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| Melancholie - Edvard Munch |
Un desequilibrio químico
El personal del Sea View Hospital en Staten Island fue
testigo de un sorprendente “milagro” en 1952. Sus pacientes con tuberculosis se
habían levantado de sus camas de enfermo y su fiebre había desaparecido. Pero,
lo que era más sorprendente, su apetito había regresado y habían renovado su
energía y vitalidad. Los pacientes, antes muy enfermos, se sentían eufóricos y bailaban en
los pasillos. Todo en respuesta a un medicamento contra la tuberculosis
recientemente desarrollado, la iproniazida.
De forma casi simultanea en el tiempo, una serie de
informes de casos, publicados en la revista científica el New England Journal
of Medicine, documentaron un resultado mucho más inquietante tras tomar el medicamento para la presión arterial
reserpina. Este estudio reflejaba el efecto de este fármaco sobre pacientes como HB que los había llevado a
aislarse del mundo. HB, policía retirado, que tenía 52 años en ese momento, ya
no disfrutaba de la jardinería ni de mirar televisión. Cuando se despertaba a
primera hora de la mañana, estaba absorto en pensamientos suicidas.
Cuando se analizó
que un fármaco hundía a las personas en una depresión profunda y otro las
transformaba en personas eufóricas, los médicos y científicos comenzaron a
pensar que la depresión surgía de algún tipo de "desequilibrio
químico" en el cerebro.
A fines de la década de 1950, después de que un puñado de
estudios sugirieran que la iproniazida mejoraba el estado de ánimo en las
personas deprimidas, los médicos comenzaron a recetarla para la depresión. Eso
llegó a su fin cuando la FDA retiró su aprobación del medicamento por completo
en 1961, después de informes de graves efectos secundarios como hipertensión y
toxicidad hepática.
Sin embargo, los efectos tremendamente divergentes de la
iproniazida y la reserpina en el estado de ánimo ofrecieron pistas tentadoras
sobre cómo la depresión podría tratarse con productos farmacéuticos. Con la
tarea de transmitir mensajes entre las neuronas en el cerebro, las monoaminas
son neurotransmisores tales como la dopamina, la epinefrina y la serotonina. Mientras que la reserpina agota las reservas
de monoaminas del cerebro, la iproniazida aumenta el suministro de estos
neurotransmisores al obstaculizar la enzima que los descompone, enzima que se
conoce como un inhibidor de la monoaminooxidasa o IMAO.
Los efectos profundos y diametralmente opuestos de la
reserpina y la iproniazida en el estado de ánimo identificaron el sistema de
monoaminas como vital en la depresión.
Centrándose en la serotonina
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| Serotonina |
La casualidad en el desarrollo de fármacos volvió a
aparecer a fines de la década de 1950 cuando el psiquiatra suizo Roland Kuhn
estaba buscando fármacos para tratar la esquizofrenia. Uno de los fármacos, la
imipramina, no alivió los síntomas psicóticos, pero mejoró el estado de ánimo
en el subgrupo de pacientes que también estaban deprimidos. Y tuvo menos
efectos secundarios que la iproniazida. La FDA aprobó la imipramina para el
tratamiento del trastorno depresivo mayor en 1959, y nació un nuevo tipo de
medicamento antidepresivo.
La imipramina funcionó, pero los científicos tardaron una
década en descubrir cómo: este fármaco bloquea el funcionamiento de los
complejos moleculares existentes en las sinapsis y que absorben los neurotransmisores de
monoamina del medio, lo que aumenta el número de mensajes químicos
transmitidos. Era especialmente bueno para bloquear la recaptación de la
serotonina. Los científicos comenzaron a preguntarse si la serotonina era la
principal monoamina involucrada en la depresión.
También hubo otros indicios: las autopsias de víctimas de
suicidio revelaron que tenían menos serotonina en sus cerebros en comparación
con las personas que murieron por otros medios. En un estudio en el que se
inyectaban a ratas y conejos con el medicamento para la tuberculosis
iproniazida, que eleva el estado de ánimo, se observó que en pocas horas se duplicaba la cantidad de serotonina en los
cerebros de estas cobayas.
La compañía farmacéutica Eli Lilly se propuso encontrar
compuestos que pudieran dirigirse selectivamente al sistema de serotonina del
cerebro y, en 1974, los científicos de Lilly informaron sobre la fluoxetina, un
compuesto que bloquea la eliminación de la serotonina, y solo la serotonina, de
las sinapsis. En 1987, la FDA aprobó la fluoxetina para el tratamiento de la
depresión. Este fármaco se comercializó a partir de 1988 bajo la marca Prozac.
La fluoxetina fue el primero de una clase de antidepresivos llamados
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
Prozac fue un gran avance. Su éxito se debió
principalmente a su seguridad: al enfocarse selectivamente en la serotonina,
produjo menos efectos secundarios que medicamentos como la imipramina, y los
pacientes lo toleraron mejor, pero no fue más efectivo que estos medicamentos
anteriores para aliviar los síntomas de la depresión.
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Prozac fue el primero de una clase de antidepresivos llamados
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o ISRS.
Estos medicamentos funcionan bloqueando los canales de recaptación,
que absorben la serotonina de las sinapsis,
aumentando la cantidad de neurotransmisores disponibles para las neuronas receptoras.
Al estar dirigido selectivamente al sistema de serotonina,
los ISRS producen menos efectos secundarios
que las generaciones anteriores de antidepresivos.
Imagen: Peter Lamb © 123RF.com
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Una nueva teoría de la depresión
Los ISRS transformaron el tratamiento de la depresión.
Sin embargo, comenzaron a aparecer evidencias que abrirían una brecha en la
teoría de la depresión causada por deficiencia de serotonina. Por ejemplo, los
investigadores de la Universidad McGill descubrieron que reducir los niveles de
serotonina no deprimía a la mayoría de las personas.
Además, los ISRS aumentan rápidamente la cantidad de
serotonina en el cerebro, pero los pacientes no se sienten mejor durante
semanas. Si aumentar la señalización de serotonina es la clave, entonces los
pacientes deberían sentirse mejor de inmediato. Esa es la mayor evidencia de
que hay algo importante de la historia que está por desentrañar.
En los últimos 20 años, otras piezas del puzle han caído
en su lugar. Los estudios con imágenes escaneadas muestran que las personas
deprimidas poseen hipocampos más pequeños, las franjas de tejido cerebral en
forma de caballito de mar que son el centro de aprendizaje y memoria. Las
neuronas en el hipocampo se encogen, y Los ISRS revierten estas pérdidas:
aumentan las proteínas que ayudan a las neuronas a crecer y sobrevivir,
estimulan a las neuronas a formar nuevas conexiones y estimulan el crecimiento
de nuevas células.
Ahora, los científicos están tratando de determinar si es
posible estimular este crecimiento para que sea más rápido, soslayando el
sistema de serotonina y yendo directamente al origen.
El fármaco ketamina utilizado en anestesia parece hacer
exactamente eso. La ketamina bloquea un receptor de glutamato, un aminoácido
que es el neurotransmisor excitador primario del cerebro. La ketamina parece
mejorar el estado de ánimo y estimular el crecimiento de nuevas sinapsis en
cuestión de horas, y los efectos persisten hasta una semana. En marzo de 2019, la FDA aprobó un aerosol
nasal de un derivado de la ketamina para personas con depresión severa que no
han sido ayudadas por otros fármacos.
"La ketamina puede ser un prototipo para toda una
clase de medicamentos antidepresivos", según John Krystal, presidente del
departamento de psiquiatría de la Universidad de Yale y parte del equipo de
investigación que estudió primero la ketamina en pacientes deprimidos (Krystal
también es co-inventor de una patente con licencia para Janssen
Pharmaceuticals, los desarrolladores del aerosol nasal).
Los esfuerzos para descubrir los fundamentos biológicos
de los efectos antidepresivos de la ketamina pueden revelar tratamientos
alternativos y abrir nuevas líneas de exploración. Nos vamos acercando.
Mas sobre el tema
https://amtoral.blogspot.com/2016/05/ketamina-la-lucha-contra-la-depresion.html
https://amtoral.blogspot.com/2016/02/ketamina-otrora-una-droga-para-fiestas.html
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