¿Buho o Alondra?

Un nuevo estudio científico colabora a explicar la diferencia

 

Reloj Circadiano

Algunas personas son madrugadoras, y se encuentran completamente despiertas al amanecer. Otras son noctámbulas y  parecen no poder acostarse hasta bien pasada la medianoche. ¿Por qué es esto? Un equipo de investigadores del Instituto de la Salud americano  tiene algunas pistas nuevas basadas en evidencia que muestra cómo un "interruptor" molecular conectado a los relojes biológicos de los madrugadores extremos los lleva a operar en un ciclo diario de aproximadamente 20 horas en lugar de un ciclo completo de 24 horas o circadiano.

Estos nuevos detalles a nivel atómico, compartidos desde las moscas de la fruta hasta los humanos, pueden ayudar a explicar cómo las variaciones más sutiles del reloj biológico  predisponen a las personas a seguir diferentes patrones de sueño. También pueden conducir a nuevos tratamientos diseñados para reiniciar el reloj en personas que luchan con trastornos del sueño, desfase horario o trabajo nocturno.

Este trabajo, publicado recientemente en la revista científica  eLIFE, se basa en décadas de investigación sobre relojes biológicos, que ayudan a controlar el sueño y la vigilia, el descanso y la actividad, el equilibrio de líquidos, la temperatura corporal, la frecuencia cardíaca, el consumo de oxígeno e incluso las secreciones de las glándulas endocrinas.

Estos relojes biológicos, que se encuentran en las células y tejidos de todo el cuerpo, están compuestos por conjuntos especializados de proteínas. Interactúan de formas específicas para regular la transcripción de aproximadamente el 15 por ciento del genoma durante un período de 24 horas. Toda esta interacción ayuda a alinear las horas de vigilia y otros aspectos de nuestra fisiología con el paso de las 24 horas del día y de la noche.

En el último artículo publicado, los investigadores se centraron en dos componentes principales del reloj biológico: una enzima conocida como caseína quinasa 1 (CK1) y una proteína llamada PERIODO. Las mutaciones de los genes que transducen las proteínas CK1 y PERIODO  que alteran el reloj biológico se conocen desde hace muchos años. De hecho, CK1 fue descubierto en estudios de hámsters dorados hace más de 20 años después de que los investigadores notaron que un hámster se despertaba mucho antes que los demás.

Resulta que el momento de los relojes biológicos está fuertemente influenciado por el aumento y la caída de la proteína PERIODO. Esta oscilación diaria normalmente tiene lugar durante 24 horas, pero ahí es donde CK1 entra en escena. La enzima ajusta los niveles de PERIODO modificando químicamente la proteína en uno de dos sitios, ajustando así su estabilidad. Cuando se modifica un sitio, mantiene la proteína protegida y estable. En el otro sitio, la deja desprotegida y degradable.

Muchos de estos detalles se han resuelto a lo largo de los años. Pero, los investigadores  querían profundizar aún más para responder una pregunta esencial: ¿por qué este proceso normalmente dura 24 horas, que es un periodo de tiempo notablemente lento bioquímicamente? Y, ¿qué cambios ocurren en aquellos cuyo ciclo diario se acorta mucho?

Para averiguarlo, el equipo de investigadores realizó una serie de análisis de la estructura y análisis bioquímicos de la proteína mutada CK1 que se encontró originalmente en los hámsters, y además analizó varias otras versiones de la enzima que altera el reloj que se encuentra en organismos que van desde las moscas hasta los humanos. Lo que descubrieron es que una porción de CK1 actúa como un interruptor. Cuando este interruptor funciona normalmente, genera un ciclo de 24 horas casi perfecto al mantener la estabilidad de PERIOD a la perfección. En este caso, las personas alinean fácil y correctamente sus relojes internos con el ir y venir diario de la luz del día.

Si el cambio favorece una descomposición más rápida de la proteína, el ciclo diario se acorta y se une menos a la luz del día. Para estos madrugadores, es una lucha constante adaptarse a la vida en un mundo de 24 horas. Aunque intentan sincronizarse, estos madrugadores nunca pueden ponerse al día. Y por el contrario, un interruptor que favorezca un colapso más lento alargará el reloj, lo que predispondrá a algunos a ser noctámbulos.

Tales cambios en el tiempo del reloj pueden surgir de alteraciones en la enzima CK1 o en la proteína PERIODO. De hecho, las personas con un trastorno del sueño hereditario llamado Síndrome de la fase avanzada del sueño familiar tienen una mutación en la proteína PERIODO en uno de los lugares que modifica la CK1. El nuevo trabajo muestra que este cambio hace que el PERÍODO sea más estable al interferir con la capacidad de la enzima para marcar la proteína para la degradación.

Una cosa que hace que la enzima CK1 sea tan fascinante es que es extremadamente antigua. ¡Se puede encontrar una versión casi idéntica de la enzima de los humanos y de los hámsters en las algas verdes unicelulares! Está claro que esta enzima y su función en los relojes biológicos es, evolutivamente hablando, bastante especial. Y en un nivel, eso tiene mucho sentido: nuestro planeta ha funcionado con un reloj de 24 horas durante todo el tiempo evolutivo.

Las versiones de CK1 que estudió este equipo de investigadores  son raras en las personas. Ahora planean estudiar otras variaciones que aparecen en los humanos con mucha más frecuencia.

Sus descubrimientos esperamos que conduzcan a nuevas formas de ajustar el reloj en aquellos con trastornos del sueño e incluso a desarrollar  los medios para restablecer un buen funcionamiento del reloj en personas que viajan regularmente al extranjero o trabajan en el turno de noche.

Basado en:

 Casein kinase 1 dynamics underlie substrate selectivity and the PER2 circadian phosphoswitch. Philpott JM, Narasimamurthy R, Ricci CG, Freeberg AM, Hunt SR, Yee LE, Pelofsky RS, Tripathi S, Virshup DM, Partch CL. eLIFE. 2020 Feb 11;9.

A mutation of the circadian system in golden hamsters. Ralph MR, Menaker M. Science. 1988 Sep 2;241(4870):1225-7.

 Positional syntenic cloning and functional characterization of the mammalian circadian mutation tau. Lowrey PL, Shimomura K, Antoch MP, Yamazaki S, Zemenides PD, Ralph MR, Menaker M, Takahashi JS. Science. 2000 Apr 21;288(5465):483-92.