Apuntes sobre los agentes nerviosos

Los efectos a largo plazo de los agentes nerviosos siguen siendo inciertos, pero con los antídotos correctos, estos venenos ya no son una sentencia de muerte inmediata. 

Los primeros agentes nerviosos fueron sintetizados por los químicos alemanes en la víspera de la Segunda Guerra Mundial, y provocan la muerte  al unirse a la acetilcolinesterasa (AChE), una enzima que degrada el neurotransmisor Acetilcolina cuando se libera en las sinapsis. Una de las enzimas más eficientes conocidas, una sola molécula de AChE puede hidrolizar 600,000 moléculas de acetilcolina por minuto, según Palmer Taylor, un farmacólogo de la Universidad de California en San Diego.

Los agentes nerviosos se insertan directamente en el centro activo de la AChE, una pequeña cavidad. Una vez que una molécula del agente nervioso  se introduce allí y forma un enlace covalente con un grupo de serína, el AChE "no puede escupirlo". A medida que la acetilcolina se acumula en las sinapsis, las víctimas pueden desarrollar síntomas que asemejan a la Corea de Huntington, y bailar desaforadamente antes de colapsar y retorcerse en convulsiones letales. Sin intervención médica, el cerebro deja de enviar señales a los músculos que controlan la respiración y mantienen la presión sanguínea: las víctimas caen en coma y dejan de respirar. Cantidades tan pequeñas como unos miligramos  del agente nervioso son suficientes para producir la muerte del sujeto.

Para tratar las convulsiones, se necesita la aplicación inmediata de un anticonvulsivo. El Diazepam ha sido el tratamiento primario de elección, pero los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. han respaldado un compuesto de acción más rápida, el Midazolam. " Es una droga mucho mejor en situaciones de alto riesgo", según el neurocientífico del NIH, David Jett.

Otros remedios apuntan a la causa de los síntomas: el exceso de acetilcolina en las sinapsis entre neuronas. La atropina, un compuesto derivado de la planta de belladona, bloquea los receptores de acetilcolina y puede ser utilizado como tratamiento. Pero no puede evitar que las moléculas de agentes nerviosos que se adhieran a la enzima acetilcolinesterasa AChE formen un enlace irreversible con la enzima, un proceso medido por el tiempo de "envejecimiento" del agente nervioso. El tiempo de envejecimiento del Sarin es de aproximadamente 5 horas. El Soman, un agente nervioso menos conocido pero muy temido, tiene un tiempo de envejecimiento de solo 2 minutos.

Dando solo atropina, los sobrevivientes a la exposición a  agentes nerviosos necesitan semanas para que sus cuerpos regeneren la cantidad necesaria de AChE. Es por eso que las víctimas necesitan recibir, tan pronto como sea posible después de la exposición, lo que  llaman el "verdadero antídoto" para el envenenamiento por agentes neurotóxicos: las oximas. Al igual que una palanca molecular, estos productos químicos eliminan el agente nervioso de la enzima AChE antes de que el complejo envejezca.

Inicialmente, la única oxima aprobada para su uso contra los agentes nerviosos era el cloruro de 2-pralidoxima, o 2-PAM. Pero debido a que el 2-PAM tiene carga positiva, poco o nada cruza la barrera hematoencefálica. Esa es una desventaja seria, porque los agentes nerviosos ejercen sus efectos más destructivos en el cerebro.

En 2001, Taylor se asoció con K. Barry Sharpless, un químico del Instituto de Investigación Scripps en San Diego, para crear oximas que pierden protones para convertirse en un compuesto neutro; los compuestos se examinaron para detectar aquellos que, una vez dentro del cerebro, pueden recuperar una carga positiva, lo que es crucial para que funcione el engaño molecular. El equipo de Taylor ha probado a su favorito en ratones y en macacos expuestos al sarín, y en agosto de 2017 informó que dicho compuesto revertía rápidamente los síntomas.

Un grupo dirigido por Carlos Valdez, un químico del Laboratorio Nacional Lawrence Livermore en California, también ha desarrollado una oxima neutra potente que ingresa fácilmente en el cerebro de los conejillos de indias. Y Janice Chambers, bióloga de la Universidad Estatal de Mississippi en Starkville, junto con su difunto esposo, Howard Chambers, crearon una oxima novedosa con un grupo lipófilo que debería ayudarlo a atravesar la barrera hematoencefálica. En los ensayos de laboratorio, alivió los síntomas en ratas expuestas a sustitutos del agente nervioso y está siendo sometido a pruebas adicionales.

Un abrazo letal

Los agentes nerviosos se unen a la acetilcolinesterasa (AChE), una enzima que controla los niveles del neurotransmisor acetilcolina. El "tiempo de envejecimiento" de cada agente, enumerado aquí, indica cuánto tiempo tarda el vínculo en volverse irreversible.

SOMAN…..2 minutos

(metilfosfonofluoridato de O-pinacolilo)

La toma de un medicamento bloqueador de AChE antes de la exposición al Soman aumenta las probabilidades de sobrevivir  a  su acelerado tiempo de envejecimiento.

SARIN….5 horas

(metilfosfonofluoridato de O-isopropilo)

Las personas sometidas a su exposición  tendrían una breve ventana después de la exposición para ser tratadas con la oxima, que expulsa al agente nervioso de su enlace con la enzima AChE antes de que se complete el envejecimiento.

VX…....36.5 horas

(S-[2-(Diisopropilamino)etil]metilfosfonotioato de O-etilo)

Abreviatura de "agente venenoso X", VX es el agente nervioso más tóxico: varios miligramos absorbidos a través de la piel son una dosis letal.

TABUN…….46 horas

(Etil N,N-dimetilfosforamidocianato)

Un químico alemán descubrió por casualidad la letalidad del Tabun en los humanos en 1936. Este agente neurotóxico fue ampliamente utilizado durante la Guerra Irán-Iraq.

Basado en: http://www.sciencemag.org/news/2018/01/how-defeat-nerve-agent?utm_campaign=news_daily_2018-01-05&et_rid=181558191&et_cid=1773790