lunes, 4 de marzo de 2019

La rodopsina. Un rayo de belleza molecular



La microscopia crioelectrónica muestra su potencia



Rodopsina
Imagen:  Subramaniam Lab, Instituto Nacional del Cáncer, NIH


Al entrar en una habitación oscura se tarda un minuto en distinguir los objetos, desde el libro sobre  la mesa, hasta el perro que duerme en la alfombra. Pero después de unos segundos, nuestros ojos pueden ajustarse y ver en la oscuridad, gracias a una proteína llamada rodopsina que se encuentra en la superficie de ciertas células especializadas en la retina, el tejido delgado que recubre la parte posterior, donde el ojo inicia la visión.

La imagen muestra la rodopsina que activa la luz (naranja). Los fotones de luz hacen que la forma activada de la rodopsina se una a su proteína asociada, la transducina, formada por tres subunidades (verde, amarilla y púrpura). La unión amplifica la señal visual, que luego fluye hacia adelante a través del nervio óptico para su posterior procesamiento en el cerebro.

La imagen proviene de un artículo publicado recientemente en Nature, en el que un equipo de científicos y beneficiarios de NIH pudieron capturar por primera vez los detalles estructurales precisos de la interacción rodopsina-transducina. El equipo de investigación estuvo dirigido por Sriram Subramaniam, H. Eric Xu, Instituto de Investigación Van Andel,  y Anthony Kossiakiff, de la Universidad de Chicago, dirigidos por los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU. Lo hicieron usando microscopía crioelectrónica (crio-EM).

Mientras que la microscopía crioelectrónica (crio-EM) ha ayudado a resolver cientos de nuevas estructuras de proteínas en alta resolución en los últimos años, la captura de la estructura de la rodopsina activada unida a la transducina requirió de un gran ingenio. Eso es porque ambas proteínas son extremadamente flexibles. Incluso después de haber sido congeladas instantáneamente con nitrógeno líquido, un paso clave en la  crio-EM, es difícil hacer que se queden quietas en una conformación particular el tiempo suficiente para registrar su estructura. Los investigadores finalmente lo lograron utilizando una combinación de bioquímica sofisticada y avances técnicos que les permitieron obtener información estructural aún más detallada de los datos de imágenes.

El interés del equipo por la rodopsina va mucho más allá de su papel en las cegadoras degeneraciones de la retina, como la retinitis pigmentosa. La rodopsina pertenece a un grupo de proteínas denominadas receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Es el grupo más grande y diverso de receptores de proteínas en nuestros cuerpos. De hecho, más de un tercio de todos los medicamentos aprobados actúan al unirse a una proteína GPCR.

Lo fascinante es que los GPCR responden a diferentes mensajes, desde la luz para la rodopsina hasta las proteínas y los azúcares para los otros receptores. Pero todos tienen similitudes clave. Comparten una arquitectura común y se unen a un número relativamente limitado de proteínas de señalización intracelular llamadas proteínas G.

Durante años, la rodopsina ha servido como un importante modelo estructural para la comprensión de los GPCR. Eso incluye a aquellos involucrados en la regulación de nuestro apetito y estados de ánimo, a través de una clase de proteínas G conocidas como proteínas G inhibitorias (Gi).

Mientras que los investigadores resolvieron la estructura de un GPCR unido a otra clase de proteínas G, conocidas como proteínas estimuladoras G (Gs) en 2011, la imagen que se ve arriba representa el primer vistazo de un GPCR unido a una proteína Gi. Según Subramaniam, esta estructura ahora sirve como un punto de partida crítico para los investigadores que trabajan para entender cuántos otros socios moleculares trabajan juntos en muchas partes de nuestro cuerpo. Estas son buenas noticias para el desarrollo futuro de medicamentos diseñados para atacar esos receptores de manera cada vez más precisa, lograr que funcionen mejor y con menos efectos secundarios.


Basado en:

Cryo-EM structure of human rhodopsin bound to an inhibitory G protein. Kang Y, Kuybeda O, de Waal PW, Mukherjee S, Van Eps N, Dutka P, Zhou XE, Bartesaghi A, Erramilli S, Morizumi T, Gu X, Yin Y, Liu P, Jiang Y, Meng X, Zhao G, Melcher K, Ernst OP, Kossiakoff AA, Subramaniam S, Xu HE. Nature. 2018 Jun;558(7711):553-558.

G Protein-Coupled Receptors as Targets for Approved Drugs: How Many Targets and How Many Drugs? Many Targe Sriram K, Insel PA. Mol Pharmacol. 2018 Apr;93(4):251-258.

Crystal structure of the β2 adrenergic receptor-Gs protein complex. Rasmussen SG, DeVree BT, Zou Y, Kruse AC, Chung KY, Kobilka TS, Thian FS, Chae PS, Pardon E, Calinski D, Mathiesen JM, Shah ST, Lyons JA, Caffrey M, Gellman SH, Steyaert J, Skiniotis G, Weis WI, Sunahara RK, Kobilka BK. Nature. 2011 Jul 19;477(7366):549-55.