martes, 21 de marzo de 2017

Autismo y Epilepsia infantil: ¿Dos caras de la misma moneda?



 Según la investigación realizada en la Universidad de San Francisco, que se acaba de publicar en la revista Biological Psychiatry, errores  genéticos en el gen  SCN2A pueden conducir a un diagnóstico de Autismo o de Epilepsia infantil, dependiendo de si las mutaciones del gen que la codifica aumentan o sabotean la función de la proteína NAV1.2, proteína fundamental del canal de Sodio.


El hallazgo de cómo estos defectos genéticos particulares conducen a cambios más generales en la función cerebral podría revelar misterios fundamentales sobre cómo los acontecimientos tempranos en el desarrollo del cerebro conducen al autismo, según los autores del trabajo publicado.

"La genética de la enfermedad neuropsiquiátrica es a menudo complicada, pero aquí tenemos un solo gen en el que las mutaciones específicas pueden causar convulsiones infantiles o autismo de una manera consistente y predecible", según informó Stephan Sanders, profesor asistente de psiquiatría en La Universidad de San Francisco, que es co-autor principal del nuevo estudio. "Esto nos da la oportunidad de entender lo que estos trastornos tienen en común y lo que los hace diferentes."



La proteína codificada por el gen SCN2A

Los hallazgos son un primer paso hacia la comprensión de cómo distintos cambios sutiles en la función neuronal en el útero podrían conducir al desarrollo de un cerebro propenso a las crisis en la infancia, o un cerebro autista, según los autores. El estudio también implica al gen responsable de estos cambios, llamado SCN2A,  como uno de los genes que probablemente causan la aparición de Desordenes del Espectro Autista.

Según Matthew W. State, Jefe de Psquiatría, primero se descubrió la relación entre el autismo y la proteína codificada por el gen SCN2A.  En la investigación del autismo, la comprensión de por qué las mutaciones en un solo gen puede llevar no sólo a Desordenes del Espectro Autista, sino a una amplia gama de otros trastornos del neurodesarrollo ha surgido como una cuestión central para la neurobiología. Este nuevo trabajo proporciona pistas cruciales que comienzan a desentrañar este misterio y podrían servir como una sólida base para dilucidar la patología del autismo.


La mutación del gen SCN2A como origen genético del Autismo



La secuenciación del genoma en su totalidad, y la acumulación de grandes poblaciones de estudio bien definidas, tales como la Simons Simplex Collection (SSC) y los resultados de investigaciones reunidas por el Consorcio de Secuenciación de Autismo (ASC), han permitido a los investigadores avanzar enormemente en los últimos años en la identificación de factores de riesgo genético para el autismo. Según uno de los autores del estudio "En los últimos cuatro años hemos pasado de realmente no saber cómo encontrar los genes del autismo a tener una larga lista de mutaciones vinculadas al trastorno".

Como estudiante graduado e investigador postdoctoral en la Universidad de Yale trabajando en el laboratorio de la Universidad de San Francisco,  el Dr. Sanders dirigió colaboraciones que buscaron mutaciones genéticas vinculadas al autismo mediante la secuenciación del genoma  de más de 4.000 niños autistas y sus familias que participan en los consorcios SSC y ASC. En estudios publicados en 2012, 2014 y 2015, State, Sanders y sus colaboradores encontraron que las mutaciones genéticas de novo - mutaciones espontáneas no heredadas de los padres - desempeñan un papel en el desarrollo de los Desórdenes del Espectro Autista en al menos el 10 por ciento de todos los casos de autismo, bastante más de lo que previamente se había reconocido.

Estos estudios condujeron a la identificación de 65 genes con una fuerte probabilidad de contribuir al autismo, tras lo cual se confirmó la mutación del gen  SCN2A como uno de los mejores objetivos. 


El cerebro en desarrollo queda alterado por las mutaciones


El gen SCN2A, que fue uno de los primeros genes asociados  al autismo en ser descubierto por secuenciación de genomas, codifica una proteína de canal de sodio llamada NaV1.2 que es crucial para la capacidad de las neuronas para comunicarse eléctricamente, especialmente durante el desarrollo temprano del cerebro.

Además de su fuerte asociación con el autismo, el gen SCN2A también había sido implicado previamente en la epilepsia. Cuando Sanders llegó a San Francisco en 2015, comenzó a colaborar con el neurofisiólogo Kevin Bender, profesor asistente de neurología y co-autor principal del estudio, para examinar los mecanismos de cómo las mutaciones en el gen SCN2A alteran la función neuronal para generar alguna de  estas dos distintas enfermedades.

"Afortunadamente, la función de los canales de sodio es fácil de probar en el laboratorio", según Bender, "A menudo se ven las mutaciones que se asocian con una enfermedad, pero no estás realmente seguro de lo que el gen se supone que hace o cómo las mutaciones cambian su función”.

El equipo de Bender midió cómo 12 mutaciones en el gen SCN2A observadas en niños con Autismo afectaron a  las propiedades eléctricas de los canales de Sodio NaV1.2 en células humanas cultivadas en el laboratorio. Como se predijo, basado en la ubicación de las mutaciones en la proteína, las 12 redujeron la función del canal de sodio, disminuyendo la transmisión de sodio entre las células, pero en una variedad de diferentes formas, que van desde evitar que se forme  el canal, a simplemente bloquear el poro a través del cual el sodio fluye para  que el canal funcione y permita la comunicación entre células.

Comunicación entre dos sinapsis de neuronas


Los investigadores usaron estos datos para desarrollar  modelos informáticos de cómo las diversas mutaciones de canal observadas en niños con Autismo,  así como las mutaciones estudiadas previamente en bebés con ataques infantiles,  afectarían las propiedades de comunicación de las neuronas. Encontraron que, a diferencia de las mutaciones observadas en pacientes con convulsiones infantiles, que hacía que las neuronas estudiadas se hicieran más excitables, las mutaciones observadas en los niños con Autismo hacía mucho más difícil para las neuronas estudiadas el enviar señales eléctricas.

"Fue notable ver cómo la función neuronal era interrumpida por estas diferentes mutaciones observadas en pacientes con autismo de forma consistente". "Las mutaciones afectaron al canal de sodio de formas ligeramente diferentes, pero terminaron afectando a las neuronas casi exactamente de la misma manera". Según Roy Ben-Shalom, uno de los participantes del estudio publicado.




Image shows neurons.
El gen SCN2A, que fue uno de los primeros genes asociados a la aparición del Desorden del Espectro Autista que se descubrieron mediante secuenciación del genoma completo, codifica una proteína de canal de sodio llamada NaV1.2 que es crucial para la capacidad de las neuronas de comunicarse eléctricamente, especialmente durante el desarrollo temprano del cerebro. Imagen proporcionada por la Universidad de San Francisco.


 Las simulaciones adicionales de los efectos de los defectos de la proteína  NaV1.2 que forma parte del canal de sodio, en neuronas inmaduras versus maduras indicaron que las mutaciones asociadas al autismo sólo tendrían un impacto importante en el cerebro en desarrollo,  ya que las neuronas dejan  de depender de los canales de Sodio NaV1.2 a medida que maduran, un hallazgo consistente con la idea de que los cambios neurológicos que desencadenan el autismo se producen temprano en el útero o antes de un año de edad, como lo propusieron anteriormente los investigadores State, Sanders y colegas.


¿Las mutaciones en el gen SCN2A explicarán la aparición de los Desordenes del Espectro Autista?


Este estudio representa un primer paso en la comprensión de cómo las mutaciones en el gen SCN2A conducen al autismo y al retraso del desarrollo, y los autores esperan que ambos sean inmediatamente útiles a las familias de los pacientes con estas mutaciones y también que lleven  a una mejor comprensión de los mecanismos de los Desórdenes del Espectro Autista  en general.

"Estos hallazgos solidifican el estatus del SCN2A como uno de los genes más importantes en el autismo", según Bender. "Nos dan un lugar para comenzar a explorar exactamente cómo los cambios en el desarrollo temprano del cerebro conducen a esta condición."

Un paso clave siguiente, según  los investigadores, es entender si la severidad del autismo y el retraso del desarrollo podrían ser predichos por la mutación específica que tiene el paciente en el gen SCN2A. Esta  investigación requerirá una estrecha colaboración entre los científicos y las familias afectadas por estas mutaciones.

El nuevo estudio es un ejemplo perfecto del poder de la colaboración interdisciplinaria según Sanders: Kevin y yo llegamos a esta cuestión desde ángulos completamente diferentes de la genética y de la neurofisiología.


Basado en: 



lunes, 13 de marzo de 2017

La función neurobiológica del sueño



El sueño juega un papel vital en la buena salud y bienestar a lo largo de la vida. Obtener suficiente sueño de calidad en los momentos adecuados puede ayudar a proteger la salud mental, la salud física, la calidad de vida y la seguridad.

La forma en que uno se siente mientras está despierto depende en parte de lo que sucede mientras duerme. Durante el sueño, el cuerpo está trabajando para apoyar la función saludable del cerebro y mantener la salud física. En niños y adolescentes, el sueño también ayuda a apoyar el crecimiento y el desarrollo.

El sueño juega un papel importante en la salud física. Por ejemplo, el sueño está implicado en la curación y la reparación del corazón y de los vasos sanguíneos. La deficiencia de sueño contínua está relacionada con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca, enfermedad renal, presión arterial alta, diabetes y accidente cerebrovascular.

La deficiencia de sueño también aumenta el riesgo de obesidad. Por ejemplo, un estudio en adolescentes mostró que con cada hora de sueño perdida, las probabilidades de convertirse en obesos aumentaban. La deficiencia de sueño también aumenta el riesgo de obesidad en otros grupos de edad. El sueño ayuda a mantener un equilibrio saludable de las hormonas que hacen sentirse hambriento (grelina) o saciado (leptina). Cuando no se duerme lo suficiente, el nivel de grelina aumenta y el nivel de leptina disminuye. Esto hace sentirse más hambriento que cuando se está bien descansado.

El sueño también afecta la forma en que el cuerpo reacciona a la insulina, la hormona que controla el nivel de glucosa en la sangre. La deficiencia de sueño da como resultado un nivel de glucosa en la sangre superior al normal, lo que puede aumentar el riesgo de diabetes.

El sistema inmunológico se basa en el sueño para mantenerse saludable. Este sistema defiende al cuerpo contra sustancias extrañas o nocivas. La deficiencia habitual de sueño puede cambiar la manera en que el sistema inmune responde. Si se tiene deficiencia de sueño, se pueden tener problemas para combatir infecciones comunes.

¿Cómo se restablece el cerebro mediante el sueño?


Prácticamente todos los animales con cerebro complejo parecen tener esta misma necesidad de dormir. Pero, ¿qué es lo esencial del sueño?

Dos estudios con ratones, financiados por los Institutos de la Salud de EEUU, ahora ofrecen una posible respuesta. Los dos equipos de investigación utilizaron enfoques completamente diferentes para llegar a la misma conclusión: las conexiones neuronales del cerebro se hacen más fuertes durante las horas de vigilia, pero se reducen durante el tiempo de sueño. Este fenómeno relacionado con el sueño, aparentemente evita que los circuitos neuronales se sobrecarguen, asegurando que los ratones (y, lo más probable, los humanos) se despierten con el cerebro renovado y listo para afrontar nuevos desafíos.


dendrites
Reconstrucción en color y en 3D de las dendritas.
Las neuronas reciben información de otras neuronas a través de las sinapsis,
 la mayoría de las cuales están ubicadas a lo largo de las dendritas,
 en pequeñas proyecciones llamadas espinas.
Imagen propiedad de  El Centro para el Sueño y la Consciencia,
 Facultad de Medicina de la Universidad de Wisconsin

La idea de que el sueño es necesario para mantener la fortaleza del cableado del cerebro se remonta a más de una década. Esta propuesta se ha ido sosteniendo tras diversos trabajos publicados desde entonces. Los investigadores que originalmente propusieron esta idea, Chiara Cirelli y Giulio Tononi, de la Universidad de Wisconsin, han conseguido, en un nuevo proyecto de investigación, proporcionar la primera prueba visual directa que corrobora su hipótesis inicial.

Como se publicó en la revista Science, los investigadores utilizaron una técnica de imagen innovadora para capturar imágenes de alta resolución de dos áreas de la corteza cerebral del ratón, una parte del cerebro que coordina la recepción de información sensorial y de información motriz. La técnica, llamada microscopía electrónica 3D de exploración en serie, implica el escaneo repetido de pequeños cortes del cerebro para producir miles de imágenes, lo que permite a los investigadores producir reconstrucciones 3D detalladas de neuronas individuales.

Su objetivo era medir el tamaño de las sinapsis, donde se conectan los extremos de dos neuronas. Las sinapsis son fundamentales para que una neurona pase señales a la siguiente, y la fuerza de esas conexiones neurales corresponde a su tamaño.

Los investigadores midieron cerca de 7.000 sinapsis en total. Sus imágenes muestran que las sinapsis de los ratones investigados se hicieron más fuertes y más grandes a medida que  trascurría la noche, y los ratones estaban en plena actividad. Luego, después de 6 a 8 horas de sueño a lo largo del  día, esas sinapsis se contrajeron alrededor del 18 por ciento reiniciando el cerebro para otra noche de actividad. Es importante destacar que los efectos del sueño se mantuvieron cuando los investigadores cambiaron el horario de los ratones, manteniéndolos despiertos  y activos con juguetes y otros objetos durante el día.


En rojo, dendrita de ratón despierto con espinas dendríticas grandes.
En azul, dendrita de ratón dormido, con espinas dendríticas pequeñas.


Por otra parte, Richard Huganir y otros investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, publicaron en la revista Science un trabajo, según el cual midieron los cambios en los niveles de ciertas proteínas cerebrales durante el sueño, para ofrecer evidencia bioquímica de este debilitamiento de las sinapsis. Sus hallazgos muestran que los niveles de receptores de proteínas que se encuentran en los extremos receptores de las sinapsis se redujeron en un 20 por ciento mientras que sus ratones dormían.


Protein HOMER1 PDB 1ddv.png
La proteina Homer1a
Los investigadores también midieron que la proteína Homer1a - una proteína importante en la regulación del sueño y la vigilia - se eleva en las sinapsis durante un sueño largo, desempeñando un papel crítico en el proceso de restablecimiento. Cuando faltaba esta proteína, los cerebros no se restablecían adecuadamente durante el sueño. Esto sugiere que la proteína Homer1a responde a señales químicas en el cerebro que marcan la necesidad de dormir.

Estos estudios se añaden a otros  trabajos previos que sugieren que otra función del sueño es permitir que los ganglios linfáticos del cerebro eliminen las proteínas desechadas y otras toxinas que se han depositado durante el día. Todo esto viene a demostrar que una buena noche de sueño realmente mejora nuestra función cognitiva. 

Por lo tanto, la próxima vez que necesite tomar una decisión y alguien le diga que "duerma con  ella", acéptelo como un buen consejo.


Basado en :

Sleep and synaptic homeostasis: a hypothesis. Tononi G, Cirelli C. Brain Res Bull. 2003 Dec 15;62(2):143-150.

Ultrastructural evidence for synaptic scaling across the wake/sleep cycle. de Vivo L, Bellesi M, Marshall W, Bushong EA, Ellisman MH, Tononi G, Cirelli C. Science. 2017 Feb 3;355(6324):507-510.


Homer1a drives homeostatic scaling-down of excitatory synapses during sleep. Diering GH, Nirujogi RS, Roth RH, Worley PF, Pandey A, Huganir RL. Science. 2017 Feb 3;355(6324):511-515.

miércoles, 1 de marzo de 2017

Consciencia: Un nuevo descubrimiento que podría explicar cómo se genera.


Un nuevo método de reconstrucción digital muestra tres neuronas que se ramifican extensivamente en todo el cerebro, incluyendo una que se envuelve alrededor de toda su capa externa.

Una reconstrucción en  3D muestra una forma de "corona de espinas" que proviene del Claustrum,  una región ligada a la consciencia.


Nadie todavía entiende cómo una colección de células mostosas en el cerebro da lugar a la maravilla  de la consciencia que se observa en animales de orden superior, incluidos los humanos. Pero dos descubrimientos dan a los científicos pistas vitales sobre cómo funciona la consciencia humana.

En 2014, una mujer de 54 años de edad fue a la Facultad de Medicina de la Universidad de George Washington en Washington DC, para ser tratada  de epilepsia. En casos extremos como el de ella, una opción es introducir electrodos en las regiones cerebrales que pueden estar causando ataques epilépticos. Durante el tratamiento, sin embargo, el doctor Mohamad Koubeissi y su equipo encontraron accidentalmente lo que parecía ser un interruptor de encendido-apagado de la consciencia en el cerebro.

Tamas Freund holds a human brain at the Institute of Experimental Medicine of Hungarian Academy of Science in Budapest March 16, 2011. Freund, one of the three Hungarian scientists who received Europe's top prize for brain research, hopes his findings will once help cure brain diseases such as epilepsy, anxiety, depression or schizophrenia, some of which are considered to be plagues of our information age.The Grete Lundbeck European Brain Research Prize -- or The Brain Prize -- is awarded in Denmark to one or more scientists for their outstanding contribution to European neuroscience. Picture taken March 16, 2011.  REUTERS/Laszlo Balogh (HUNGARY - Tags: HEALTH SCI TECH) - RTR2KICG
Situación anatómica del Claustrum

Cuando los electrodos estimularon cerca de una región llamada el Claustrum en el cerebro de la mujer, la paciente dejó de leer y miró fijamente al espacio. Dejo de responder a llamadas o gestos, y su respiración se ralentizó. Cuando se detuvo la estimulación, la paciente recuperó la consciencia y pero sin tener memoria del período perdido. Esto sólo ocurrió cuando la estimulación se producía en  el Claustrum, y en ninguna otra región.

El caso de la mujer resultó ser sólo la evidencia que Christof Koch del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro estaba buscando para avanzar en su comprensión de la consciencia. Koch cree que el Claustrum, una región cerebral densamente conectada, es el "asiento" de la consciencia en los cerebros (por lo menos de los seres humanos y los ratones, que él ha estudiado extensivamente).

Las tres neuronas gigantes que rodean un cerebro de ratón.
(Fotografía propiedad del Allen Institute for Brain Science)


Ahora, en un artículo en la revista Nature, Koch ha encontrado evidencia adicional que apoya su hipótesis. Mientras estudiaba técnicas de captación de imágenes en los cerebros de los ratones, Koch descubrió tres neuronas gigantes -células cerebrales que transmiten señales- que emanan del Claustrum y se conectan a muchas regiones en ambos hemisferios del cerebro. Una de esas neuronas envuelve todo el cerebro como una "corona de espinas", según Koch. Él cree que esta neurona gigante puede estar coordinando señales entre diferentes regiones del cerebro para crear la consciencia.

Estas neuronas han permanecido ocultas hasta ahora, porque las técnicas de imagen usadas para estudiar las neuronas individuales son todavía bastante rudimentarias. El método más comúnmente utilizado consiste en insertar un tinte en una sola neurona y trazar su trayectoria a mano. El método de trabajo intensivo sólo ha producido un puñado de neuronas mapeadas de esta manera.

El rastreo de todas las ramas de una neurona usando métodos convencionales es una tarea masiva. Los investigadores inyectan células individuales con un tinte, cortan el cerebro en secciones delgadas y luego rastrean el camino de la neurona teñida a mano. Muy pocos han sido capaces de rastrear una neurona a través de todo el órgano.

El nuevo método que han utilizado estos investigadores es menos invasivo y escalable, ahorrando tiempo y esfuerzo. Christof Koch mostró cómo su equipo rastreó tres neuronas de una pequeña y delgada capa de células de la región llamada Claustrum, un área que Koch cree que actúa como el asiento de la consciencia en ratones y seres humanos, con esta técnica novedosa.

Koch y sus colegas diseñaron una línea de ratones para que un determinado fármaco activara genes específicos en las neuronas de la región del Claustrum. Cuando los investigadores alimentaron a los ratones con una pequeña cantidad del fármaco, sólo un puñado de neuronas recibió suficiente cantidad como para activar estos genes. Esto dio como resultado la producción de una proteína fluorescente verde que se extendió por toda la neurona. El equipo tomó entonces 10.000 imágenes transversales del cerebro del ratón y utilizó un programa informático para crear una reconstrucción 3D de sólo tres células brillantes.

Las tres neuronas se extendían a través de ambos hemisferios cerebrales, y una de los tres envolvía toda la circunferencia del órgano como una "corona de espinas". Koch nunca había observado hasta ahora como las neuronas se extendían a través de las regiones del cerebro. El cuerpo del ratón contiene otras neuronas largas, como una proyección nerviosa hasta la extremidad o neuronas del tronco encefálico que se extienden hasta  el cerebro para liberar moléculas de señalización. Sin embargo, estas neuronas Claustrum parecen conectarse a la mayoría o posiblemente a todas las partes externas del cerebro que reciben la información sensorial y dirigen el  comportamiento.

Koch ve esto como la evidencia de que el Claustrum podría estar coordinando la emisión y recepción de señales a través del cerebro para crear la consciencia. Las exploraciones cerebrales han demostrado que el Claustrum humano es una de las áreas más densamente conectadas del cerebro, pero esas imágenes, por ahora, no muestran la ruta de las neuronas individuales.

"Es muy admirable", según Rafael Yuste, un neurobiólogo de la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York. Yuste no cree que la existencia de neuronas que rodean el cerebro demuestre definitivamente que el Claustrum está involucrado en la consciencia. Pero dice que la técnica será útil para generar el censo de los diferentes tipos de células en el cerebro, lo que muchos piensan que será crucial para entender cómo funciona este órgano.

Sería prioritario ver reconstrucciones en 3D de neuronas individuales comparadas con el análisis de los genes expresados ​​en esas neuronas. Esto podría ofrecer pistas sobre el tipo y la función de cada célula.

Koch planea continuar realizando el trazado de las neuronas que emanan del Claustrum, aunque la técnica es demasiado costosa para ser utilizada para reconstruir cada una de estas neuronas en una escala grande. Le gustaría saber si todas las neuronas de la región se extienden por todo el cerebro, o si cada neurona es única, proyectándose a un área ligeramente diferente.

El siglo XX ha visto un gran progreso en la ciencia del cerebro, y parte de ella ha sido la asignación de funciones cerebrales a las partes biológicas del órgano. Como ejemplo, podriamos poner la ceguera de cara, una condición que implica que los enfermos no reconozcan ni siquiera  la cara de sus familiares próximos.  Hemos aprendido que estas personas tienen un problema en una región específica en el cerebro llamada área fusiforme de la cara, lo que les impide formar la conexión para identificar la cara de una persona, algo que la mayoría de la gente da por sentado.

Pero resolver el problema de la consciencia y encontrar sus caminos físicos ha eludido a los científicos hasta ahora. Aunque la hipótesis de Koch sobre el Claustrum necesitará mucha más investigación para ser probada, la suya es una de las teorías más avanzadas que señalan los orígenes biológicos de la consciencia. Si fuera  correcta, sería un gran paso adelante hacia la comprensión de lo que hace la experiencia humana tan única.