martes, 21 de marzo de 2017

Autismo y Epilepsia infantil: ¿Dos caras de la misma moneda?



 Según la investigación realizada en la Universidad de San Francisco, que se acaba de publicar en la revista Biological Psychiatry, errores  genéticos en el gen  SCN2A pueden conducir a un diagnóstico de Autismo o de Epilepsia infantil, dependiendo de si las mutaciones del gen que la codifica aumentan o sabotean la función de la proteína NAV1.2, proteína fundamental del canal de Sodio.


El hallazgo de cómo estos defectos genéticos particulares conducen a cambios más generales en la función cerebral podría revelar misterios fundamentales sobre cómo los acontecimientos tempranos en el desarrollo del cerebro conducen al autismo, según los autores del trabajo publicado.

"La genética de la enfermedad neuropsiquiátrica es a menudo complicada, pero aquí tenemos un solo gen en el que las mutaciones específicas pueden causar convulsiones infantiles o autismo de una manera consistente y predecible", según informó Stephan Sanders, profesor asistente de psiquiatría en La Universidad de San Francisco, que es co-autor principal del nuevo estudio. "Esto nos da la oportunidad de entender lo que estos trastornos tienen en común y lo que los hace diferentes."



La proteína codificada por el gen SCN2A

Los hallazgos son un primer paso hacia la comprensión de cómo distintos cambios sutiles en la función neuronal en el útero podrían conducir al desarrollo de un cerebro propenso a las crisis en la infancia, o un cerebro autista, según los autores. El estudio también implica al gen responsable de estos cambios, llamado SCN2A,  como uno de los genes que probablemente causan la aparición de Desordenes del Espectro Autista.

Según Matthew W. State, Jefe de Psquiatría, primero se descubrió la relación entre el autismo y la proteína codificada por el gen SCN2A.  En la investigación del autismo, la comprensión de por qué las mutaciones en un solo gen puede llevar no sólo a Desordenes del Espectro Autista, sino a una amplia gama de otros trastornos del neurodesarrollo ha surgido como una cuestión central para la neurobiología. Este nuevo trabajo proporciona pistas cruciales que comienzan a desentrañar este misterio y podrían servir como una sólida base para dilucidar la patología del autismo.


La mutación del gen SCN2A como origen genético del Autismo



La secuenciación del genoma en su totalidad, y la acumulación de grandes poblaciones de estudio bien definidas, tales como la Simons Simplex Collection (SSC) y los resultados de investigaciones reunidas por el Consorcio de Secuenciación de Autismo (ASC), han permitido a los investigadores avanzar enormemente en los últimos años en la identificación de factores de riesgo genético para el autismo. Según uno de los autores del estudio "En los últimos cuatro años hemos pasado de realmente no saber cómo encontrar los genes del autismo a tener una larga lista de mutaciones vinculadas al trastorno".

Como estudiante graduado e investigador postdoctoral en la Universidad de Yale trabajando en el laboratorio de la Universidad de San Francisco,  el Dr. Sanders dirigió colaboraciones que buscaron mutaciones genéticas vinculadas al autismo mediante la secuenciación del genoma  de más de 4.000 niños autistas y sus familias que participan en los consorcios SSC y ASC. En estudios publicados en 2012, 2014 y 2015, State, Sanders y sus colaboradores encontraron que las mutaciones genéticas de novo - mutaciones espontáneas no heredadas de los padres - desempeñan un papel en el desarrollo de los Desórdenes del Espectro Autista en al menos el 10 por ciento de todos los casos de autismo, bastante más de lo que previamente se había reconocido.

Estos estudios condujeron a la identificación de 65 genes con una fuerte probabilidad de contribuir al autismo, tras lo cual se confirmó la mutación del gen  SCN2A como uno de los mejores objetivos. 


El cerebro en desarrollo queda alterado por las mutaciones


El gen SCN2A, que fue uno de los primeros genes asociados  al autismo en ser descubierto por secuenciación de genomas, codifica una proteína de canal de sodio llamada NaV1.2 que es crucial para la capacidad de las neuronas para comunicarse eléctricamente, especialmente durante el desarrollo temprano del cerebro.

Además de su fuerte asociación con el autismo, el gen SCN2A también había sido implicado previamente en la epilepsia. Cuando Sanders llegó a San Francisco en 2015, comenzó a colaborar con el neurofisiólogo Kevin Bender, profesor asistente de neurología y co-autor principal del estudio, para examinar los mecanismos de cómo las mutaciones en el gen SCN2A alteran la función neuronal para generar alguna de  estas dos distintas enfermedades.

"Afortunadamente, la función de los canales de sodio es fácil de probar en el laboratorio", según Bender, "A menudo se ven las mutaciones que se asocian con una enfermedad, pero no estás realmente seguro de lo que el gen se supone que hace o cómo las mutaciones cambian su función”.

El equipo de Bender midió cómo 12 mutaciones en el gen SCN2A observadas en niños con Autismo afectaron a  las propiedades eléctricas de los canales de Sodio NaV1.2 en células humanas cultivadas en el laboratorio. Como se predijo, basado en la ubicación de las mutaciones en la proteína, las 12 redujeron la función del canal de sodio, disminuyendo la transmisión de sodio entre las células, pero en una variedad de diferentes formas, que van desde evitar que se forme  el canal, a simplemente bloquear el poro a través del cual el sodio fluye para  que el canal funcione y permita la comunicación entre células.

Comunicación entre dos sinapsis de neuronas


Los investigadores usaron estos datos para desarrollar  modelos informáticos de cómo las diversas mutaciones de canal observadas en niños con Autismo,  así como las mutaciones estudiadas previamente en bebés con ataques infantiles,  afectarían las propiedades de comunicación de las neuronas. Encontraron que, a diferencia de las mutaciones observadas en pacientes con convulsiones infantiles, que hacía que las neuronas estudiadas se hicieran más excitables, las mutaciones observadas en los niños con Autismo hacía mucho más difícil para las neuronas estudiadas el enviar señales eléctricas.

"Fue notable ver cómo la función neuronal era interrumpida por estas diferentes mutaciones observadas en pacientes con autismo de forma consistente". "Las mutaciones afectaron al canal de sodio de formas ligeramente diferentes, pero terminaron afectando a las neuronas casi exactamente de la misma manera". Según Roy Ben-Shalom, uno de los participantes del estudio publicado.




Image shows neurons.
El gen SCN2A, que fue uno de los primeros genes asociados a la aparición del Desorden del Espectro Autista que se descubrieron mediante secuenciación del genoma completo, codifica una proteína de canal de sodio llamada NaV1.2 que es crucial para la capacidad de las neuronas de comunicarse eléctricamente, especialmente durante el desarrollo temprano del cerebro. Imagen proporcionada por la Universidad de San Francisco.


 Las simulaciones adicionales de los efectos de los defectos de la proteína  NaV1.2 que forma parte del canal de sodio, en neuronas inmaduras versus maduras indicaron que las mutaciones asociadas al autismo sólo tendrían un impacto importante en el cerebro en desarrollo,  ya que las neuronas dejan  de depender de los canales de Sodio NaV1.2 a medida que maduran, un hallazgo consistente con la idea de que los cambios neurológicos que desencadenan el autismo se producen temprano en el útero o antes de un año de edad, como lo propusieron anteriormente los investigadores State, Sanders y colegas.


¿Las mutaciones en el gen SCN2A explicarán la aparición de los Desordenes del Espectro Autista?


Este estudio representa un primer paso en la comprensión de cómo las mutaciones en el gen SCN2A conducen al autismo y al retraso del desarrollo, y los autores esperan que ambos sean inmediatamente útiles a las familias de los pacientes con estas mutaciones y también que lleven  a una mejor comprensión de los mecanismos de los Desórdenes del Espectro Autista  en general.

"Estos hallazgos solidifican el estatus del SCN2A como uno de los genes más importantes en el autismo", según Bender. "Nos dan un lugar para comenzar a explorar exactamente cómo los cambios en el desarrollo temprano del cerebro conducen a esta condición."

Un paso clave siguiente, según  los investigadores, es entender si la severidad del autismo y el retraso del desarrollo podrían ser predichos por la mutación específica que tiene el paciente en el gen SCN2A. Esta  investigación requerirá una estrecha colaboración entre los científicos y las familias afectadas por estas mutaciones.

El nuevo estudio es un ejemplo perfecto del poder de la colaboración interdisciplinaria según Sanders: Kevin y yo llegamos a esta cuestión desde ángulos completamente diferentes de la genética y de la neurofisiología.


Basado en: