jueves, 25 de enero de 2018

Apuntes sobre los agentes nerviosos




Los efectos a largo plazo de los agentes nerviosos siguen siendo inciertos, pero con los antídotos correctos, estos venenos ya no son una sentencia de muerte inmediata. 

Los primeros agentes nerviosos fueron sintetizados por los químicos alemanes en la víspera de la Segunda Guerra Mundial, y provocan la muerte  al unirse a la acetilcolinesterasa (AChE), una enzima que degrada el neurotransmisor Acetilcolina cuando se libera en las sinapsis. Una de las enzimas más eficientes conocidas, una sola molécula de AChE puede hidrolizar 600,000 moléculas de acetilcolina por minuto, según Palmer Taylor, un farmacólogo de la Universidad de California en San Diego.

Los agentes nerviosos se insertan directamente en el centro activo de la AChE, una pequeña cavidad. Una vez que una molécula del agente nervioso  se introduce allí y forma un enlace covalente con un grupo de serína, el AChE "no puede escupirlo". A medida que la acetilcolina se acumula en las sinapsis, las víctimas pueden desarrollar síntomas que asemejan a la Corea de Huntington, y bailar desaforadamente antes de colapsar y retorcerse en convulsiones letales. Sin intervención médica, el cerebro deja de enviar señales a los músculos que controlan la respiración y mantienen la presión sanguínea: las víctimas caen en coma y dejan de respirar. Cantidades tan pequeñas como unos miligramos  del agente nervioso son suficientes para producir la muerte del sujeto.

Para tratar las convulsiones, se necesita la aplicación inmediata de un anticonvulsivo. El Diazepam ha sido el tratamiento primario de elección, pero los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. han respaldado un compuesto de acción más rápida, el Midazolam. " Es una droga mucho mejor en situaciones de alto riesgo", según el neurocientífico del NIH, David Jett.

Otros remedios apuntan a la causa de los síntomas: el exceso de acetilcolina en las sinapsis entre neuronas. La atropina, un compuesto derivado de la planta de belladona, bloquea los receptores de acetilcolina y puede ser utilizado como tratamiento. Pero no puede evitar que las moléculas de agentes nerviosos que se adhieran a la enzima acetilcolinesterasa AChE formen un enlace irreversible con la enzima, un proceso medido por el tiempo de "envejecimiento" del agente nervioso. El tiempo de envejecimiento del Sarin es de aproximadamente 5 horas. El Soman, un agente nervioso menos conocido pero muy temido, tiene un tiempo de envejecimiento de solo 2 minutos.

Dando solo atropina, los sobrevivientes a la exposición a  agentes nerviosos necesitan semanas para que sus cuerpos regeneren la cantidad necesaria de AChE. Es por eso que las víctimas necesitan recibir, tan pronto como sea posible después de la exposición, lo que  llaman el "verdadero antídoto" para el envenenamiento por agentes neurotóxicos: las oximas. Al igual que una palanca molecular, estos productos químicos eliminan el agente nervioso de la enzima AChE antes de que el complejo envejezca.

Inicialmente, la única oxima aprobada para su uso contra los agentes nerviosos era el cloruro de 2-pralidoxima, o 2-PAM. Pero debido a que el 2-PAM tiene carga positiva, poco o nada cruza la barrera hematoencefálica. Esa es una desventaja seria, porque los agentes nerviosos ejercen sus efectos más destructivos en el cerebro.

En 2001, Taylor se asoció con K. Barry Sharpless, un químico del Instituto de Investigación Scripps en San Diego, para crear oximas que pierden protones para convertirse en un compuesto neutro; los compuestos se examinaron para detectar aquellos que, una vez dentro del cerebro, pueden recuperar una carga positiva, lo que es crucial para que funcione el engaño molecular. El equipo de Taylor ha probado a su favorito en ratones y en macacos expuestos al sarín, y en agosto de 2017 informó que dicho compuesto revertía rápidamente los síntomas.

Un grupo dirigido por Carlos Valdez, un químico del Laboratorio Nacional Lawrence Livermore en California, también ha desarrollado una oxima neutra potente que ingresa fácilmente en el cerebro de los conejillos de indias. Y Janice Chambers, bióloga de la Universidad Estatal de Mississippi en Starkville, junto con su difunto esposo, Howard Chambers, crearon una oxima novedosa con un grupo lipófilo que debería ayudarlo a atravesar la barrera hematoencefálica. En los ensayos de laboratorio, alivió los síntomas en ratas expuestas a sustitutos del agente nervioso y está siendo sometido a pruebas adicionales.



Un abrazo letal



Los agentes nerviosos se unen a la acetilcolinesterasa (AChE), una enzima que controla los niveles del neurotransmisor acetilcolina. El "tiempo de envejecimiento" de cada agente, enumerado aquí, indica cuánto tiempo tarda el vínculo en volverse irreversible.



SOMAN…..2 minutos


Soman-3D-balls-by-AHRLS-2011.png
(metilfosfonofluoridato de O-pinacolilo)

La toma de un medicamento bloqueador de AChE antes de la exposición al Soman aumenta las probabilidades de sobrevivir  a  su acelerado tiempo de envejecimiento.






SARIN….5 horas


Sarin-3D-balls-by-AHRLS-2012.png
(metilfosfonofluoridato de O-isopropilo)



Las personas sometidas a su exposición  tendrían una breve ventana después de la exposición para ser tratadas con la oxima, que expulsa al agente nervioso de su enlace con la enzima AChE antes de que se complete el envejecimiento.









VX…....36.5 horas


VX-3D-balls.png
(S-[2-(Diisopropilamino)etil]metilfosfonotioato de O-etilo)

Abreviatura de "agente venenoso X", VX es el agente nervioso más tóxico: varios miligramos absorbidos a través de la piel son una dosis letal.









TABUN…….46 horas

Tabun-3D-balls.png
(Etil N,N-dimetilfosforamidocianato)







Un químico alemán descubrió por casualidad la letalidad del Tabun en los humanos en 1936. Este agente neurotóxico fue ampliamente utilizado durante la Guerra Irán-Iraq.













Basado en: http://www.sciencemag.org/news/2018/01/how-defeat-nerve-agent?utm_campaign=news_daily_2018-01-05&et_rid=181558191&et_cid=1773790





domingo, 14 de enero de 2018

La neurociencia que nos sorprenderá en 2018


"El polvo neural", la escritura desde el pensamiento y los mini cerebros serán tres de los temas neurocientíficos que van a  generar un mayor interés académico y corporativo en este año.


Las tecnologías para detectar la actividad cerebral -lo podríamos llamar lectura mental-, así como para cambiarla, avanzan tan rápido que "está ocurriendo un poco de fiebre del oro, tanto en el aspecto académico como desde el lado corporativo", según expresó Michel Maharbiz de la Universidad de California, Berkeley, en una conferencia reciente en el Instituto de Tecnología de Massachusetts. A continuación se describen tres áreas de neurociencia en rápida expansión que pueden dar anuncios espectaculares en 2018:


Polvo neural / Neurogranos




"Neural Dust" Could Enable a Fitbit for the Nervous System
Imagen: Alexander Shirokov/Thinkstock (MARS)


Como sea que llamemos a estos dispositivos electrónicos, son realmente muy pequeños. Los resultados del programa de ingeniería neuronal de DARPA, que tiene como objetivo desarrollar un implante cerebral que pueda comunicarse digitalmente con el mundo exterior, se esperan con impaciencia en el ámbito científico. El primer paso es detectar la señalización electroquímica de las neuronas (según DARPA, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa del Pentágono, la detección simultánea de  1 millón de neuronas a la vez sería un buen comienzo). Para hacer eso, los científicos de la Universidad de Brown están desarrollando "neurogeles" del tamaño de granos de sal que contienen un electrodo para detectar destellos neuronales y para “apagar” las neuronas, todo a través de una antena de radiofrecuencia.

El "polvo neural" de Maharbiz ya puede hacer la primera parte. Los pequeños dispositivos inalámbricos pueden detectar qué están haciendo las neuronas, según informaron él y sus colegas en un estudio realizado en ratas en 2016. (El científico principal del estudio se mudó recientemente a Neuralink, una de las empresas punteras de tecnología cerebral). Ahora Maharbiz y su equipo también están trabajando para que el polvo neural reciba señales externas y provoque que las neuronas se disparen de ciertas maneras. Tal "estímulo" sería "el estimulador [nervioso] más pequeño jamás construido", según Maharbiz. Eventualmente, los científicos esperan descubrir el código neuronal para, por ejemplo, caminar, permitiéndoles transmitir el código preciso necesario para que un paciente paralítico pueda volver a caminar. 

También están intentando descifrar el código neuronal para comprender el lenguaje hablado, lo que podría llevar a la generación de señales externas que provocaran que las personas pudieran escuchar voces internas. Esta tecnología podría plantear serios problemas éticos que, según los expertos, serán abundantes conforme se desarrolle esta rama de la neurociencia.


Generar escritura mediante el pensamiento.


Brain–Computer Interface Allows Speediest Typing to Date
Imagen: Courtesy Stanford University

Elon Musk no es el único multimillonario interesado en nuestro cerebro. Facebook está avanzando a toda máquina en su programa de "discurso silencioso", según el neurocientífico Mark Chevillet, quien lidera el proyecto. Pocas personas usan asistentes de voz en el trabajo: "A las personas no les gusta utilizarlo [decir en voz alta lo que quieren escribir] ". Pero "¿y si se pudiera escribir directamente desde el cerebro?" Las primeras pruebas "nos dicen que esto no es ciencia ficción".  "Hay una señal allí [del cerebro] que se puede aprovechar". 

Building 8, el centro de tecnología avanzada de Facebook donde se ubica el proyecto de escribir con el  pensamiento, funciona en ciclos de dos años; Chevillet, que trabajaba en el  Johns Hopkins, se unió a este proyecto en el 2016, por lo que 2018 podría dar indicios de que el proyecto avanza hacia convertir los pensamientos en texto, a las esperadas 100 palabras por minuto, unas 20 veces más rápido que las interfaces cerebro-máquina actuales.


Mini cerebros


The Beauty of "Mini Brains"
Imagen: Courtesy of Thomas Hartung and David Pamies Johns Hopkins Center for Alternatives to Animal Testing and Organome, LLC, and Paula Barreras and Carlos Pardo Division of Neuroimmunology and Neurological Infections, Johns Hopkins Hospital

 
Los organoides tridimensionales que los científicos crean a partir de células madre humanas desarrollan neuronas funcionales, distintas capas de corteza y otras arquitecturas que imitan  a un cerebro de tamaño completo. La tecnología para fabricar organoides cerebrales avanza tan rápido (solo este mes, los investigadores lograron iniciar el proceso y crear organoides cerebrales en unas pocas semanas, en lugar de los meses que costaba hasta hace poco) que podemos esperar que el 2018 ofrezca versiones cada vez más realistas. Mini cerebros obtenidos  a partir de células madre de pacientes con trastornos psiquiátricos hereditarios como la esquizofrenia prometen revelar qué es lo que falla en el desarrollo del cerebro de esos pacientes.

Pero lo que realmente se anticipa son dos desarrollos técnicos. Una es proporcionar a los organoides un suministro de sangre, ya que el laboratorio de George Church en Harvard dice que ya lo ha conseguido, pero que aún no ha publicado los resultados. La "vascularización" podría permitir que los organoides crezcan mucho más que su diámetro actual de un cuarto de pulgada, tal vez abandonando el "mini" y convirtiéndose en un cerebro en pleno crecimiento que se desarrolla  en una placa de Petri. El otro avance que recibe mucha atención en círculos de organoides cerebrales es dar una entrada sensorial, probablemente a través de una retina, como se rumorea que un laboratorio está desarrollando. Eso supondría, en teoría, que las pequeñas entidades pudieran acumular.... experiencias.

La neurociencia se está poniendo realmente interesante.


Basado en: