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Llegando a la raíz del problema:
las células madre nos están revelando nuevos secretos
sobre la enfermedad mental
Imagen: Riccardo Cassiani-Ingoni Getty Images
El trastorno bipolar a estudio
Millones de individuos que sufren de trastorno bipolar dependen del litio. Esta medicación ha sido recetada durante medio siglo para ayudar a estabilizar los estados de ánimo de los pacientes y prevenir episodios maníacos o depresivos. Sin embargo, lo que hace en el cerebro -y por qué no funciona para algunas personas- ha permanecido en gran medida siendo un misterio.
Pero el año pasado, investigadores de San Diego descubrieron nuevos detalles sobre cómo el litio puede estabilizar los estados de ánimo, gracias a un enfoque defendido recientemente por un pequeño número de científicos que estudian la enfermedad mental. El equipo de San Diego utilizó técnicas de laboratorio establecidas para reprogramar las células de la piel de los pacientes, células capaces de convertirse en cualquier otro tipo, y luego químicamente las modificaron para que se convirtieran en células cerebrales.
Este proceso ahora proporciona los primeros suplentes reales para las células cerebrales de los humanos mentalmente enfermos, lo que permite experimentos directos sin precedentes. El equipo de San Diego ya utilizó esta técnica para mostrar que algunos casos de enfermos bipolares pueden tener más que ver con la regulación de determinadas proteínas que con los errores genéticos. Y otro laboratorio descubrió que la actividad de las células gliales (un tipo de célula cerebral que respalda la función neuronal) probablemente alimente la esquizofrenia, poniendo en cuestión la teoría de que el trastorno se debe principalmente a neuronas genéticamente defectuosas.
Esta nueva ola de investigación se basa en los experimentos ganadores de Nobel del investigador japonés Shinya Yamanaka sobre reprogramación celular de hace una década. Sus conclusiones históricas sobre la creación de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) se han aplicado recientemente al estudio de las enfermedades mentales a medida que el campo ha madurado. "Lo que realmente ha despertado ese movimiento ahora ha sido la capacidad de producir células madre específicas para el paciente, y una vez que puedes hacerlo, todo tipo de enfermedades se vuelven susceptibles de investigación", según Steven Goldman, que se especializa en terapia celular y genética en el Centro Médico de la Universidad de Rochester.
Para llegar al fondo de por qué el litio ayuda a algunos pacientes bipolares, el científico de células madre Evan Snyder y sus colegas del Instituto Prebys Sanford Burnham querían examinar la formación de neuronas, comparando muestras de aquellas que responden a la medicación y aquellas que no. El equipo obtuvo células cutáneas normales de personas en ambos grupos y las transformó en iPSCs y luego en células cerebrales. "Cuando se reprograman células en iPSCs se pierden todos los marcadores de edad, independientemente de la edad que tenga", según Kristen Brennand, bióloga de células madre de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "Podemos ver el riesgo de enfermedad en una placa de laboratorio sin ningún impacto de cosas como el abuso de drogas o el trauma adolescente o la infección de la madre durante el embarazo, así que todo lo que tenemos es el riesgo genético que existía cuando el esperma se encontró con el ovulo".
Con estos modelos desarrollados en laboratorio, Snyder y su equipo pudieron comparar cómo maduraron las neuronas en los dos grupos bipolares. También se pudieron explorar las vías moleculares de las células para obtener posibles explicaciones sobre cómo funciona el litio y por qué. Finalmente descubrieron que una proteína llamada CRMP2, que regula las redes neuronales y se encuentra dentro de las neuronas, parece jugar un papel descomunal en la influencia de si el litio ayuda o no a los pacientes.
El litio, concluyeron, hace que la proteína CRMP2 actúe normalmente. Aparentemente, la proteína actúa con lentitud en algunos pacientes bipolares, lo que dificulta la capacidad de las neuronas para formar espinas dendríticas, pequeñas protuberancias que ocurren en los bordes de las células nerviosas que son necesarias para la comunicación neuronal.
El problema, según los investigadores, no es causado por un gen anormal o errores en la capacidad de respuesta de un gen, o incluso la cantidad de proteína que produce un gen. En cambio, se debe a cambios en la forma, el peso o la carga eléctrica de la proteína. Esto hace que la enfermedad bipolar que responde al litio sea el primer trastorno confirmado de la salud mental alimentado no por una mutación genética, sino más bien por los tropiezos en la "modificación postraduccional" de una proteína, según Snyder. Él sospecha que los casos de trastorno bipolar que no responden a la droga en realidad comprenden una enfermedad diferente por completo.
Al analizar estos hallazgos, los investigadores ahora pueden intentar desarrollar alternativas al litio que restablezcan la actividad de la proteína CRMP2, pero solo actúen sobre esa vía proteica, lo que permitiría a los pacientes evitar los efectos secundarios problemáticos que pueden surgir cuando el litio alcanza objetivos inapropiados. (El litio puede, por ejemplo, causar deficiencias de memoria y deficiencias en las habilidades motoras finas).
El trastorno de la esquizofrenia, el autismo y otros
Un problema al estudiar la enfermedad mental siempre ha sido que el cerebro no es muy accesible mientras el paciente está vivo. Pero los científicos están encontrando algunas formas de soslayarlo: durante la última década, por ejemplo, los estudios de desencriptado del genoma completo han ayudado a vincular ciertas mutaciones genéticas a trastornos específicos. Pero ese trabajo dejó muchos misterios sobre las causas de las enfermedades mentales como la esquizofrenia, el autismo y otros, que parecen estar relacionadas con multitud de genes. Los estudios en animales a menudo pueden ayudar, pero los científicos no pueden saber si un ratón criado para tener ciertas características de esquizofrenia es realmente un ratón esquizofrénico.
El trabajo con células madre pluripotentes inducidas ha ayudado a cambiar la forma en que los investigadores están abordando el estudio sobre la esquizofrenia. Goldman y algunos colegas informaron en su publicación que las células gliales desempeñan un papel central en el trastorno. Los investigadores obtuvieron células madre a partir de la piel de sujetos esquizofrénicos y sanos, los convirtieron en células progenitoras gliales y mostraron que solo las obtenidas de los pacientes con enfermedades mentales alteraban el comportamiento de los ratones a los que se les implantaron. Estos ratones desarrollaron síntomas similares a los de algunos humanos con esquizofrenia, incluyendo inhibición reducida, aislamiento social y ansiedad excesiva.
Aprovechar las células madre es particularmente emocionante porque puede combinarse con métodos tradicionales para estudiar la enfermedad mental, de acuerdo con los especialistas en el campo. Por ejemplo, una vez que los investigadores identifican las células que creen que son significativas, pueden colocarlas en modelos de ratón (como hizo Goldman), viendo cómo afectan al comportamiento de estas quimeras de roedores humanos. "En estos casos, estamos convirtiendo el cerebro del ratón en un tubo de ensayo vivo", según Goldman.
Los científicos también pueden comparar las células de un paciente esquizofrénico y un paciente mentalmente sano, y buscar diferencias anatómicas. "Estas tecnologías nos han dado una ventaja que no teníamos hace años", agrega Goldman. Los investigadores también están conectando la tecnología de células madre iPSCs con técnicas de edición de genes para crear poblaciones celulares con mutaciones genéticas específicas o para analizar si determinadas mutaciones genéticas causan ciertos problemas.
Los objetivos tentadores de todo este trabajo con células madre, son la generación de medicamentos personalizados para pacientes individuales y el poder analizar rápidamente el efecto de los medicamentos existentes en las células de los pacientes, determinando a priori la idoneidad de la medicación. Un mundo nuevo en el tratamiento de las enfermedades mentales.
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