La microscopia crioelectrónica muestra su potencia
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| Rodopsina Imagen: Subramaniam Lab, Instituto Nacional del Cáncer, NIH |
Al entrar
en una habitación oscura se tarda un minuto en distinguir los objetos, desde el
libro sobre la mesa, hasta el perro que
duerme en la alfombra. Pero después de unos segundos, nuestros ojos pueden
ajustarse y ver en la oscuridad, gracias a una proteína llamada rodopsina que
se encuentra en la superficie de ciertas células especializadas en la retina,
el tejido delgado que recubre la parte posterior, donde el ojo inicia la visión.
La imagen
muestra la rodopsina que activa la luz (naranja). Los fotones de luz hacen que
la forma activada de la rodopsina se una a su proteína asociada, la
transducina, formada por tres subunidades (verde, amarilla y púrpura). La unión
amplifica la señal visual, que luego fluye hacia adelante a través del nervio
óptico para su posterior procesamiento en el cerebro.
La imagen
proviene de un artículo publicado recientemente en Nature, en el que un equipo
de científicos y beneficiarios de NIH pudieron capturar por primera vez los detalles
estructurales precisos de la interacción rodopsina-transducina. El equipo de
investigación estuvo dirigido por Sriram Subramaniam, H. Eric Xu, Instituto de
Investigación Van Andel, y Anthony Kossiakiff, de la
Universidad de Chicago, dirigidos por los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU. Lo hicieron usando microscopía
crioelectrónica (crio-EM).
Mientras
que la microscopía crioelectrónica (crio-EM) ha ayudado a resolver cientos de
nuevas estructuras de proteínas en alta resolución en los últimos años, la
captura de la estructura de la rodopsina activada unida a la transducina requirió
de un gran ingenio. Eso es porque ambas proteínas son extremadamente flexibles.
Incluso después de haber sido congeladas instantáneamente con nitrógeno
líquido, un paso clave en la crio-EM, es
difícil hacer que se queden quietas en una conformación particular el tiempo
suficiente para registrar su estructura. Los investigadores finalmente lo
lograron utilizando una combinación de bioquímica sofisticada y avances
técnicos que les permitieron obtener información estructural aún más detallada
de los datos de imágenes.
El interés
del equipo por la rodopsina va mucho más allá de su papel en las cegadoras
degeneraciones de la retina, como la retinitis pigmentosa. La rodopsina
pertenece a un grupo de proteínas denominadas receptores acoplados a proteínas
G (GPCR). Es el grupo más grande y diverso de receptores de proteínas en
nuestros cuerpos. De hecho, más de un tercio de todos los medicamentos
aprobados actúan al unirse a una proteína GPCR.
Lo
fascinante es que los GPCR responden a diferentes mensajes, desde la luz para
la rodopsina hasta las proteínas y los azúcares para los otros receptores. Pero
todos tienen similitudes clave. Comparten una arquitectura común y se unen a un
número relativamente limitado de proteínas de señalización intracelular
llamadas proteínas G.
Durante
años, la rodopsina ha servido como un importante modelo estructural para la
comprensión de los GPCR. Eso incluye a aquellos involucrados en la regulación
de nuestro apetito y estados de ánimo, a través de una clase de proteínas G
conocidas como proteínas G inhibitorias (Gi).
Mientras
que los investigadores resolvieron la estructura de un GPCR unido a otra clase
de proteínas G, conocidas como proteínas estimuladoras G (Gs) en 2011, la
imagen que se ve arriba representa el primer vistazo de un GPCR unido a una
proteína Gi. Según Subramaniam, esta estructura ahora sirve como un punto de
partida crítico para los investigadores que trabajan para entender cuántos
otros socios moleculares trabajan juntos en muchas partes de nuestro cuerpo.
Estas son buenas noticias para el desarrollo futuro de medicamentos diseñados
para atacar esos receptores de manera cada vez más precisa, lograr que
funcionen mejor y con menos efectos secundarios.
Basado en:
Cryo-EM structure of human
rhodopsin bound to an inhibitory G protein. Kang Y,
Kuybeda O, de Waal PW, Mukherjee S, Van Eps N, Dutka P, Zhou XE, Bartesaghi A,
Erramilli S, Morizumi T, Gu X, Yin Y, Liu P, Jiang Y, Meng X, Zhao G, Melcher
K, Ernst OP, Kossiakoff AA, Subramaniam S, Xu HE. Nature. 2018
Jun;558(7711):553-558.
G Protein-Coupled Receptors as
Targets for Approved Drugs: How Many Targets and How Many Drugs? Many
Targe Sriram K, Insel PA. Mol Pharmacol. 2018 Apr;93(4):251-258.
Crystal structure of the β2 adrenergic
receptor-Gs protein complex. Rasmussen
SG, DeVree BT, Zou Y, Kruse AC, Chung KY, Kobilka TS, Thian FS, Chae PS, Pardon
E, Calinski D, Mathiesen JM, Shah ST, Lyons JA, Caffrey M, Gellman SH, Steyaert
J, Skiniotis G, Weis WI, Sunahara RK, Kobilka BK. Nature. 2011 Jul
19;477(7366):549-55.
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