados en estas personas y en los familiares afectados han identificado el gen SCNA9 como un actor clave en la transmisión de las señales de dolor del cuerpo al cerebro. Este gen codifica las piezas que componen un canal de sodio llamado Nav1.7, que forma un poro que atraviesa la membrana en las terminaciones de las células nerviosas que detectan el dolor -también conocidas como nociceptores- y en otros lugares. En las neuronas sensoriales, el Nav1.7 es esencial para generar los impulsos nerviosos que llevan la información relacionada con el dolor hasta la médula espinal y luego al cerebro. Sin él, estas señales no pueden generarse. Varias mutaciones en el gen SCNA9 provocan la síntesis de moléculas Nav1.7 no funcionales; como resultado, las personas que heredan alguna de estas mutaciones no sienten dolor. 

Estructura del canal de Sodio NAV1.7

Antes de que se identificara esta mutación, ya se había señalado la importancia de Nav1.7 en la señalización del dolor. En 2004, un equipo de investigadores del University College de Londres informó de que los ratones "knock-out" modificados genéticamente que carecían del gen SCNA9 tenían un umbral más alto para el dolor mecánico y térmico, y también presentaban respuestas al dolor inflamatorio notablemente reducidas o completamente abolidas. Posteriormente, investigadores de la Facultad de Medicina de Yale informaron de otra mutación del SCNA9 humano que produce un canal Nav1.7 hiperactivo. Esta mutación provoca la eritromelalgia, o síndrome del "hombre en llamas", otra rara enfermedad hereditaria en la que las temperaturas cálidas y el ejercicio moderado desencadenan un dolor intenso y ardiente en las extremidades. 

Esta investigación desencadenó la búsqueda de nuevos analgésicos que actuaran sobre el Nav1.7. Sin embargo, tras 15 años de esfuerzos, la búsqueda de nuevos analgésicos ha resultado infructuosa. Se han descubierto muchas moléculas que actúan sobre el Nav1.7, pero la mayoría de ellas han fracasado en las pruebas porque también inhiben otros subtipos de canales de sodio, que se encuentran en todo el cuerpo y desempeñan papeles fundamentales en una amplia variedad de funciones fisiológicas, como la regulación de la contracción muscular y el ritmo cardíaco. La falta de especificidad produce efectos secundarios que hacen que los compuestos sean inviables como analgésicos, y en los últimos 5 años, varias empresas farmacéuticas y de biotecnología han interrumpido los ensayos de inhibidores de Nav1.7.  

En los últimos 20 años, el descubrimiento de otro grupo de moléculas no relacionadas ha revolucionado nuestra comprensión del dolor. Los canales TRP también se encuentran en las terminaciones nerviosas de los nociceptores, donde actúan como sensores de la temperatura y de una amplia gama de sustancias químicas nocivas. El TRPV1, por ejemplo, es un receptor del dolor "caliente" que se activa con temperaturas de 42 C y superiores. El receptor también puede ser activado por la capsaicina, la sustancia química picante que se encuentra en los jalapeños y el spray de pimienta. Así pues, la misma proteína que genera señales relacionadas con el dolor cuando tocamos una superficie caliente es también responsable de la sensación de ardor que sentimos al comer alimentos picantes. En el otro extremo de la escala, el canal TPM8 se activa cuando la temperatura ambiente desciende por debajo de los 26 C, y también por el mentol, que se encuentra en la menta. Por eso sentimos un ligero escalofrío cuando sopla el viento en un suave día de primavera, y por eso nuestro cerebro asocia el chicle de menta con una ráfaga de frío.  

Mientras que Nav1.7 se expresa en todas las neuronas sensibles al dolor, diferentes canales TRP (o combinaciones de ellos) se encuentran en subconjuntos de neuronas sensibles al dolor, haciendo que cada subconjunto sea sensible a un rango de temperatura específico. Los canales TRP forman una "superfamilia" de proteínas relacionadas que se encuentran en todo el reino animal, donde cumplen una serie de funciones. Los murciélagos vampiros han desarrollado la capacidad de utilizar el TRPV1 para detectar las señales de calor infrarrojo y así morder un vaso sanguíneo. Las víboras de pozo, las boas y las pitones tienen los canales TRPV1 más sensibles de todos los conocidos, lo que les permite la visión infrarroja que les ayuda a cazar pequeñas criaturas peludas por la noche.

En los seres humanos, se sabe que los canales TRP desempeñan un papel importante en el dolor neuropático e inflamatorio, y las mutaciones en uno de ellos están asociadas a un raro trastorno hereditario llamado síndrome de dolor familiar. 

Los descubrimientos de estas mutaciones impulsaron la búsqueda de nuevos analgésicos, que ha tenido algo más de éxito que los fármacos experimentales dirigidos a Nav1.7, pero aún no ha producido ningún medicamento aprobado. Se han identificado varios fármacos que modulan los canales TRP y, dada la diversidad de funciones de los canales TRP en el organismo, los esfuerzos de descubrimiento de fármacos dirigidos a estos canales se han ampliado recientemente más allá del tratamiento del dolor para abarcar otros ámbitos de la enfermedad, como el asma, el cáncer y los trastornos metabólicos. Sin embargo, los avances son lentos y son pocos los candidatos que llegan a los ensayos clínicos, y ninguno de ellos ha sido aprobado todavía. Es probable que se necesite una mejor comprensión de la biología de los canales TRP para acelerar el descubrimiento de cualquier nuevo tratamiento farmacológico.   

La irrupción de CRISPR

Otras investigaciones recientes sugieren que las nuevas técnicas de edición del genoma podrían utilizarse algún día para tratar el dolor. Científicos de la Universidad de California en San Diego están utilizando CRISPR para insertar  un gen que codifica una proteína "supresora", que se une al gen SCNA9, impidiendo la síntesis de los canales Nav1.7. La inserción requiere el uso de vectores virales para llevar los genes al núcleo de las células; en este caso, sin embargo, la unión de la proteína supresora es reversible, por lo que el gen SCNA9 se silencia temporalmente en lugar de alterarse  de forma permanente. 

En un estudio publicado en la revista Science Translational Medicine a principios de este mes, el equipo informó de que esta construcción genética produce efectivamente un alivio duradero de varios tipos de dolor cuando se inyecta en ratones.

Sin embargo, es poco probable que este método pueda aplicarse a los seres humanos a corto plazo. "El gran problema es que fabricar estos virus para los humanos cuesta millones de dólares, así que no creo que esto vaya a despegar hasta dentro de mucho tiempo", afirma John Wood, Director del laboratorio del University College de Londres en el que se crearon por primera vez los ratones knock-out SCNA9, aunque él no participó en la investigación. Incluso una vez creada la biotecnología, hacer los ensayos clínicos es aún más caro, tardará años en completarse y se enfrenta a la aleccionadora realidad de que hay más fármacos que fracasan en los ensayos con humanos que los que tienen éxito. Y además del coste, la técnica tendría probablemente efectos secundarios no deseados: "Nav1.7 también se encuentra en el páncreas, donde desempeña un papel en la secreción de insulina", dice Wood. Por tanto, silenciar el gen SCNA9 humano podría tener efectos nocivos y requeriría rigurosos estudios de prueba de concepto en pacientes terminales. "Eso es enormemente problemático, tanto en términos de coste como de aprobación ética".

Eliminar el dolor con “electricidad”

Un reciente ensayo clínico de fase 2 aporta las pruebas más sólidas hasta la fecha de que una técnica denominada estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) puede aliviar el dolor de las personas con fibromialgia, una enfermedad compleja de larga duración caracterizada por un dolor musculoesquelético generalizado acompañado de fatiga. Los analgésicos sólo tienen una eficacia modesta en el tratamiento de la fibromialgia, y los médicos reconocen cada vez más que los medios no farmacológicos, como la TENS, son probablemente más eficaces y deben considerarse en primer lugar.

Estimulador Nervioso Eléctrico Transcutáneo TENS

El ensayo, realizado por investigadores de la Universidad de Iowa y el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, reclutó a 300 mujeres diagnosticadas de fibromialgia y las dividió aleatoriamente en tres grupos. Las integrantes de un grupo utilizaron un dispositivo TENS en casa durante dos horas al día durante cuatro semanas, junto con su tratamiento habitual de ejercicio ligero. (El pequeño dispositivo, que funciona con pilas, suministra suaves corrientes eléctricas a través de almohadillas de electrodos adheridas directamente a la piel). Los miembros del segundo grupo utilizaron un dispositivo falso que suministraba corrientes más suaves y no terapéuticas durante el mismo periodo, mientras que los miembros del tercer grupo continuaron con su tratamiento habitual. Antes, durante y después de la intervención, todos los participantes rellenaron cuestionarios diseñados para medir el dolor percibido. 

Los resultados son alentadores. Los que habían recibido la TENS informaron de una reducción significativa tanto del dolor relacionado con el movimiento como de la fatiga. Casi la mitad de ellos declararon una reducción del dolor de al menos un 30 por ciento, en comparación con menos de una cuarta parte de los que recibieron TENS simulada, y sólo el 14 por ciento de los del tercer grupo, que sólo hicieron ejercicio. En cuanto a los efectos secundarios, menos de 1 de cada 20 participantes que recibieron TENS declararon haber experimentado dolor o irritación por los electrodos. 

Los resultados sugieren que la TENS tuvo un efecto duradero en las personas que la recibieron, mostrando una mayor reducción del dolor tras cuatro semanas de uso en casa. Y aunque investigaciones anteriores habían sugerido que el uso repetido de la TENS se vuelve menos eficaz con el tiempo, en este ensayo, el método siguió siendo eficaz después de ocho semanas.  (Un método relacionado, denominado estimulación de la médula espinal, también resulta prometedor, pero requiere una intervención quirúrgica para implantar un dispositivo "marcapasos" en la médula espinal).

La estimulación nerviosa eléctrica transcutánea no es nueva. Desde la década de 1970 se ha utilizado para tratar diversos tipos de dolor crónico, como el dolor artrítico, el dolor menstrual, las lesiones deportivas y el dolor de cuello y espalda. Sin embargo, se han realizado muy pocos ensayos amplios y bien diseñados para comprobar la eficacia del método. 

Johnson explica que la TENS funciona del mismo modo que dar una friega a una parte del cuerpo que duele. "Cuando se frota, se activan fibras nerviosas no nocivas, y esto inhibe que la información relacionada con el dolor llegue al cerebro". Del mismo modo, la TENS pasa electricidad a través de la piel y activa artificialmente esas mismas fibras. "Se frota eléctricamente el dolor".

También parece ser seguro. "Prácticamente no hay nada en la literatura sobre eventos adversos, aparte de que los electrodos causan irritación o picor" Johnson añade que él y sus colegas están a punto de publicar el mayor metaanálisis de la investigación sobre la TENS hasta la fecha, que incluye casi 400 ensayos clínicos, y que demuestra que el método reduce efectivamente la intensidad del dolor con más eficacia que el placebo. En su opinión, esto podría "poner un límite al argumento de la eficacia", lo que llevaría a la aprobación de más dispositivos de TENS para tipos específicos de dolor. Mientras tanto, las empresas farmacéuticas y de biotecnología siguen intentando descubrir y probar nuevos analgésicos, por lo que hay esperanza para los cientos de millones de personas de todo el mundo que sufren dolor crónico.

Basado en: https://neo.life/2021/05/the-future-of-chronic-pain/