¿Pérdida de las sinapsis desencadenan la esquizofrenia?
La esquizofrenia es una condición de salud mental a largo plazo que
afecta gravemente la forma en que las personas perciben y piensan sobre el
mundo. Los síntomas pueden incluir lenguaje y comportamiento desorganizados,
alucinaciones auditivas y visuales y delirios de grandeza o persecución, que
por lo general dejan al que los sufre completamente fuera de contacto con la
realidad.
Cada vez más investigadores y clínicos consideran que la esquizofrenia es
una afección del desarrollo neurológico que surge, al menos en parte, como
resultado de eventos que ocurren en las primeras etapas de la vida, pero no
muestran síntomas hasta la adolescencia o la adultez temprana. Las causas
subyacentes siguen sin estar claras, pero están surgiendo pistas valiosas sobre
el proceso biológico que lleva a la esquizofrenia. Una línea de investigación
prometedora apunta al sistema inmunológico como un jugador importante, y un
nuevo estudio implica a un tipo de célula como el principal culpable.
Un periodo sensible
El sistema inmunológico del cerebro consiste en células no neuronales
llamadas microglia, que forman la primera línea de defensa contra los microbios
que se infiltran en el órgano y también realizan funciones de mantenimiento
vitales, como la eliminación de fragmentos de neuronas muertas o moribundas y
otros desechos celulares. La microglía también es responsable de la poda
sináptica, el proceso mediante el cual se eliminan las conexiones cerebrales no
deseadas, y este proceso, si no funciona bien, podría contribuir al desarrollo
de la esquizofrenia.
La poda sináptica se produce durante el desarrollo embrionario y los
primeros años de vida, durante los cuales el cerebro produce grandes cantidades
de células. Muchas de estas mueren antes de que nazca el niño, y las que
sobreviven forman numerosas conexiones sinápticas con otras neuronas, aunque
muchas de estas conexiones en realidad no son necesarias. Luego, la microglia
barre el tejido cerebral en crecimiento, engullendo las sinapsis que se han
formado de manera incorrecta e innecesaria, como si hubieran sido invadidas por
microbios.
La poda también juega un papel fundamental más adelante, cuando la
corteza prefrontal está madurando, un proceso que continúa más allá de la
adolescencia y hasta la tercera década de la vida. Esto reduce el número total
de sinapsis en el cerebro en aproximadamente un 40 por ciento y, junto con una
redistribución significativa de la materia blanca que ocurre durante el mismo
período, remodela la corteza prefrontal. Estos cambios cerebrales generalmente
se reflejan en el comportamiento, las personas comienzan a tomar mejores
decisiones y toman menos riesgos, ya que hacen la transición de adolescentes a
adultos jóvenes.
Por lo tanto, la adolescencia se caracteriza por un período prolongado de
neuroplasticidad intensificada, lo que hace posible la maduración tardía de la
corteza prefrontal. Sin embargo, esta plasticidad tiene un inconveniente: hace
que las personas de esta edad sean más susceptibles a la esquizofrenia y otras
afecciones de salud mental.
¿En qué punto estamos?
Docenas de estudios publicados en los últimos 20 años muestran que la
esquizofrenia está asociada con varios cambios estructurales y funcionales que
empeoran progresivamente con el tiempo. Los estudios de neuroimagen muestran,
por ejemplo, que la aparición de psicosis está asociada con un volumen reducido
de materia gris en los lóbulos frontal, temporal y parietal, y que las
alucinaciones auditivas están asociadas con una conectividad funcional alterada
entre los lóbulos frontal y temporal; los estudios post mortem muestran
consistentemente que el tejido cerebral obtenido de pacientes esquizofrénicos
muestra una reducción significativa en la densidad de sinapsis.
Una posible explicación es una respuesta neuroinflamatoria anormal, por
la cual las células microgliales se activan de manera inapropiada para eliminar
las sinapsis que deben permanecer en su lugar. En 2015, los investigadores del
King's College de Londres publicaron las primeras pruebas de que este podría
ser el caso. Usando un marcador de PET radioactivo recientemente desarrollado,
mostraron que las células microgliales son hiperactivas en los cerebros de las
personas que corren el riesgo de desarrollar esquizofrenia, y que cuanto más
amplia era la distribución de la microglía activada en sus cerebros, más graves
eran sus síntomas subsiguientes.
Un estudio publicado en febrero en la revista Nature Neuroscience,
complementa estos hallazgos. Los investigadores del Hospital General de
Massachusetts extrajeron muestras de sangre de 17 pacientes esquizofrénicos y
18 controles sanos de la misma edad, aislaron células sanguíneas llamadas
monocitos de las muestras y utilizaron tecnología de células madre
pluripotentes inducidas para convertirlas en neuronas y microglía. También
aislaron células de tejido conectivo de la piel de los participantes, las
reprogramaron en neuronas y las utilizaron para generar sinaptosomas o sinapsis
aisladas.
El cultivo de diferentes combinaciones de células y sinaptosomas en
placas de Petri permitió a los investigadores examinar cómo interactúan. Estos
experimentos demostraron no solo que la microglía derivada de los pacientes
esquizofrénicos engullía más sinapsis que las de los controles, sino también
que los sinaptosomas procedentes de pacientes esquizofrénicos eran más
propensos a ser atacados por la microglía.
Microglía fagocitando sinapsis |
Esto podría deberse a diferencias en la composición genética de las
células. Los análisis de los investigadores mostraron que la microglía procedente
de pacientes esquizofrénicos expresaba niveles más altos de genes asociados a
la microglía que los derivados de los controles, lo que hace que secreten
cantidades excesivas de ciertas proteínas, que se depositan en las neuronas y
marcan a las sinapsis para su eliminación.
Investigaciones previas habían
demostrado que un antibiótico llamado minociclina inhibe la activación
microglial y altera la poda sináptica. La minociclina se usa a veces para
tratar el acné, por lo que los investigadores plantean la hipótesis de que los
adolescentes expuestos a la misma podrían tener un riesgo menor de desarrollar
esquizofrenia. Por lo tanto, examinaron los registros médicos de más de 22.000
personas de 10 a 18 años de edad, y encontraron que aquellas que habían sido
tratadas con minociclina y un medicamento estrechamente relacionado durante un
período de al menos tres meses tenían, de hecho, muchas menos probabilidades de
desarrollar esquizofrenia que los que recibieron otros antibióticos.
Además, encontraron que las altas concentraciones de minociclina
disminuían drásticamente la poda sináptica cuando se agregaban a las placas de
Petri que contenían sinaptosomas y microglía procedente de pacientes
esquizofrénicos. Juntos, los nuevos hallazgos agregan más peso a la idea de que
la poda sináptica excesiva contribuye al desarrollo de la esquizofrenia.
"Estamos tratando de entender que diferencias entre las sinapsis contribuyen al
aumento de la poda", comenta el psiquiatra Roy Perlis, autor principal del
nuevo estudio. "Al mismo tiempo, estamos aplicando las mismas pruebas para
identificar otros medicamentos que influyen en la poda sináptica, y espero que
nuestro trabajo fomente un cambio en el enfoque hacia la prevención, no solo el
control de los síntomas".
Los hallazgos sugieren que la minociclina y los antibióticos relacionados
podrían ayudar a prevenir el desarrollo de la esquizofrenia en aquellos que presentan
un riesgo genético de desarrollarla más adelante; y, dado que la activación
microglial es un sello distintivo de la respuesta inflamatoria del cerebro, los
medicamentos antiinflamatorios como la aspirina también podrían ser útiles. Si
bien los ensayos en humanos diseñados para probar los beneficios potenciales de
la minociclina aún están lejos, algunos estudios ya han demostrado que la aspirina
reduce la psicopatología en adultos cuando se agrega a la medicación
antipsicótica.
Desarrollo de la microglia y sus funciones |
Otra línea de evidencia relaciona este trabajo con la idea de que la
esquizofrenia se desencadena en el útero como resultado de una infección
materna, en aquellos individuos con un riesgo genético previo. El trabajo
pionero del difunto Paul H. Patterson, neurocientífico del Instituto de
Tecnología de California, y sus colegas, mostró que la activación del sistema
inmunitario materno puede alterar el desarrollo cerebral fetal en ratas a
través de la placenta. Esto sugiere que una respuesta inmune en la madre puede
transmitirse a su feto, con lo cual puede desencadenar eventos que contribuyen a
desencadenar la enfermedad en el feto.
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