Las proteínas de la sangre revelan nuestra edad

¿Cómo se  puede saber cuántos años tiene alguien? Por supuesto, se puede curiosear  su Documento de Identidad  o buscar signos de arrugas faciales y canas. Pero, como los investigadores acaban de encontrar en un nuevo estudio, también podría acercarse bastante a la respuesta el resultado de un análisis de sangre.

 Eso puede parecer sorprendente. Pero en un estudio reciente publicado en Nature Medicine, un equipo de investigación  pudo medir la edad de una persona de manera bastante aproximada al analizar una muestra de sangre para detectar niveles de unos pocos cientos de proteínas. Los resultados ofrecen nuevas ideas importantes sobre lo que sucede a medida que envejecemos. Por ejemplo, el equipo sugiere que el proceso de envejecimiento biológico no es constante y parece que se acelera periódicamente, con algunas explosiones más grandes, en promedio, alrededor de los 34, los 60 y los 78 años.

Estos hallazgos indican que un día puede ser posible diseñar un análisis de sangre para identificar a las personas que envejecen biológicamente más rápido que otras. Esas personas podrían estar en riesgo por problemas cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer, osteoartritis y otros problemas de salud, a una edad más temprana de lo esperado.

Además, este trabajo aumenta la esperanza de intervenciones que pueden ralentizar el "reloj proteómico" y quizás ayudar a mantener a las personas biológicamente más jóvenes que su edad cronológica. Tal escenario puede sonar como pura fantasía, pero este mismo grupo de investigadores demostró hace unos años que, de hecho, es posible rejuvenecer un ratón más viejo incorporándole sangre de un ratón mucho más joven.

Esos y otros hallazgos anteriores del laboratorio de Tony Wyss-Coray, de la Stanford School of Medicine, plantearon la tentadora posibilidad de que ciertas sustancias en la sangre joven puedan revitalizar el envejecimiento del cerebro y otras partes del cuerpo. En busca de pistas adicionales en el nuevo estudio, el equipo de Wyss-Coray rastreó cómo cambia la composición proteica de la sangre a medida que las personas envejecen.

Para encontrar esas pistas, aislaron plasma de más de 4,200 individuos sanos entre las edades de 18 y 95 años. Luego, los investigadores utilizaron datos de más de la mitad de los participantes para armar un "reloj proteómico" del envejecimiento. Dentro de ciertos límites, el reloj podría predecir con precisión la edad cronológica de los 1,446 participantes restantes del estudio. Las mejores predicciones se basaron en solo 373 de las casi 3.000 proteínas analizadas en el estudio.

Como validación adicional, el reloj también predijo de manera fiable la edad cronológica correcta de cuatro grupos de personas que no estaban en el estudio. Curiosamente, fue posible hacer una predicción de edad aproximada basada en solo nueve de las proteínas más informativas del “reloj proteómico”.

Los hallazgos muestran que los cambios proteómicos surgen con la edad, y es probable que tengan implicaciones importantes y aún desconocidas para la salud. Después de todo, esas proteínas que circulan en el torrente sanguíneo provienen no solo de las células sanguíneas sino también de las células de todo el cuerpo. Curiosamente, según los investigadores, las personas que parecían biológicamente más jóvenes que su edad cronológica real en función de sus proteínas sanguíneas, también obtuvieron mejores resultados en las pruebas cognitivas y físicas.

La mayoría de nosotros vemos el envejecimiento como un proceso gradual y lineal. Sin embargo, la evidencia del análisis de proteínas sugiere que, biológicamente, el envejecimiento sigue un patrón más complejo. Algunas proteínas aumentaron o disminuyeron gradualmente con el tiempo de una manera casi lineal. Pero los niveles de muchas otras proteínas aumentaron o disminuyeron a lo largo del tiempo de forma no linear. Por ejemplo, una proteína neural detectada en la sangre permaneció constante hasta alrededor de los 60 años, y a esa edad sus niveles se dispararon. Todavía queda por investigar por qué eso es así.

Como se ha indicado antes, los investigadores encontraron evidencia de que el proceso de envejecimiento incluye una serie de tres estallidos. Wyss-Coray dijo que le pareció especialmente interesante que el primer estallido ocurra a principios de la mitad de la vida, alrededor de los 34 años, mucho antes de que se manifiesten los signos comunes de envejecimiento y sus problemas de salud asociados.

También es bien sabido que los hombres y las mujeres envejecen de manera diferente, y este estudio se suma a esa evidencia. Alrededor de dos tercios de las proteínas que cambiaron con la edad también diferían entre los sexos. Sin embargo, debido a que el efecto del envejecimiento en las proteínas más importantes estudiadas es mucho más fuerte que las diferencias de género, el reloj proteómico aún podría predecir con precisión las edades de todas las personas.

En general, los resultados muestran que las sustancias proteicas en la sangre pueden servir como una medida útil de la edad cronológica y biológica de una persona y que las sustancias en la sangre pueden desempeñar un papel activo en el proceso de envejecimiento. Wyss-Coray informa que su equipo continúa profundizando en sus datos, con la esperanza de aprender más sobre los orígenes de proteínas particulares en el torrente sanguíneo, lo que significan para nuestra salud y cómo potencialmente se podría hacer retroceder el reloj proteómico.

Basado en:

Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Lehallier B, Gate D, Schaum N, Nanasi T, Lee SE, Yousef H, Moran Losada P, Berdnik D, Keller A, Verghese J, Sathyan S, Franceschi C, Milman S, Barzilai N, Wyss-Coray T. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850. 

Endorfinas y otros neuropeptidos

 Estas pequeñas proteínas revelan un nuevo tipo de diversidad cerebral.

Un estudio halla que las endorfinas y otros neuropéptidos varían ampliamente entre los tipos de células cerebrales y apuntan a nuevos objetivos posibles para las drogas psiquiátricas

Imagen: Un nuevo estudio examinó los componentes básicos del cerebro del ratón, sus tipos de células, mediante el análisis de una clase de proteínas pequeñas conocidas como neuropéptidos. A la izquierda, las células cerebrales del ratón se representan como puntos de colores, agrupados por los genes que activan y desactivan. A la derecha, las mismas células se agrupan basándose solo en neuropéptidos y genes relacionados con neuropéptidos.

El científico Stephen Smith había estado esperando un cierto tipo de conjunto de datos durante mucho tiempo. Este científico del  Instituto Allen tiene un gran interés en la diversidad cerebral, no en el sentido de que el cerebro de una persona sea diferente al de otra, sino en la variada e increíble variación dentro de un solo cerebro.

Hay muchas maneras diferentes de explorar este tipo de diversidad, pero un conjunto de datos publicado el año pasado por compañeros  de Smith en el Instituto Allen ofrece una pista única a esta pregunta: ¿Por qué nuestros cerebros tienen tantos tipos diferentes de neuronas y tipos diferentes de conexiones entre esas neuronas?

Ese conjunto de datos, y otros de su tipo, son catálogos de tipos de células cerebrales del ratón o de  la corteza humana, la capa más externa del cerebro. Estos datos revelaron que hay sustancialmente más tipos únicos de células cerebrales en un solo ratón o en un cerebro humano de lo que se pensaba anteriormente, unas 100 o más en solo una o dos regiones de la corteza cerebral. Para Smith, esos conjuntos de datos del tipo de células cerebrales también fueron el punto de partida para explorar otra capa más profunda de diversidad cerebral: la variación entre sinapsis, los puntos de conexión entre las neuronas.

"Las sinapsis son claramente muy diversas en estructura y función, pero, hasta ahora, esta diversidad ha resultado muy difícil de comprender sistemáticamente", según Smith. "Este es un problema clave que hay que abordar porque creemos que la diversidad de sinapsis es fundamental para el funcionamiento de nuestros cerebros".

En un estudio publicado recientemente en la revista científica eLife, Smith y sus colegas del Instituto Allen describen una posible conexión entre la diversidad de células cerebrales y la diversidad de sinapsis: una gran clase de proteínas pequeñas conocidas como neuropéptidos. Probablemente se piense en  el  neuropéptido más famoso, las endorfinas, pero hay cerca de 100 tipos más. Sus nuevos hallazgos implican que los neuropéptidos podrían ser la base de muchos aspectos de la diversidad cerebral y podrían ser objetivos prometedores para tratamientos psiquiátricos más específicos. El estudio publicado se centra en los tipos de células cerebrales del ratón, pero los investigadores también están analizando las células cerebrales humanas.

Cómo se sintoniza el cerebro

Los científicos tienen una comprensión general de cómo las sinapsis transmiten mensajes entre las neuronas: una neurona transmite una señal eléctrica que estimula la liberación de pequeñas moléculas conocidas como neurotransmisores en la sinapsis, el espacio increíblemente delgado entre dos neuronas. Dependiendo del tipo de señal que se envía, los neurotransmisores hacen que la neurona vecina dispare su propia señal eléctrica o impiden esa señal.

Pero esas dos opciones  de la sinapsis – excitar o inhibir - son solo una pequeña parte de los posibles tipos de comunicación. Si los neurotransmisores son las palabras a través de las cuales las neuronas juntan una oración, hay todo un universo de otras neuromoléculas que alteran el tono de voz, el volumen y el significado final de esos mensajes neuronales.

Los neuropéptidos son una de esas moléculas de ajuste fino. Están  implicados en el estado de ánimo (endorfinas, por ejemplo, que causan el fenómeno conocido como la euforia del corredor), el apetito, el dolor, el consumo de alcohol, la presión arterial y el sueño. Pero exactamente cómo y dónde actúan en el cerebro está menos claro.

Al examinar los extensos datos disponibles públicamente sobre los tipos de células cerebrales de ratones, Smith descubrió que "los genes de neuropéptidos resultaron ciertamente sorprendentes". Los genes que codifican los neuropéptidos no solo se activaron o expresaron en casi todas las neuronas individuales de los ratones, sino que su expresión fue increíblemente diversa. Cada tipo de neurona que formaba parte del  conjunto de datos activa una colección diferente de genes de neuropéptidos. Esa diversidad no se da en otros tipos de moléculas de neuroseñalización, como los neurotransmisores.

"Nunca podríamos haber descubierto que los neuropéptidos se expresan en todas las neuronas que observamos hasta que tuvimos este conjunto de datos que captura tanta información a nivel de células individuales", según Smith. "Lo primero que pensé fue, tal vez hemos encontrado un nuevo principio de cómo estos innumerables tipos de células trabajan juntos para ajustar la señalización sináptica de cada uno".

¿Por qué tenemos tantos tipos de células cerebrales?

¿Podría la diversidad de neuropéptidos realmente conducir a la diversidad neuronal?. Los científicos saben que los neuropéptidos han existido durante mucho, mucho tiempo. Muchas de estas pequeñas proteínas no han sido alteradas por los cientos de millones de años de evolución que separan a todas las criaturas que tienen neuronas.

Este análisis también plantea nuevas preguntas sobre cómo los diferentes tipos de neuronas trabajan juntas. Cada neuropéptido encaja en un receptor neuropéptidico específico, como una llave en una cerradura. Al observar dónde se activa cada neuropéptido y su receptor correspondiente en el conjunto de datos de tipos de células cerebrales, los investigadores predijeron qué tipos de neuronas podrían comunicarse entre sí utilizando estas pequeñas proteínas.

Los neuropéptidos también podrían ser un buen objetivo para las nuevas terapias psiquiátricas. La mayoría de los medicamentos psiquiátricos modernos se dirigen a otros tipos de moléculas de señalización cerebral, como la dopamina y la serotonina, que son mucho más ubicuas en todo el cerebro. Dirigirse a un solo neuropéptido podría limitar los efectos de una terapia a un conjunto más pequeño de neuronas, o incluso a un tipo específico de célula cerebral, lo que podría significar menos efectos secundarios.

Los neurocientíficos han estado trabajando durante años para definir los diferentes bloques de construcción del cerebro de los mamíferos, los tipos de células. Encontrar esos elementos básicos abre muchas nuevas vías y preguntas, según Michael Hawrylycz, biólogo computacional en el Instituto Allen, quien también es coautor del estudio de neuropéptidos.

“La agrupación de datos a gran escala ha identificado muchos tipos de células cerebrales que muestran correspondencia a lo largo de los tejidos y de las especies. Ahora podemos comenzar a preguntarnos sobre lo que significan los grupos de células que emergen de esos datos”, según Hawrylycz. "Este es un ejemplo de un tipo profundo de análisis de los tipos de células, algo que apenas estamos comenzando a desentrañar".

Basado en:

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0654-5

https://elifesciences.org/articles/47889

https://alleninstitute.org/what-we-do/brain-science/news-press/press-releases/highest-resolution-human-brain-parts-list-date-lays-road-map-better-treatments-neurological-and-psyc