Ketamina: La lucha contra la depresión

 Los  metabolitos de la ketamina pueden ofrecer beneficios sin los riesgos asociados

Los antidepresivos que se utilizan en la actualidad, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS),  tienen el potencial de proporcionar un alivio muy necesario para las personas que luchan contra la depresión severa, pero a menudo tardan semanas en hacer efecto, si es que lo consiguen. Es por eso que ha entusiasmado la noticia  de que el fármaco anestésico ketamina, cuando se inyecta por vía intravenosa en dosis muy bajas, puede aliviar la depresión y los pensamientos suicidas asociados a ella, en cuestión de horas.

Aún así, hay resistencia a  considerar la ketamina para el tratamiento generalizado de la depresión, ya que, incluso a dosis bajas, puede producir efectos secundarios muy angustiantes, como la disociación, esto es  una sensación de desconexión con  los propios pensamientos, los sentimientos, y con  el sentido de la propia identidad. Ahora, los nuevos hallazgos sugieren que puede haber una manera de aprovechar los beneficios de la ketamina para el tratamiento eficaz de la depresión, sin los efectos secundarios asociados.

En un estudio realizado con ratones publicado en la revista Nature, un equipo de investigación financiado por el NIH encontró que los efectos antidepresivos de la ketamina no son producidos por la droga en sí, sino por uno de sus metabolitos, una sustancia formada cuando el cuerpo degrada este compuesto.  Y lo que es más, el trabajo demuestra que este metabolito beneficioso no causa los dañinos efectos de disociación asociados con la ketamina. Si bien se necesitan más investigación y posteriores ensayos clínicos, los hallazgos son un paso prometedor hacia el desarrollo de una nueva generación de fármacos antidepresivos de acción rápida.

La ketamina pertenece a una clase de fármacos que bloquean los receptores neuroquímicos que se encuentran en las células nerviosas llamadas receptores de NMDA, o NMDAR. Estos receptores responden al mensajero químico conocido como glutamato, lo que ayuda a formar y mantener las conexiones neuronales y a desempeñar un papel en la memoria. No estaba claro, sin embargo, que esta acción de la ketamina pudiera explicar sus efectos sobre la depresión, ya que los ensayos clínicos de otros fármacos que se asocian a los receptores  NMDAR no mostraron los mismos efectos antidepresivos.

Esta incógnita es la que llevó a  Carlos Zarate del Instituto Nacional de Salud Mental de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos (NIH) a contactar con  Todd Gould de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland en Baltimore, que es un experto en la realización de estudios sobre los efectos neuroconductuales de las drogas en los ratones, y a analizar conjuntamente cómo la ketamina puede funcionar  como un antidepresivo. Sabían que la ketamina se presenta en dos formas estructurales que son imágenes especulares entre sí. También sabían que una de esas formas bloquea al receptor  NMDAR de forma mucho más eficaz, lo que sugiere que debería tener acciones antidepresivas más fuertes. Pero de hecho, los investigadores descubrieron lo contrario en el estudio que realizaron con ratones. Mientras que ambas formas estructurales  tienen acciones antidepresivas, la forma de la ketamina, que es más débil como bloqueante del receptor NMDAR, en realidad es más eficaz en la reducción de los síntomas similares a la depresión.

El equipo consiguió otro indicio de que algo inesperado podría estar pasando cuando Gould y Zárate, en colaboración con sus colegas en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud( NIH), descubrió que un metabolito de la ketamina conocido como hidroxinorketamina (HNK) es farmacológicamente activo y alcanza niveles que son tres veces mayores en los ratones hembras que en los ratones machos. Debido a que se conocía que los ratones hembras respondían con mayor eficacia a los efectos antidepresivos de la ketamina que los machos, el descubrimiento sugiere que las diferencias en la actividad de la hidroxinorketamina podrían proporcionar una explicación.

(2R,6R)-HNK

Con la ayuda de los químicos del  Centro Nacional del NIH para el avance de Ciencias de Transferencia, fueron capaces de desarrollar una forma de ketamina que no se metaboliza fácilmente. Con ella, el equipo llegó a demostrar que los efectos antidepresivos de la droga de hecho requieren su degradación a hidroxinorketamina (HNK) . Los investigadores también encontraron que los ratones tratados con una dosis única de HNK mostraron mejoras en sus síntomas que duraban días.

Y abundando en las buenas noticias, la hidroxinorketamina  parece actuar sin los efectos secundarios de la ketamina. Después de recibir hidroxinorketamina, los ratones no mostraron cambios en su actividad, coordinación, o  percepción sensorial física, tal como normalmente se ve después de una dosis de ketamina. La hidroxinorketamina  también  parece no tener el mismo potencial de adicción. Cuando se les daba la opción, los ratones elegían autoadministrarse ketamina, y no hidroxinorketamina.

Según explica Gould, ahora que se conoce que  las acciones antidepresivas en ratones se deben al metabolito, no a la propia ketamina, los próximos pasos son confirmar que esta sustancia trabaja de forma similar en humanos, y determinar si va a suponer una mejora terapéutica para el paciente.

La nueva evidencia confirma que la hidroxinorketamina  no bloquea los receptores NMDA, como hace la ketamina. Está por descubrir cómo funciona por tanto el mecanismo de acción de este metabolito de la ketamina, aunque la evidencia revela un papel importante para los receptores  AMPA, otro tipo de receptor de glutamato en el cerebro.

Los investigadores del Instituto Nacional de la Salud tienen ahora un plan en marcha para avanzar hacia las pruebas en humanos. En primer lugar, se deben realizar las pruebas de toxicología; si se obtienen buenos resultados, los investigadores esperan poder proceder a los ensayos clínicos para probar la seguridad y eficacia de la hidroxinorketamina en las personas con depresión.

El estudio debería ser una noticia alentadora para el amplio porcentaje de la población mundial que sufre de un trastorno depresivo grave en algún momento en su vida. Es también un recordatorio de la importancia de unir  investigadores con experiencia diversa, trabajando juntos en todas las disciplinas, para lograr nuevos tratamientos prometedores.

Basado en: Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GI, Manickavasagom A, Yuan P, Pribut HJ, Singh NS, Dossou KSS, Fang Y, Huang X-P, Mayo CL, Wainer IW, Albuquerque EX, Thompson SM, Thomas CJ, Zarate CA, Gould TD. NMDA receptor inhibition-independent antidepressant actions of a ketamine metabolite. Nature, May 4, 2016, doi: 10:1038/nature17998.