Los trastornos mentales y sus posibles vínculos

Los psiquiatras se enfrentan a una variedad vertiginosa de diagnósticos y no hay suficientes tratamientos eficaces. Necesitamos conocer la biología subyacente a los trastornos mentales para mejorar tanto su diagnóstico como sus posibles tratamientos.  

En 2018, el psiquiatra Oleguer Plana-Ripoll se planteaba un hecho desconcertante sobre los trastornos mentales. Sabía que muchas personas tienen múltiples afecciones: ansiedad y depresión, o por ejemplo, esquizofrenia y trastorno bipolar. Quería saber qué tan común era tener más de un diagnóstico, por lo que consiguió el acceso a una base de datos que contenía los detalles médicos de unos 5,9 millones de ciudadanos daneses.

Le sorprendió lo que encontró. Cada trastorno mental predispone al paciente a cualquier otro trastorno mental, sin importar cuán distintos sean los síntomas. Se sabía que la comorbilidad era importante, pero se esperaba  encontrar asociaciones tan frecuentes.

El estudio aborda una pregunta fundamental que ha intrigado a los investigadores durante más de un siglo. ¿Cuáles son las raíces de la enfermedad mental?

Con la esperanza de encontrar una respuesta, los científicos han acumulado una enorme cantidad de datos durante la última década, a través de estudios de genes, actividad cerebral y neuroanatomía. Se ha encontrado evidencia de que muchos de los mismos genes subyacen a trastornos aparentemente distintos, como la esquizofrenia y el autismo, y que mucho de estos desordenes estaría correlacionados con alteraciones  en los sistemas de toma de decisiones del cerebro.

Los investigadores también están repensando drásticamente las teorías de cómo nuestro cerebro falla. La idea de que la enfermedad mental pueda clasificarse en categorías distintas y discretas como "ansiedad" o "psicosis" ha sido refutada en gran medida. En cambio, los trastornos se entrecruzan  entre sí y no hay líneas divisorias duras entre ellos.

Ahora, los investigadores están tratando de comprender la biología que subyace a esta variabilidad de los desórdenes mentales.

Y tienen algunas teorías.

 Tal vez hay varias dimensiones de la enfermedad mental, por lo que, dependiendo de cómo una persona se sitúe en cada dimensión, podría ser más propensa a algunos trastornos antes que a otros.

Una idea alternativa y más radical es que hay un factor único que hace que las personas sean propensas a las enfermedades mentales en general: el trastorno que desarrollan se determina luego por otros factores.

Ambas ideas se consideran seriamente, aunque el concepto de múltiples dimensiones es más ámpliamente aceptado por los investigadores.

Los detalles aún son confusos, pero la mayoría de los psiquiatras están de acuerdo en que una cosa está clara: el viejo sistema de categorizar los trastornos mentales en cajas ordenadas no funciona. También esperan que, a la larga, reemplazar este marco por uno basado en la biología conduzca a nuevos medicamentos y tratamientos.

 Los investigadores tienen como objetivo revelar, por ejemplo, los genes clave, las regiones cerebrales y los procesos neurológicos involucrados en la psicopatología, y tratarlos con terapias adecuadas.

Una mezcla heterogénea de trastornos

El desafío más inmediato es descubrir cómo diagnosticar a las personas. Desde la década de 1950, los psiquiatras han utilizado un volumen exhaustivo llamado DMS-5 “Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales”, actualmente en su quinta edición. Enumera todos los trastornos reconocidos, desde el autismo y el trastorno obsesivo compulsivo hasta la depresión, la ansiedad y la esquizofrenia. Cada uno está definido por los síntomas. La suposición inherente es que cada trastorno es distinto y surge por diferentes razones.

Sin embargo, incluso antes de que se publicara el DSM-5 en 2013, muchos investigadores argumentaron que este enfoque era defectuoso. Parecía claro que los pacientes no habían tenido conocimiento del  DSM y no se ajustaban a la descripción proporcionada por esta clasificación.

Pocos pacientes se ajustan a cada conjunto ordenado de criterios. En cambio, las personas a menudo tienen una mezcla de síntomas de diferentes trastornos. Incluso si alguien tiene un diagnóstico bastante claro de depresión, a menudo tiene síntomas de otro trastorno como la ansiedad.

Esto implica que la forma en que los médicos han dividido los trastornos mentales es incorrecta. Los psiquiatras han tratado de resolver esto dividiendo los trastornos en subtipos cada vez más finos. Pero el problema persiste: los subtipos siguen siendo un pobre reflejo de los grupos de síntomas que tienen muchos pacientes.

Finalmente, el principal financiador de ciencias de la salud mental del mundo, el Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU., cambió la forma en que financiaba la investigación. A partir de 2011, comenzó a exigir más estudios sobre la base biológica de los trastornos, en lugar de sus síntomas, en un programa llamado Criterios del Dominio de Investigación. Desde entonces ha habido una explosión de investigación sobre las bases biológicas de la psicopatología, con estudios centrados en la genética y la neuroanatomía, entre otros campos. Pero si los investigadores esperaban desmitificar la psicopatología, todavía tienen un largo camino por recorrer: el hallazgo clave ha sido cuán compleja es realmente la psicopatología.

Grupos controvertidos

Clínicamente, la evidencia de que los síntomas se comparten entre varios trastornos, o que las personas con frecuencia tienen más de un trastorno, solo se ha fortalecido. Por esta razón, aunque los síntomas individuales, como las alteraciones del estado de ánimo o las deficiencias en el razonamiento, pueden diagnosticarse de manera confiable, es difícil asignar a los pacientes un diagnóstico general como el "trastorno bipolar".

Incluso los trastornos aparentemente separados están vinculados. En 2008, la genetista Angelica Ronald, entonces en el Instituto de Psiquiatría del King's College London, y sus colegas, descubrieron que el autismo y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) se superponían. Los rasgos del autismo y el TDAH estaban fuertemente correlacionados, y parcialmente bajo control genético.

Además, parece haber grupos de síntomas que cruzan los límites de los trastornos. Un estudio de 2018 examinó a personas que habían sido diagnosticadas con depresión mayor, trastorno de pánico o trastorno de estrés postraumático (TEPT). Los voluntarios fueron evaluados en función de sus síntomas, rendimiento cognitivo y actividad cerebral. Los investigadores encontraron que los participantes se dividían en seis grupos, caracterizados por estados de ánimo distintos, como "tensión" y "melancolía". Los grupos atraviesan las tres categorías de diagnóstico como si dichas categorías no existieran.

Muchos ahora están de acuerdo en que las categorías de diagnóstico son incorrectas. La pregunta es, con la biología como guía, ¿cómo debería ser el diagnóstico y el tratamiento psiquiátrico?

Dimensiones múltiples

Un modelo destacado es que hay una serie de rasgos neuropsicológicos o "dimensiones" que varían en cada persona. Cada rasgo determina nuestra susceptibilidad a ciertos tipos de trastorno. Por ejemplo, alguien puede ser propenso a trastornos del estado de ánimo como la ansiedad, pero no a trastornos del pensamiento como la esquizofrenia.

Esto es similar a la forma en que los psicólogos piensan sobre la personalidad. En un modelo bastante aceptado, cinco rasgos de personalidad, como la conciencia y el neuroticismo, describen la mayor parte de la variación en las personalidades humanas.

Algunos psiquiatras ya están tratando de transformar  su disciplina con las dimensiones como estructura central.  A principios de la década de 2010, hubo un impulso para eliminar las categorías de trastornos del DSM-5 a favor de un enfoque "dimensional" basado en síntomas individuales. Sin embargo, este intento fracasó, en parte porque la financiación de la atención médica y la atención al paciente se han desarrollado en torno a las categorías del DSM. Sin embargo, otros catálogos de trastornos se han ido desplazando hacia la dimensionalidad. En 2019, la Asamblea Mundial de la Salud aprobó la última Clasificación Internacional de Enfermedades (llamada CIE-11), en la que algunas psicopatologías se desglosaron recientemente utilizando síntomas dimensionales en lugar de categorías.

El desafío para la hipótesis de la dimensionalidad es obvio: ¿cuántas dimensiones hay y cuáles son?

Una teoría popular, respaldada por muchos estudios durante la última década, argumenta a favor de solo dos dimensiones. El primero incluye todos los trastornos de "internalización", como la depresión, en los que los síntomas primarios afectan el estado interno de una persona. Esto contrasta con los trastornos de "externalización", como la hiperactividad y el comportamiento antisocial, en los que se ve afectada la respuesta de una persona al mundo. Si alguien ha sido diagnosticado con dos o más trastornos, los estudios sugieren que es probable que sean de la misma categoría.

Pero los estudios que combinan el tratamiento de grandes cantidades de datos de imágenes cerebrales con la Inteligencia Artificial  han arrojado diferentes resultados, incluso en estudios realizados por el mismo laboratorio. El año pasado, Satterthwaite y su grupo publicaron un estudio de 1.141 jóvenes que tenían síntomas de internalización y descubrieron que podían dividirse en dos grupos en función de su estructura y función cerebral. En 2018, Satterthwaite dirigió un estudio similar e identificó cuatro dimensiones, cada una asociada con un patrón distinto de conectividad cerebral.

 

Algunos equipos estudian la fuerza de las conexiones entre las regiones del cerebro
 para determinar si la función cerebral se correlaciona con diagnósticos particulares.
 Imagen: Matthew Cieslak, Ted Satterthwaite, Danielle S. Bassett

En última instancia, una versión futura del DSM podría tener capítulos dedicados a cada dimensión. Estos podrían enumerar los trastornos que se agrupan dentro de cada una, así como sus síntomas y cualquier biomarcador derivado de la fisiología y la genética subyacentes. Dos personas que tuvieran  síntomas similares pero diferentes conjuntos de mutaciones o alteraciones neuroanatómicas podrían ser diagnosticadas y tratadas de manera diferente.

En los genes

Un pilar de este enfoque futuro es una mejor comprensión de la genética de las enfermedades mentales. En la última década, los estudios de genética psicopatológica se han vuelto lo suficientemente grandes como para sacar conclusiones sólidas.

Los estudios revelan que ningún gen individual contribuye de manera importante al riesgo de una psicopatología; en cambio, cientos de genes tienen cada uno un pequeño efecto. Un estudio de 2009 encontró que miles de variantes genéticas eran factores de riesgo para la esquizofrenia. Muchos también se asociaron con el trastorno bipolar, lo que sugiere que algunos genes contribuyen a ambos trastornos.

Esto no quiere decir que los mismos genes estén involucrados en todos los trastornos cerebrales: ni mucho menos. Un equipo dirigido por el genetista Benjamin Neale en el Hospital General de Massachusetts en Boston y el psiquiatra Aiden Corvin en el Trinity College de Dublín descubrió en 2018 que los trastornos neurológicos como la epilepsia y la esclerosis múltiple son genéticamente distintos de los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y la depresión.

Mapa mental. Diagrama que muestra correlaciones entre trastornos.

Variantes genéticas similares parecen estar detrás de los desórdenes psiquiátricos.

 En un estudio con 200.000 personas, la esquizofrenia se correlacionó significativamente 

con la mayoría de los demás desordenes.

 Sin embargo, algunos desordenes como el PTSD o desorden de estrés post-traumático 

mostraron  una correlación muy pequeña con los otros desordenes.

Todos estos estudios analizaron variantes comunes, que son las más fáciles de detectar. Algunos estudios recientes se centraron en cambio en variantes extremadamente raras, que sugieren diferencias genéticas entre los trastornos. Un estudio con más de 12,000 personas encontró que las personas con esquizofrenia tenían una tasa inusualmente alta de mutaciones ultra raras, y que a menudo eran exclusivas de cada individuo.

El resultado es un caos desde el punto de vista científico. Es difícil predecir qué factores de riesgo afectan a las distintas condiciones. Algunos de ellos son ampliamente compartidos en la psicopatología, mientras que otros son un poco más específicos para una o varias formas de psicopatología.

El factor P

Algunos psiquiatras han presentado una hipótesis radical que esperan les permita dar sentido al caos. Si los trastornos comparten síntomas o coexisten, y si muchos genes están implicados en múltiples trastornos, entonces quizás haya un solo factor que predisponga a las personas a la psicopatología.

La idea fue propuesta por primera vez en 2012 por el especialista en salud pública Benjamin Lahey de la Universidad de Chicago en Illinois. Lahey y sus colegas estudiaron los síntomas en 11 trastornos. Utilizaron estadísticas para examinar si el patrón podría explicarse mejor por tres dimensiones distintas, o por esas tres junto con una predisposición "general". El modelo funcionaba mejor si se incluía el factor general.

Al año siguiente, la hipótesis recibió más apoyo, y un nombre llamativo, de los psicólogos Avshalom Caspi y Terrie Moffitt en la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte. Utilizaron datos de un estudio a largo plazo de 1.037 personas y descubrieron que la mayor parte de la variación en los síntomas podría explicarse por un solo factor. Caspi y Moffitt llamaron a esto el "factor P". Desde 2013, múltiples estudios han replicado su hallazgo principal.

Caspi y Moffitt tenían claro que el factor P no podía explicar todo, y no hicieron conjeturas sobre su biología subyacente, especulando solo que un conjunto de genes podría mediarlo. Otros han propuesto que el factor P es una predisposición general a la psicopatología, pero que otros factores (experiencias estresantes u otras alteraciones genéticas) empujan a una persona hacia diferentes síntomas. Pero si es real, tiene una implicación sorprendente: podría haber un único objetivo terapéutico para los trastornos psiquiátricos.

Ya hay indicios de que los tratamientos generalizados podrían funcionar tan bien como las terapias dirigidas. Un estudio de 2017 asignó al azar a personas con trastornos de ansiedad, como trastorno de pánico o trastorno obsesivo compulsivo, a recibir una terapia para su trastorno específico o un enfoque generalizado. Ambas terapias funcionaron igualmente bien.

Encontrar una base fisiológica para el factor P sería el primer paso hacia las terapias basadas en él, pero los investigadores acaban de empezar a trabajar con los datos genéticos y neuroanatómicos. Un estudio de la genética de la psicopatología en una población del Reino Unido identificó un "factor P genético", un conjunto de genes en el que había variaciones que contribuían al riesgo de psicopatología.

Mientras tanto, otros grupos están investigando  un cambio neuroanatómico que ocurre en múltiples psicopatologías. Los resultados son intrigantes, aunque contradictorios.

Una clave para dar sentido a esto podría ser centrarse en la función ejecutiva del cerebro: la capacidad de regular el comportamiento planificando, de activación y de inhibición, que se encuentra en muchas regiones del cerebro. Los investigadores Romer y Satterthwaite han encontrado de forma independiente interrupciones en la función ejecutiva en una variedad de psicopatologías, sospechando que estas interrupciones podrían ser la base del factor P.

La mayoría de los científicos están de acuerdo en que lo que se necesita son más datos, y muchos no están convencidos por explicaciones tan simples. Al menos en el nivel genético, hay muchos trastornos, como el TEPT y el trastorno de ansiedad generalizada, que siguen siendo poco conocidos.

Todas estas hipótesis radicales probablemente son prematuras. Quizá todavía estemos en la fase de necesitar  mucha más investigación empírica en lugar de una gran teorización.

Basado en: Nature 581, 19-21 (2020) doi: 10.1038/d41586-020-00922-8