viernes, 20 de diciembre de 2019

Las proteínas de la sangre revelan nuestra edad




¿Cómo se  puede saber cuántos años tiene alguien? Por supuesto, se puede curiosear  su Documento de Identidad  o buscar signos de arrugas faciales y canas. Pero, como los investigadores acaban de encontrar en un nuevo estudio, también podría acercarse bastante a la respuesta el resultado de un análisis de sangre.


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 Eso puede parecer sorprendente. Pero en un estudio reciente publicado en Nature Medicine, un equipo de investigación  pudo medir la edad de una persona de manera bastante aproximada al analizar una muestra de sangre para detectar niveles de unos pocos cientos de proteínas. Los resultados ofrecen nuevas ideas importantes sobre lo que sucede a medida que envejecemos. Por ejemplo, el equipo sugiere que el proceso de envejecimiento biológico no es constante y parece que se acelera periódicamente, con algunas explosiones más grandes, en promedio, alrededor de los 34, los 60 y los 78 años.

Estos hallazgos indican que un día puede ser posible diseñar un análisis de sangre para identificar a las personas que envejecen biológicamente más rápido que otras. Esas personas podrían estar en riesgo por problemas cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis y otros problemas de salud, a una edad más temprana de lo esperado.

Además, este trabajo aumenta la esperanza de intervenciones que pueden ralentizar el "reloj proteómico" y quizás ayudar a mantener a las personas biológicamente más jóvenes que su edad cronológica. Tal escenario puede sonar como pura fantasía, pero este mismo grupo de investigadores demostró hace unos años que, de hecho, es posible rejuvenecer un ratón más viejo incorporándole sangre de un ratón mucho más joven.

Esos y otros hallazgos anteriores del laboratorio de Tony Wyss-Coray, de la Stanford School of Medicine, plantearon la tentadora posibilidad de que ciertas sustancias en la sangre joven puedan revitalizar el envejecimiento del cerebro y otras partes del cuerpo. En busca de pistas adicionales en el nuevo estudio, el equipo de Wyss-Coray rastreó cómo cambia la composición proteica de la sangre a medida que las personas envejecen.

Para encontrar esas pistas, aislaron plasma de más de 4,200 individuos sanos entre las edades de 18 y 95 años. Luego, los investigadores utilizaron datos de más de la mitad de los participantes para armar un "reloj proteómico" del envejecimiento. Dentro de ciertos límites, el reloj podría predecir con precisión la edad cronológica de los 1,446 participantes restantes del estudio. Las mejores predicciones se basaron en solo 373 de las casi 3.000 proteínas analizadas en el estudio.

Como validación adicional, el reloj también predijo de manera fiable la edad cronológica correcta de cuatro grupos de personas que no estaban en el estudio. Curiosamente, fue posible hacer una predicción de edad aproximada basada en solo nueve de las proteínas más informativas del “reloj proteómico”.

Los hallazgos muestran que los cambios proteómicos surgen con la edad, y es probable que tengan implicaciones importantes y aún desconocidas para la salud. Después de todo, esas proteínas que circulan en el torrente sanguíneo provienen no solo de las células sanguíneas sino también de las células de todo el cuerpo. Curiosamente, según los investigadores, las personas que parecían biológicamente más jóvenes que su edad cronológica real en función de sus proteínas sanguíneas, también obtuvieron mejores resultados en las pruebas cognitivas y físicas.

La mayoría de nosotros vemos el envejecimiento como un proceso gradual y lineal. Sin embargo, la evidencia del análisis de proteínas sugiere que, biológicamente, el envejecimiento sigue un patrón más complejo. Algunas proteínas aumentaron o disminuyeron gradualmente con el tiempo de una manera casi lineal. Pero los niveles de muchas otras proteínas aumentaron o disminuyeron a lo largo del tiempo de forma no linear. Por ejemplo, una proteína neural detectada en la sangre permaneció constante hasta alrededor de los 60 años, y a esa edad sus niveles se dispararon. Todavía queda por investigar por qué eso es así.



Como se ha indicado antes, los investigadores encontraron evidencia de que el proceso de envejecimiento incluye una serie de tres estallidos. Wyss-Coray dijo que le pareció especialmente interesante que el primer estallido ocurra a principios de la mitad de la vida, alrededor de los 34 años, mucho antes de que se manifiesten los signos comunes de envejecimiento y sus problemas de salud asociados.

También es bien sabido que los hombres y las mujeres envejecen de manera diferente, y este estudio se suma a esa evidencia. Alrededor de dos tercios de las proteínas que cambiaron con la edad también diferían entre los sexos. Sin embargo, debido a que el efecto del envejecimiento en las proteínas más importantes estudiadas es mucho más fuerte que las diferencias de género, el reloj proteómico aún podría predecir con precisión las edades de todas las personas.

En general, los resultados muestran que las sustancias proteicas en la sangre pueden servir como una medida útil de la edad cronológica y biológica de una persona y que las sustancias en la sangre pueden desempeñar un papel activo en el proceso de envejecimiento. Wyss-Coray informa que su equipo continúa profundizando en sus datos, con la esperanza de aprender más sobre los orígenes de proteínas particulares en el torrente sanguíneo, lo que significan para nuestra salud y cómo potencialmente se podría hacer retroceder el reloj proteómico.


Basado en:

Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Lehallier B, Gate D, Schaum N, Nanasi T, Lee SE, Yousef H, Moran Losada P, Berdnik D, Keller A, Verghese J, Sathyan S, Franceschi C, Milman S, Barzilai N, Wyss-Coray T. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850. 

martes, 10 de diciembre de 2019

Endorfinas y otros neuropeptidos





 Estas pequeñas proteínas revelan un nuevo tipo de diversidad cerebral.



Un estudio halla que las endorfinas y otros neuropéptidos varían ampliamente entre los tipos de células cerebrales y apuntan a nuevos objetivos posibles para las drogas psiquiátricas


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Imagen: Un nuevo estudio examinó los componentes básicos del cerebro del ratón, sus tipos de células, mediante el análisis de una clase de proteínas pequeñas conocidas como neuropéptidos. A la izquierda, las células cerebrales del ratón se representan como puntos de colores, agrupados por los genes que activan y desactivan. A la derecha, las mismas células se agrupan basándose solo en neuropéptidos y genes relacionados con neuropéptidos.



El científico Stephen Smith había estado esperando un cierto tipo de conjunto de datos durante mucho tiempo. Este científico del  Instituto Allen tiene un gran interés en la diversidad cerebral, no en el sentido de que el cerebro de una persona sea diferente al de otra, sino en la variada e increíble variación dentro de un solo cerebro.

Hay muchas maneras diferentes de explorar este tipo de diversidad, pero un conjunto de datos publicado el año pasado por compañeros  de Smith en el Instituto Allen ofrece una pista única a esta pregunta: ¿Por qué nuestros cerebros tienen tantos tipos diferentes de neuronas y tipos diferentes de conexiones entre esas neuronas?

Ese conjunto de datos, y otros de su tipo, son catálogos de tipos de células cerebrales del ratón o de  la corteza humana, la capa más externa del cerebro. Estos datos revelaron que hay sustancialmente más tipos únicos de células cerebrales en un solo ratón o en un cerebro humano de lo que se pensaba anteriormente, unas 100 o más en solo una o dos regiones de la corteza cerebral. Para Smith, esos conjuntos de datos del tipo de células cerebrales también fueron el punto de partida para explorar otra capa más profunda de diversidad cerebral: la variación entre sinapsis, los puntos de conexión entre las neuronas.

"Las sinapsis son claramente muy diversas en estructura y función, pero, hasta ahora, esta diversidad ha resultado muy difícil de comprender sistemáticamente", según Smith. "Este es un problema clave que hay que abordar porque creemos que la diversidad de sinapsis es fundamental para el funcionamiento de nuestros cerebros".

Resultado de imagen de endorfinasEn un estudio publicado recientemente en la revista científica eLife, Smith y sus colegas del Instituto Allen describen una posible conexión entre la diversidad de células cerebrales y la diversidad de sinapsis: una gran clase de proteínas pequeñas conocidas como neuropéptidos. Probablemente se piense en  el  neuropéptido más famoso, las endorfinas, pero hay cerca de 100 tipos más. Sus nuevos hallazgos implican que los neuropéptidos podrían ser la base de muchos aspectos de la diversidad cerebral y podrían ser objetivos prometedores para tratamientos psiquiátricos más específicos. El estudio publicado se centra en los tipos de células cerebrales del ratón, pero los investigadores también están analizando las células cerebrales humanas.


Cómo se sintoniza el cerebro



Resultado de imagen de enlace sinapticoLos científicos tienen una comprensión general de cómo las sinapsis transmiten mensajes entre las neuronas: una neurona transmite una señal eléctrica que estimula la liberación de pequeñas moléculas conocidas como neurotransmisores en la sinapsis, el espacio increíblemente delgado entre dos neuronas. Dependiendo del tipo de señal que se envía, los neurotransmisores hacen que la neurona vecina dispare su propia señal eléctrica o impiden esa señal.

Pero esas dos opciones  de la sinapsis – excitar o inhibir - son solo una pequeña parte de los posibles tipos de comunicación. Si los neurotransmisores son las palabras a través de las cuales las neuronas juntan una oración, hay todo un universo de otras neuromoléculas que alteran el tono de voz, el volumen y el significado final de esos mensajes neuronales.

Los neuropéptidos son una de esas moléculas de ajuste fino. Están  implicados en el estado de ánimo (endorfinas, por ejemplo, que causan el fenómeno conocido como la euforia del corredor), el apetito, el dolor, el consumo de alcohol, la presión arterial y el sueño. Pero exactamente cómo y dónde actúan en el cerebro está menos claro.

Al examinar los extensos datos disponibles públicamente sobre los tipos de células cerebrales de ratones, Smith descubrió que "los genes de neuropéptidos resultaron ciertamente sorprendentes". Los genes que codifican los neuropéptidos no solo se activaron o expresaron en casi todas las neuronas individuales de los ratones, sino que su expresión fue increíblemente diversa. Cada tipo de neurona que formaba parte del  conjunto de datos activa una colección diferente de genes de neuropéptidos. Esa diversidad no se da en otros tipos de moléculas de neuroseñalización, como los neurotransmisores.

"Nunca podríamos haber descubierto que los neuropéptidos se expresan en todas las neuronas que observamos hasta que tuvimos este conjunto de datos que captura tanta información a nivel de células individuales", según Smith. "Lo primero que pensé fue, tal vez hemos encontrado un nuevo principio de cómo estos innumerables tipos de células trabajan juntos para ajustar la señalización sináptica de cada uno".


¿Por qué tenemos tantos tipos de células cerebrales?


¿Podría la diversidad de neuropéptidos realmente conducir a la diversidad neuronal?. Los científicos saben que los neuropéptidos han existido durante mucho, mucho tiempo. Muchas de estas pequeñas proteínas no han sido alteradas por los cientos de millones de años de evolución que separan a todas las criaturas que tienen neuronas.

Este análisis también plantea nuevas preguntas sobre cómo los diferentes tipos de neuronas trabajan juntas. Cada neuropéptido encaja en un receptor neuropéptidico específico, como una llave en una cerradura. Al observar dónde se activa cada neuropéptido y su receptor correspondiente en el conjunto de datos de tipos de células cerebrales, los investigadores predijeron qué tipos de neuronas podrían comunicarse entre sí utilizando estas pequeñas proteínas.

Los neuropéptidos también podrían ser un buen objetivo para las nuevas terapias psiquiátricas. La mayoría de los medicamentos psiquiátricos modernos se dirigen a otros tipos de moléculas de señalización cerebral, como la dopamina y la serotonina, que son mucho más ubicuas en todo el cerebro. Dirigirse a un solo neuropéptido podría limitar los efectos de una terapia a un conjunto más pequeño de neuronas, o incluso a un tipo específico de célula cerebral, lo que podría significar menos efectos secundarios.

Los neurocientíficos han estado trabajando durante años para definir los diferentes bloques de construcción del cerebro de los mamíferos, los tipos de células. Encontrar esos elementos básicos abre muchas nuevas vías y preguntas, según Michael Hawrylycz, biólogo computacional en el Instituto Allen, quien también es coautor del estudio de neuropéptidos.

“La agrupación de datos a gran escala ha identificado muchos tipos de células cerebrales que muestran correspondencia a lo largo de los tejidos y de las especies. Ahora podemos comenzar a preguntarnos sobre lo que significan los grupos de células que emergen de esos datos”, según Hawrylycz. "Este es un ejemplo de un tipo profundo de análisis de los tipos de células, algo que apenas estamos comenzando a desentrañar".


Basado en:

jueves, 21 de noviembre de 2019

Control mental: cómo los parásitos manipulan las funciones cognitivas de los insectos a los que infectan.




La neuroparasitología es una rama emergente de la ciencia que se ocupa de los parásitos que pueden controlar el sistema nervioso del hospedador. Ofrece la posibilidad de descubrir cómo una especie (el parásito) modifica una red neuronal particular y, por lo tanto, comportamientos particulares de otra especie (el hospedador). Tales interacciones parásito-hospedador, desarrolladas durante millones de años de evolución, proporcionan herramientas únicas mediante las cuales se puede determinar cómo la neuromodulación regula comportamientos específicos.

 En algunas de las manipulaciones más fascinantes, el parásito aprovecha los circuitos neuronales del cerebro del hospedador para manipular sus funciones cognitivas. Por nombrar solo algunos ejemplos, algunos gusanos inducen a los grillos y otros insectos terrestres a suicidarse en el agua, lo que permite la salida del parásito a un ambiente acuático favorable para su reproducción. En otro ejemplo de manipulación conductual, las hormigas que consumieron las secreciones de una oruga que contiene dopamina tienen menos probabilidades de alejarse de la oruga y es más probable que sean agresivas. Esto beneficia a la oruga porque sin las hormigas actuando como sus guardaespaldas, es más probable que sea depredada o atacada por insectos parásitos que pondrían huevos dentro de su cuerpo.

Otro ejemplo es la avispa parásita, que induce un comportamiento protector en las mariquitas  que infecta, en colaboración con un mutualista viral. Para ejercer una manipulación conductual a largo plazo del hospedador, el parásito debe secretar compuestos que actúan a través de mensajeros secundarios y/o directamente sobre genes que a menudo modifican la expresión génica para producir efectos duraderos.


Introducción


La capacidad de los parásitos para alterar el comportamiento de sus hospedadores ha generado recientemente un interés inusual tanto en científicos como en no científicos. Una razón es que los parásitos alteran el comportamiento de su hospedador de tal manera que sugieren un secuestro de su capacidad para tomar decisiones. Sin embargo, la forma en que los parásitos manipulan a sus anfitriones no es un tema esotérico. Es más bien la comprensión de estos procesos lo que va a proporcionar información fundamental sobre la neurobiología del comportamiento.

Aunque nuestro conocimiento de los mecanismos neuronales de la manipulación parasitaria es todavía precario, ha habido algunos avances importantes en los últimos años. Como la mayoría de los animales son insectos, no es sorprendente que muchos estudios de casos de animales manipulados por parásitos sean insectos. La diversidad de parásitos que pueden manipular el comportamiento de los insectos varía desde virus hasta gusanos y también incluye otros insectos que han evolucionado para convertirse en parásitos. Por ahora, nos centraremos en el control mental o la manipulación de las funciones cognitivas en las asociaciones parásito-insecto. Consideraremos la cognición aquí en un sentido amplio como la capacidad de los insectos para comportarse, no solo como máquinas reflejas o autómatas, sino como seres vivos capaces de tomar decisiones informadas y de comportarse en un entorno dinámico.

La evidencia acumulada recientemente demuestra que los insectos son más que simples autómatas y que son capaces de expresar patrones de comportamiento espontáneo creados de manera endógena. Por ejemplo, cuando se presenta un olor único a las moscas de la fruta en un laberinto en T en dos concentraciones diferentes que son fáciles de distinguir, toman decisiones rápidas y se mueven al extremo correcto del laberinto donde está la recompensa. Sin embargo, cuando se presentan dos concentraciones muy cercanas del mismo olor que son difíciles de distinguir, las moscas tardan mucho más en tomar una decisión y esta  es errónea en muchos mas casos. Este aumento en el tiempo de reacción cuando se enfrentan a una información sensorial de baja calidad indica un proceso de toma de decisiones en sus pequeños cerebros.

Además, cuando las moscas de la fruta vuelan en una zona blanca y completamente sin rasgos distintivos, expresan patrones de comportamiento espontáneo creados de manera endógena. Esto sugiere un proceso endógeno no aleatorio de elección del comportamiento, que podría implicar un motivo precursor del comportamiento "espontáneo" (en oposición al comportamiento reflexivo).

Primero abordaremos las manipulaciones que afectan a un hospedador individual. En aras de la claridad, se han  clasificado en tres categorías generales:
(1) los que afectan la brújula o la navegación del anfitrión que conduce a un comportamiento suicida.
(2) Los que inducen el llamado comportamiento de guardaespaldas.
(3) Aquellos que afectan la motivación del anfitrión para moverse.
Luego, con algunas especies de insectos que son sociales y viven en una colonia, abordaremos las manipulaciones que afectan al individuo en un contexto social. Con respecto a esto último, destacaremos ejemplos de manipulación donde el individuo, cuando está infectado, muestra un comportamiento "antisocial".


Comportamiento suicida


Algunos hongos parásitos y gusanos manipulan el sistema de navegación de su hospedador de la manera más extraña. Tal manipulación termina con el suicidio del anfitrión. Por ejemplo, una hormiga víctima del hongo parásito del género Cordyceps es manipulada para producir un comportamiento que facilite la dispersión del hongo, optimizando así las posibilidades de reproducción del parásito.

Con este fin, los hongos Cordyceps producen químicos que alteran el sentido de navegación de sus hormigas hospedadoras. Comienza con la unión de las esporas del hongo a la cutícula de la hormiga. Las esporas luego germinan y penetran en el cuerpo de la hormiga al difundirse a través de las tráqueas. Luego, los filamentos fúngicos llamados micelios crecen alimentándose de los órganos del hospedador, evitando, sin embargo, los vitales.
Mas tarde, el hongo produce ciertos químicos, todavía no identificados, que hacen que la hormiga trepe a la cima de un árbol o planta y sujete sus mandíbulas alrededor de una hoja o tallo de la hoja para permanecer en su lugar, un comportamiento que nunca se ha observado para las hormigas no infectadas. Cuando el hongo está listo para producir esporas, eventualmente se alimenta del cerebro de la hormiga y, por lo tanto, lo mata. Los cuerpos fructíferos del hongo entonces brotan de la cutícula y liberan cápsulas llenas de esporas. Las cápsulas en el aire explotan en su descenso, extendiendo las esporas sobre el área circundante para infectar a otras hormigas y así comenzar otro ciclo.

Las hormigas también pueden ser víctimas de otro parásito con una estrategia para facilitar la transmisión del hospedador intermedio (la hormiga) al hospedador final (un animal de pastoreo). El parásito hepático Dicrocoelium dendriticum secuestra las habilidades de navegación de la hormiga (Formica fusca) para obligarla a subir a la punta de una brizna de hierba. En esta posición, la hormiga espera su destino mortal: ser devorada por un animal que pasta.

El ciclo comienza con un parásito maduro que se integra en el hígado del animal que pasta y produce huevos que son expulsados ​​en el sistema digestivo del hospedador para terminar en sus heces. Los caracoles se infectan al alimentarse de tales excrementos. Las larvas se depositan en el caracol para ser expulsadas a su vez en bolas de limo. Las hormigas son aficionadas a estas bolas de limo y después de una breve estancia en el intestino de la hormiga, los parásitos infestan la hemolinfa de la hormiga y se desplazan dentro de su cuerpo.

Sorprendentemente, un único ejemplar de esos parásitos migra a la cabeza de la hormiga y se instala junto a uno de sus ganglios cerebrales, el ganglio subesofágico. En esta ubicación estratégica, presumiblemente libera algunos químicos desconocidos para controlar el comportamiento de las hormigas. Cuando se acerca la tarde y el aire se enfría, la hormiga infectada abandona la colonia y se mueve hacia arriba hasta la cima de una brizna de hierba. Una vez allí, sujeta sus mandíbulas en la parte superior de la hoja de hierba y se queda, esperando ser devorado por algún animal de pastoreo. Al amanecer, si la vida de la hormiga se salvó durante la noche, regresa al suelo y se comporta normalmente. Cuando llega la noche otra vez, el parásito toma el control nuevamente y envía a la hormiga de vuelta a la hierba para otro intento, hasta que un animal pastando pasa y se come la hierba. Y así comienza un nuevo ciclo para el parásito.

Los parásitos no son filogenéticamente distantes de su hospedador, necesariamente. Por ejemplo, la avispa Bassettia pallida parasita los robles. Pone un huevo en el tallo y la larva induce el desarrollo de una "cripta" en los tallos en crecimiento. Esta "cripta" sirve de protección a la larva hasta que se convierte en pupa y excava su camino fuera del tallo. Esta avispa parásita puede ser manipulada por otra avispa: la avispa parasitoide Euderus set. Cuando está infectada, la avispa Bassetia pallida cava un agujero de emergencia en la pared de la cripta como lo hace normalmente, sin embargo, en lugar de emerger a través del agujero, tapan el agujero con la cabeza y mueren. Esto beneficia al parásito, que en lugar de tener que excavar un agujero de emergencia propio para evitar quedar atrapado, puede usar la cápsula de la cabeza del hospedador como salida de emergencia. Las disecciones de criptas tapadas con la cabeza revelan etapas larvales y pupales del parasitoide que reside en parte dentro de la cripta y en parte dentro del cuerpo del hospedador.

Los grillos y otros insectos terrestres pueden ser víctimas de los gusanos capilares, que se desarrollan dentro de sus cuerpos y los llevan a suicidarse en el agua, lo que permite la salida del parásito a un ambiente acuático favorable para su reproducción (Figura 1A). Los mecanismos utilizados por los gusanos capilares (Paragordius tricuspidatus) para aumentar el comportamiento de búsqueda de agua de sus hospedadores ortópteros (Nemobius sylvestris) siguen siendo un aspecto poco conocido de este proceso de manipulación.

Los resultados de dos estudios anteriores de proteómica sugieren que la alteración de la fototaxis (es decir, cambios en las respuestas a los estímulos de luz) podrían ser parte de una estrategia más amplia de los gusanos capilares para completar sus ciclos de vida. Esta suposición se derivó de dos argumentos. En primer lugar, en bosque nativos, las áreas acuáticas como estanques y ríos son, por la noche, aberturas luminosas que contrastan con el denso bosque circundante. Por lo tanto, la luz podría ser una señal sensorial que lleva a los artrópodos infectados a un ambiente acuático. En segundo lugar, además de este razonamiento ecológico, los datos de proteómica revelan una expresión diferencial de familias de proteínas que pueden ser componentes funcionales del ciclo visual en el sistema nervioso central de los grillos que albergan gusanos capilares.




FIGURA 1. (A) Un gusano parásito que emerge de su hospedador (grillo) ahogado (Imagen: Pascal Goetgheluck). (B) Mariquita protegiendo un capullo de avispa (Imagen: Mathieu B. Morin). (C) Avispa manipula a la oruga para que sirva como guardaespaldas de sus capullos (Imagen: Jose Lino-Neto). (D) Avispa inyecta veneno en el cerebro de una cucaracha para usarla como suministro de alimentos frescos para su descendencia.




Cuidado de la descendencia


Aunque no es habitual que los insectos solitarios brinden cuidado y seguridad a su descendencia, una de las manipulaciones conductuales más fascinantes de los parásitos es obligar a un hospedador a cuidar a la descendencia del parásito. Esta manipulación es conocida en los parasitoides de insectos y consiste en obligar al hospedador a proporcionar protección de los depredadores  a la descendencia del parásito (la llamada "manipulación de guardaespaldas". Esta forma de protección se conoce  para varias asociaciones de avispas y oruga.

 Primero, la avispa (un miembro de la especie Glyptapanteles) pica e inyecta sus huevos en la oruga (Thyrinteina leucocerae). La oruga se recupera rápidamente del ataque y reanuda la alimentación. Las larvas de avispa maduran alimentándose del hospedador, y después de 2 semanas, emergen del hospedador hasta 80 larvas completamente desarrolladas antes de la pupación. Una o dos larvas permanecen dentro de la oruga mientras sus hermanos perforan el cuerpo de la oruga y comienzan a pupar.

Después de la aparición de las avispas larvales para pupar, las larvas restantes toman el control del comportamiento de la oruga por un mecanismo desconocido, lo que hace que el hospedador agite violentamente la parte superior de su cuerpo hacia adelante y hacia atrás, disuadiendo a los depredadores y protegiendo a sus hermanos pupantes (Figura 1B). Las orugas no parasitadas no muestran este comportamiento. Este comportamiento de guardaespaldas da como resultado una reducción en la mortalidad de las crías de avispas parásitas. Curiosamente, este comportamiento agresivo de la oruga hacia los intrusos debe ser un componente del repertorio conductual del hospedador que es usurpado por el parasitoide para cumplir con otro propósito beneficioso para la avispa.

Otra especie de avispa manipula a su hospedador incluso después de abandonar el cuerpo del hospedador. En una exquisita manipulación, la avispa (Dinocampus coccinellae) inserta únicamente un huevo en una mariquita (Coleomegilla maculata) y después de la aparición de la larva, la mariquita protege el capullo. Inicialmente, la larva de la avispa se desarrolla dentro del cuerpo de su hospedador, pero después de unos 20 días, emerge del cuerpo de la mariquita y genera un capullo entre sus patas. Una vez que ha emergido la larva de la avispa, la mariquita permanece viva rodeando el capullo (Figura 1C), moviendo su cuerpo para mantener la pupa de la avispa a salvo de posibles depredadores.

La tasa de supervivencia de los capullos protegidos por mariquitas vivas de un depredador (otro insecto) es aproximadamente del 65%. Si los capullos quedan desprotegidos o unidos a mariquitas muertas, ninguno o, en el mejor de los casos, el 15% sobrevive. Por lo tanto, la mariquita, como guardaespaldas de la descendencia de la avispa, tiene una función similar a la del ejemplo anterior. Dado que la pupa de avispa está fuera del cuerpo de la mariquita y no quedan hermanos dentro del cuerpo de la mariquita, ¿cómo se produce esta manipulación?

Parece que la avispa inyecta junto con un huevo, un virus. El parásito en etapa larval contiene el virus, y justo antes de que la larva salga del hospedador para pupar (y se beneficie del comportamiento de guardaespaldas), experimenta un aumento masivo en la replicación viral que se transmite a la mariquita. La replicación del virus en el tejido nervioso del hospedador induce una neuropatía severa y una respuesta inmune antiviral que se correlaciona con los síntomas que caracterizan las sacudidas motoras que sirven para proteger la pupa. Por lo tanto, el virus es aparentemente responsable del cambio de comportamiento debido a su invasión del cerebro de la mariquita y la eliminación del virus se correlaciona con la recuperación del comportamiento del hospedador.

De forma superficial, las interacciones entre la oruga (Narathura japonica) y la hormiga (Pristomyrmex punctatus) se ven como un mutualismo evolucionado (una asociación entre dos organismos de diferentes especies que beneficia a ambos organismos). Pero con una mirada más cercana, la oruga, que es cuidada por hormigas, proporciona a las hormigas una sustancia secretada (secreciones ricas en azúcar) que hace que las hormigas asistentes sean más agresivas. Cuando son más agresivas, es menos probable que las hormigas se alejen de la oruga, reduciendo así las posibilidades de que la oruga sea atacada por los depredadores. Aunque la oruga no invade el cuerpo de la hormiga, los investigadores encontraron niveles elevados de dopamina en el sistema nervioso de la hormiga.


Espontaneidad


Las bases neuronales responsables de la espontaneidad conductual en los insectos siguen siendo esquivas. Los científicos están explorando un fenómeno único y natural en el que un insecto usa neurotoxinas para aparentemente "secuestrar" la capacidad de toma de decisiones de otro. Este fenómeno, resultado de millones de años de coevolución entre una cucaracha y su avispa parasitoide, ofrece una oportunidad única para estudiar las raíces y los mecanismos del comportamiento espontáneo en organismos no humanos. Hasta ahora, las investigaciones apuntan a un posible sustrato neuronal involucrado en la regulación del comportamiento espontáneo en los insectos.

El sistema nervioso central de la cucaracha comprende dos ganglios cerebrales en la cabeza, el ganglio supraesofágico ("cerebro") y el ganglio subesofágico (SEG). Los ganglios cerebrales se han implicado en el control de la expresión de los patrones locomotores que se generan en los ganglios torácicos. Los ganglios torácicos albergan redes de interneuronas y motoneuronas, que, entre otras funciones, generan los patrones motores para volar y caminar. En el cerebro, numerosas investigaciones sugieren que una estructura central llamada Complejo Central (CX), que participa en la integración sensorial y el procesamiento pre-motor, también participa en la regulación continua de la locomoción. Por ejemplo, en las cucarachas, algunas unidades del Complejo Central muestran tasas de disparo aumentadas antes del inicio de la locomoción y la estimulación del Complejo Central promueve la marcha, lo que indica que el Complejo Central es predominantemente permisivo para caminar.

La Avispa Joya (Ampulex compressa) pica a las cucarachas (Periplaneta americana) (Figura 1D) e inyecta veneno en el Ganglio Subesofagico y dentro y alrededor del Complejo Central en el cerebro. El veneno induce un estado hipocinético a largo plazo caracterizado por la incapacidad de la cucaracha infectada para iniciar la marcha. Otros comportamientos como enderezar, volar o asearse no se ven afectados. Aunque las cucarachas infectadas rara vez expresan una caminata espontánea o evocada en condiciones naturales, sumergirlas en agua es lo suficientemente estresante como para inducir una caminata coordinada espontánea similar a la observada en las cucarachas no infectadas. Sin embargo, las cucarachas infectadas mantienen la natación por períodos mucho más cortos que las cucarachas no infectadas, como si se "desesperaran" más rápido. Este y otros ejemplos sugieren que el veneno atenúa selectivamente el "impulso" en curso de las cucarachas para producir comportamientos relacionados con la marcha, en lugar de su capacidad mecánica para hacerlo.

Datos recientes indican que la manipulación conductual de las cucarachas por la avispa joya se logra mediante la inhibición, inducida por el veneno, de la actividad neuronal en el Complejo Central y el Ganglio Subesofágico. Los resultados muestran que la inyección focal de procaína o veneno en el Complejo Central es suficiente para inducir una disminución de la marcha espontánea, lo que indica que el Complejo Central es necesario para iniciar la marcha espontánea. Además, la inyección de veneno en el Ganglio Subesofágico o en el Complejo Central del cerebro es, por sí sola, suficiente para disminuir el inicio de la marcha. Por lo tanto, nuestra investigación de la base neuronal de tales alteraciones del comportamiento del hospedador inducidas por parásitos sugiere que el parásito ha desarrollado formas de aprovechar los circuitos cerebrales del hospedador que son responsables de la espontaneidad del comportamiento.


Socialidad


La organización de la socialidad de los insectos implica el cuidado cooperativo de la descendencia y una división del trabajo en diferentes castas, cada una con una tarea específica para el beneficio de la sociedad.

 Esta compleja organización puede ser penetrada por "parásitos sociales" especializados. Uno de esos parásitos es la oruga (Maculinea rebeli), que imita la química de la superficie de las hormigas (Myrmica schencki) y los sonidos que utilizan para comunicarse, lo que le permite penetrar en las colonias de hormigas sin ser detectado y disfrutar de las golosinas de sus larvas de reina.

Irónicamente, esos parásitos sociales son víctimas de una avispa parasitoide (Ichneumon eumerus) que deposita sus huevos en la oruga. Las crías de la avispa emergen más tarde como adultos del capullo de oruga. La avispa busca la oruga donde hospedarse detectando primero las colonias de hormigas. Las sustancias químicas de la superficie corporal expresadas por la avispa inducen la agresión en las hormigas, lo que lleva a la lucha interna entre las hormigas. Esta distracción permite que la avispa penetre en el nido y ataque a la oruga que la va a hospedar.

En las moscas parásitas de hormigas de fuego (Pseudacteon tricuspis), la hembra golpeará una hormiga e inyectará un huevo en el cuerpo de la hormiga (Solenopsis invicta). Después de que la larva sale del cascarón, se mueve hacia la cabeza de la hormiga y se alimenta principalmente de hemolinfa (el equivalente de la sangre en los insectos) hasta justo antes de la pupación. La larva luego consume el contenido de la cabeza de la   hormiga, tras lo cual generalmente la cabeza se separa del cuerpo. La mosca adulta emergerá de la cabeza de la hormiga 2–6 semanas después de la pupación.

A diferencia de las hormigas no parasitadas que mueren dentro del nido, las parasitadas por las larvas de mosca dejan la seguridad del nido poco antes de su decapitación. Sin embargo, cuando las hormigas parasitadas abandonan su nido antes de la decapitación, su comportamiento es indistinguible de las hormigas no parasitadas. Evidentemente, el cerebro de la hormiga hospedadora todavía está intacto cuando estas hormigas infectadas abandonan la colonia, tras lo cual es consumido por el parásito.

De hormigas a abejas melíferas; La infección por microsporidios (Nosema ceranae), un parásito unicelular en las abejas melíferas (Apis mellifera) afecta una variedad de comportamientos individuales y sociales en las abejas adultas jóvenes. En las abejas sociales, el polietismo por edad se refiere a la especialización funcional de diferentes miembros de una colonia basada en la edad. La infección de las abejas por el parásito acelera significativamente el polietismo de la edad, lo que hace que exhiban comportamientos típicos de las abejas mayores. Las abejas infectadas también muestran un aumento significativo en las tasas de caminata y tasas más altas de trofalaxis (intercambio de alimentos).

Pasando de las abejas sociales a las avispas sociales, una larva similar a una mosca (Xenos vesparum) espera a que una avispa (Polistes dominula) aterrice cerca y la golpea, penetrando la cutícula de la avispa para asentarse en su abdomen y alimentarse de su sangre. Las avispas de papel son animales eusociales, la organización social más alta de los animales.

Cuando se infecta con el parásito de la mosca, la avispa, normalmente social, comienza a retirarse de su colonia mostrando un comportamiento errático sin otra razón aparente que la presencia del parásito, dentro de su cuerpo, alterando su cerebro. Las colonias eusociales incluyen dos o más generaciones superpuestas, muestran cuidados cooperativos de cría y se dividen en castas reproductivas y no reproductivas.

 Las colonias de avispas de papel son fundadas en la primavera por una o varias hembras reinas (que no trabajan durante el invierno), quienes construyen el nido y crían a una primera generación de trabajadoras. La hembra fundadora se convertirá en la principal reina reproductiva de la colonia, mientras que los trabajadores realizan tareas como la construcción de nidos y el cuidado de las crías. Más adelante en el ciclo de la colonia, las larvas son criadas por los trabajadores y emergen como machos o hembras. Las hembras reina abandonan la colonia en el otoño para formar agregaciones fuera de la colonia con otras hembras reina, donde pasan el invierno hasta que se dispersan para encontrar nuevas colonias en la primavera.

Las avispas hembras infestadas por la larva tipo mosca sufren cambios dramáticos de comportamiento. Aunque esas hembras deberían ser trabajadoras, se comportan como reinas típicas: muestran deserción de nidos y formación de agregaciones previas al invierno. Este comportamiento es beneficioso para el apareamiento y la distribución del parásito. A principios del verano, la avispa infectada simplemente abandona su colonia en un viaje a un lugar de encuentro con otras avispas infectadas. Los parásitos masculinos y femeninos pueden entonces aparearse. Mientras que las avispas infectadas por moscas macho mueren, las infectadas por moscas hembras permanecen vivas y bajo el control de sus parásitos. Comienzan a actuar como avispas reinas zombis alimentándose y creciendo hasta que regresan a sus colonias cargadas con larvas de moscas para infectar a sus avispas hermanas.

Los datos de secuenciación de ARN utilizados para caracterizar patrones de expresión de genes cerebrales en hembras infectadas y no infectadas muestran que las hembras infectadas muestran patrones de expresión cerebral de avispa reina. Estos datos sugieren que el parasito afecta a su hospedador al explotar la plasticidad fenotípica relacionada con la casta social, cambiando así el comportamiento social natural de una manera que es beneficiosa para el parasito.


Conclusión


A modo de comparación, el ejemplo mejor estudiado de manipulación parasitaria de la función cognitiva en mamíferos es el caso de la toxoplasmosis, una enfermedad causada por el parásito protozoario Toxoplasma gondii. Infecta roedores como ratones y ratas (el hospedador intermedio) para completar su ciclo de vida en un gato (el hospedador final).

El parásito infecta el cerebro formando quistes que producen una enzima llamada tirosina hidroxilasa, la enzima limitante para producir dopamina. La modificación de comportamiento más notoria en la rata es un cambio de evitación a atracción a la orina de gato. Al hacerlo, el parásito facilita su propia transmisión del hospedador intermedio al hospedador final. Tales cambios de comportamiento específicos sugieren que el parásito modifica finamente la neuroquímica cerebral de su hospedador intermedio para facilitar la depredación, dejando intactos otros rasgos de comportamiento.

 Esto ha llevado a la hipótesis de que el cerebro del hospedador se desborda con el exceso de dopamina producida por el parásito, por lo que la dopamina es el principal sospechoso en esta manipulación.

Aunque los humanos son un hospedador no adecuado para el  parásito, los humanos pueden infectarse y algunos científicos han sugerido que la infección por T. gondii puede alterar el comportamiento humano. Debido a que el parásito infecta el cerebro, se sospecha que hace que las personas sean más imprudentes, incluso pudiendo ser responsable de ciertos casos de esquizofrenia. Sin embargo, tal hipótesis sigue siendo muy controvertida y requerirá más investigaciones.

Hoy en día, los humanos modernos no son anfitriones intermedios adecuados porque los grandes felinos ya no se aprovechan de ellos. Por lo tanto, las modificaciones de comportamiento en humanos podrían representar una manipulación residual que evolucionó en hospedadores intermedios apropiados. Sin embargo, una hipótesis alternativa establece que estos cambios son el resultado de las habilidades manipuladoras de parásitos que evolucionaron cuando los ancestros humanos todavía estaban bajo depredación felina significativa.

Con el fin de comprender el origen de dicho cambio de comportamiento en los humanos, un estudio reciente se basó en chimpancés, que todavía son aprovechados en su entorno natural por los leopardos. La prueba de comportamiento centrada en señales olfativas mostró que, mientras que los individuos no infectados evitaban la orina de leopardo, los individuos parasitados perdieron esta aversión. En el marco de la evolución humana, los homínidos han coexistido durante mucho tiempo con grandes carnívoros y fueron considerados una buena fuente de alimentación. Por lo tanto, cuando los grandes felinos perseguían a nuestros antepasados, las habilidades de manipulación de T. gondii podrían haber evolucionado porque los primeros homínidos eran anfitriones intermedios adecuados.

Más allá del asombro con el que observamos las increíbles manipulaciones parasitarias descritas, existe la necesidad de investigar los mecanismos próximos de tales manipulaciones conductuales. Si bien nuestra comprensión de los mecanismos neurales de la manipulación parasitaria aún está en pañales, se han conseguido algunos avances importantes debido principalmente a los avances en biología molecular, bioquímica e ingeniería biológica. Incluso con pequeñas cantidades del secretoma del parásito (secreciones producidas por el parásito que pueden estar involucradas en la manipulación del sistema nervioso del hospedador), podemos usar enfoques metabólicos, proteómicos y transcriptómicos para caracterizar la biblioteca de los componentes del secretoma.

Sin embargo, descifrar la composición del secretoma del parásito es solo el primer paso necesario. El siguiente y más desafiante paso es determinar una relación causal entre los componentes del secretoma individual y su contribución a la manipulación conductual observada del hospedador. Una vía prometedora para abordar este desafío se basa en la disponibilidad reciente de herramientas de edición de genes como la interferencia de ARN (un método de silenciar el producto genético para editar el contenido de secretoma) y CRISPR Cas-9 (un método para editar partes del genoma en el parásito) Al combinar estas herramientas, nos estamos acercando a desentrañar los mecanismos moleculares de estas extraordinarias manipulaciones conductuales.

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domingo, 17 de noviembre de 2019

Cómo optimizar el sistema de eliminación de desechos del cerebro



Una nueva investigación sugiere que la postura del cuerpo durante el sueño puede afectar la eficiencia del proceso de autolimpieza del cerebro



El cerebro humano se puede comparar con algo así como una ciudad grande y bulliciosa. Tiene trabajadores, las neuronas y las células gliales que cooperan entre sí para procesar la información; tiene oficinas, los grupos de células que trabajan juntas para lograr tareas específicas; tiene autopistas, los paquetes de fibra que transfieren información a través de largas distancias; y tiene centros centralizados, los nodos densamente interconectados que integran información de sus redes distribuidas.

Al igual que cualquier gran ciudad, el cerebro también produce grandes cantidades de productos de desecho, que deben eliminarse para que no obstruyan sus delicados componentes. Sin embargo, hasta hace muy poco, apenas sabíamos cómo sucede esto. El sistema de eliminación de desechos del cerebro ya ha sido identificado. Ahora sabemos que funciona mientras dormimos por la noche, al igual que los recolectores de desechos en la mayoría de las grandes ciudades, y las últimas investigaciones sugieren que ciertas posiciones para dormir podrían hacerlo más eficiente.



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Los desechos del resto del cuerpo son eliminados por el sistema linfático, que produce y transporta un líquido llamado linfa. El sistema linfático es un componente importante del sistema inmune. La linfa contiene glóbulos blancos que pueden matar microbios y limpiar sus restos y otros desechos celulares. Se transporta en vasos ramificados a cada órgano y parte del cuerpo, y pasa a través de ellos, a través de los espacios entre sus células, recogiendo materiales de desecho. Luego es drenado, filtrado y recirculado.

Se pensaba que el cerebro carecía por completo de vasos linfáticos, por lo que su sistema de eliminación de desechos resultó ser mucho más difícil de desentrañar. Sin embargo, hace varios años, Maiken Nedergaard, del Centro Médico de la Universidad de Rochester, y sus colegas identificaron un sistema de "tuberías" hidráulicas que corren junto a los vasos sanguíneos en el cerebro del ratón. Utilizando imágenes de dos fotones in vivo para rastrear los movimientos de los marcadores fluorescentes, mostraron que estos vasos transportan líquido cefalorraquídeo alrededor del cerebro, y que el líquido ingresa a los espacios intercelulares en el tejido cerebral, recogiendo desechos en su camino.

Nedergaard y sus colegas también descubrieron que la función adecuada de estos vasos depende de los movimientos del agua alrededor del cerebro, que se llevan a cabo mediante células gliales llamadas astrocitos y, por lo tanto, se denominan sistema glifático. Continuaron demostrando que los espacios intercelulares se expanden hasta en un 60% en los cerebros de ratones dormidos y anestesiados de forma natural, y que esta expansión impulsa la eliminación de desechos del cerebro al facilitar los movimientos de la linfa y el agua.

Otros investigadores de la Universidad de Virginia informaron sobre la identificación de vasos linfáticos en el sistema nervioso central. Demostraron que el sistema linfático se extiende hacia la duramadre, la más gruesa y externa de las tres membranas meníngeas que envuelven el cerebro y la médula espinal. Estos vasos corren paralelos a las principales venas y arterias, y se dividen para enviar ramas a las profundidades del cerebro. Los investigadores creen que podrían estar relacionados con el sistema glifático y podrían ser la segunda etapa del mecanismo de eliminación, que transportaría los desechos fuera del cerebro y la médula espinal por completo.

El último estudio del grupo de Nedergaard muestra que la postura del cuerpo afecta a la eficiencia de la eliminación de desechos del sistema glifático. Utilizando la microscopía de fluorescencia y el rastreo radioactivo una vez más, mostraron que el drenaje del líquido cefalorraquídeo funcionó mejor en ratones acostados de lado en comparación con aquellos acostados boca arriba o de pie.

La función del sueño hasta hace poco profundamente misteriosa, se está demostrando que es crítica para la consolidación de la memoria, y ahora parece ser necesaria para la eliminación efectiva de los desechos del cerebro. Aunque estos estudios se realizaron en ratones, los resultados preliminares sugieren que los vasos linfáticos también están presentes en el cerebro humano y la médula espinal, pero se necesitarán más investigaciones para confirmar que realmente constituyen un sistema de eliminación de desechos en funcionamiento.

Finalmente, el vínculo con el sueño podría tener implicaciones importantes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, todo lo cual implica la acumulación de proteínas mal plegadas dentro y alrededor de las células nerviosas, debido a un sistema de eliminación de residuos defectuoso. De hecho, ahora parece claro que una buena higiene del sueño tiene un efecto neuroprotector y, en línea con esto, otra investigación muestra que las alteraciones del sueño predicen el inicio de la neurodegeneración.

Dormir de lado es la postura para dormir más popular tanto para ratones como para humanos, por lo que esta preferencia puede haber evolucionado para optimizar el sistema de eliminación de desechos y así garantizar que la metrópoli del cerebro funcione de la manera más efectiva posible.

Basado en:

Lee, H. et al. (2015). The Effect of Body Posture on Brain Glymphatic Transport. J. Neurosci35: 11034-44. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1625-15.2015.
Louveau, A., et al. (2015). Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature523: 337-41. DOI: 10.1038/nature14432.