Según la investigación realizada en la Universidad de San Francisco, que se acaba de publicar en la revista Biological Psychiatry, errores genéticos en el gen SCN2A pueden conducir a un diagnóstico de Autismo o de Epilepsia infantil, dependiendo de si las mutaciones del gen que la codifica aumentan o sabotean la función de la proteína NAV1.2, proteína fundamental del canal de Sodio.
El hallazgo de cómo estos defectos genéticos particulares
conducen a cambios más generales en la función cerebral podría revelar
misterios fundamentales sobre cómo los acontecimientos tempranos en el
desarrollo del cerebro conducen al autismo, según los autores del trabajo publicado.
"La genética de la enfermedad neuropsiquiátrica es a
menudo complicada, pero aquí tenemos un solo gen en el que las mutaciones
específicas pueden causar convulsiones infantiles o autismo de una manera
consistente y predecible", según informó Stephan Sanders, profesor
asistente de psiquiatría en La Universidad de San Francisco, que es co-autor
principal del nuevo estudio. "Esto nos da la oportunidad de entender lo
que estos trastornos tienen en común y lo que los hace diferentes."
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| La proteína codificada por el gen SCN2A |
Los hallazgos son un primer paso hacia la comprensión de
cómo distintos cambios sutiles en la función neuronal en el útero podrían
conducir al desarrollo de un cerebro propenso a las crisis en la infancia, o un
cerebro autista, según los autores. El estudio también implica al gen
responsable de estos cambios, llamado SCN2A, como uno de los genes que probablemente causan la aparición de Desordenes del Espectro
Autista.
Según Matthew W. State, Jefe de Psquiatría, primero se
descubrió la relación entre el autismo y la proteína codificada por el gen SCN2A.
En la investigación del autismo, la
comprensión de por qué las mutaciones en un solo gen puede llevar no sólo a
Desordenes del Espectro Autista, sino a una amplia gama de otros trastornos del
neurodesarrollo ha surgido como una cuestión central para la neurobiología.
Este nuevo trabajo proporciona pistas cruciales que comienzan a desentrañar
este misterio y podrían servir como una sólida base para dilucidar la patología
del autismo.
La mutación del gen SCN2A como origen genético del
Autismo
La secuenciación del genoma en su totalidad, y la
acumulación de grandes poblaciones de estudio bien definidas, tales como la
Simons Simplex Collection (SSC) y los resultados de investigaciones reunidas
por el Consorcio de Secuenciación de Autismo (ASC), han permitido a los
investigadores avanzar enormemente en los últimos años en la identificación
de factores de riesgo genético para el autismo. Según uno de los autores del
estudio "En los últimos cuatro años hemos pasado de realmente no saber
cómo encontrar los genes del autismo a tener una larga lista de mutaciones
vinculadas al trastorno".
Como estudiante graduado e investigador postdoctoral en
la Universidad de Yale trabajando en el laboratorio de la Universidad de San
Francisco, el Dr. Sanders dirigió
colaboraciones que buscaron mutaciones genéticas vinculadas al autismo mediante
la secuenciación del genoma de más de 4.000 niños
autistas y sus familias que participan en los consorcios SSC y ASC. En estudios
publicados en 2012, 2014 y 2015, State, Sanders y sus colaboradores encontraron
que las mutaciones genéticas de novo - mutaciones espontáneas no heredadas de
los padres - desempeñan un papel en el desarrollo de los Desórdenes del
Espectro Autista en al menos el 10 por ciento de todos los casos de autismo,
bastante más de lo que previamente se había reconocido.
Estos estudios condujeron a la identificación de 65 genes
con una fuerte probabilidad de contribuir al autismo, tras lo cual se confirmó
la mutación del gen SCN2A como uno de
los mejores objetivos.
El cerebro en desarrollo queda alterado por las mutaciones
El gen SCN2A, que fue uno de los primeros genes asociados
al autismo en ser descubierto por secuenciación
de genomas, codifica una proteína de canal de sodio llamada NaV1.2
que es crucial para la capacidad de las neuronas para comunicarse
eléctricamente, especialmente durante el desarrollo temprano del cerebro.
Además de su fuerte asociación con el autismo, el gen SCN2A
también había sido implicado previamente en la epilepsia. Cuando Sanders llegó
a San Francisco en 2015, comenzó a colaborar con el neurofisiólogo Kevin Bender,
profesor asistente de neurología y co-autor principal del estudio, para
examinar los mecanismos de cómo las mutaciones en el gen SCN2A alteran la
función neuronal para generar alguna de estas dos distintas enfermedades.
"Afortunadamente, la función de los canales de sodio
es fácil de probar en el laboratorio", según Bender, "A menudo se ven
las mutaciones que se asocian con una enfermedad, pero no estás realmente
seguro de lo que el gen se supone que hace o cómo las mutaciones cambian su
función”.
El equipo de Bender midió cómo 12 mutaciones en el gen SCN2A
observadas en niños con Autismo afectaron a las propiedades eléctricas de los canales de
Sodio NaV1.2 en células humanas cultivadas en el laboratorio. Como se predijo,
basado en la ubicación de las mutaciones en la proteína, las 12 redujeron la
función del canal de sodio, disminuyendo la transmisión de sodio entre las células,
pero en una variedad de diferentes formas, que van desde evitar que se forme el canal, a simplemente bloquear el poro a
través del cual el sodio fluye para que
el canal funcione y permita la comunicación entre células.
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| Comunicación entre dos sinapsis de neuronas |
Los investigadores usaron estos datos para desarrollar modelos informáticos de cómo las diversas
mutaciones de canal observadas en niños con Autismo, así como las mutaciones estudiadas previamente
en bebés con ataques infantiles, afectarían las propiedades de comunicación de
las neuronas. Encontraron que, a diferencia de las mutaciones observadas en
pacientes con convulsiones infantiles, que hacía que las neuronas estudiadas se
hicieran más excitables, las mutaciones observadas en los niños con Autismo hacía
mucho más difícil para las neuronas estudiadas el enviar señales eléctricas.
"Fue notable ver cómo la función neuronal era
interrumpida por estas diferentes mutaciones observadas en pacientes con autismo
de forma consistente". "Las mutaciones afectaron al canal de sodio de
formas ligeramente diferentes, pero terminaron afectando a las neuronas casi
exactamente de la misma manera". Según Roy Ben-Shalom, uno de los
participantes del estudio publicado.
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| El gen SCN2A, que fue uno de los primeros genes asociados a la aparición del Desorden del Espectro Autista que se descubrieron mediante secuenciación del genoma completo, codifica una proteína de canal de sodio llamada NaV1.2 que es crucial para la capacidad de las neuronas de comunicarse eléctricamente, especialmente durante el desarrollo temprano del cerebro. Imagen proporcionada por la Universidad de San Francisco. |
Las simulaciones
adicionales de los efectos de los defectos de la proteína NaV1.2 que forma parte del canal de sodio, en
neuronas inmaduras versus maduras indicaron que las mutaciones asociadas al
autismo sólo tendrían un impacto importante en el cerebro en desarrollo, ya que las neuronas dejan de depender de los canales de Sodio NaV1.2 a
medida que maduran, un hallazgo consistente con la idea de que los cambios neurológicos
que desencadenan el autismo se producen temprano en el útero o antes de un año
de edad, como lo propusieron anteriormente los investigadores State, Sanders y
colegas.
¿Las mutaciones en el gen SCN2A explicarán la aparición de los Desordenes del Espectro Autista?
Este estudio representa un primer paso en la comprensión
de cómo las mutaciones en el gen SCN2A conducen al autismo y al retraso del
desarrollo, y los autores esperan que ambos sean inmediatamente útiles a las
familias de los pacientes con estas mutaciones y también que lleven a una mejor comprensión de los mecanismos de los
Desórdenes del Espectro Autista en
general.
"Estos hallazgos solidifican el estatus del SCN2A
como uno de los genes más importantes en el autismo", según Bender.
"Nos dan un lugar para comenzar a explorar exactamente cómo los cambios en
el desarrollo temprano del cerebro conducen a esta condición."
Un paso clave siguiente, según los investigadores, es entender si la
severidad del autismo y el retraso del desarrollo podrían ser predichos por la
mutación específica que tiene el paciente en el gen SCN2A. Esta investigación requerirá una estrecha
colaboración entre los científicos y las familias afectadas por estas
mutaciones.
El nuevo estudio es un ejemplo perfecto del poder de la
colaboración interdisciplinaria según Sanders: Kevin y yo llegamos a esta
cuestión desde ángulos completamente diferentes de la genética y de la
neurofisiología.
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