martes, 17 de septiembre de 2019

¿Cómo se organiza el centro de comunicación central del cerebro, el tálamo?


El tálamo es el centro de comunicación central del cerebro anterior y proporciona a la corteza cerebral información que proviene de órganos sensoriales, sistemas subcorticales y la propia corteza. Múltiples regiones talámicas envían información convergente a cada región cortical, pero la lógica organizacional de las proyecciones talámicas se había mostrado inabordable.

Lentamente, los científicos están empezando a desentrañar su estructura.



Resultado de imagen de talamo



Este componente del cerebro se encuentra justo encima del tallo cerebral y actúa como una centralita central, que dirige las señales sensoriales y motoras a la corteza cerebral. Las diferentes regiones del tálamo dirigen el tráfico a diferentes áreas, como la corteza visual o la corteza auditiva.

Ahora, un Equipo de Investigadores en el Campus de Investigación Janelia del Instituto Médico Howard Hughes ilumina la organización de esta estructura crucial con nuevos detalles. Un análisis del ARN de las neuronas en el tálamo sugiere que esas regiones especializadas del tálamo se construyen de manera muy similar entre sí. Esto sugiere paralelos sorprendentes en cómo se transfieren los diferentes tipos de información alrededor del cerebro.




Las células individuales en el tálamo se destacan en un arco iris de colores.:
 Una sección transversal del tálamo revela tres tipos principales de células,
marcadas aquí en diferentes colores. Crédito: James Phillips


Muchas estructuras en el cerebro envían señales a través del tálamo. Los científicos de Janelia estaban estudiando algunas de esas partes individualmente, pero la forma en que esas áreas se comunicaban entre sí a través del tálamo era en gran medida un misterio. Simplemente no había buenas herramientas para estudiar subconjuntos específicos de células en el tálamo. Y sin la capacidad de aislar las células que reciben mensajes de ciertas áreas del cerebro, era difícil saber exactamente cómo se transmitían las señales.

El proyecto del Instituto Janelia,  ThalamoSeq, tiene como objetivo facilitar el estudio y la comprensión del tálamo. Se basa en técnicas perfeccionadas durante un proyecto anterior, que clasificó las neuronas en el cerebro de ratones y moscas mediante el análisis de ARN de células individuales.

ThalamoSeq adaptó esas técnicas para profundizar en una estructura cerebral clave, generando un mapa anatómico publicado en linea mucho más completo de lo que un laboratorio podría lograr solo.




Marcación retrógrada y anterógradamente de cada núcleo talámico
para generar 
 RNAseq.

Mediante análisis transcripcionales completos de neuronas talámicas marcadas retrógradamente en ratones adultos, se identificaros los perfiles principales de las vías talámicas. Estos perfiles existen a lo largo de un continuo que se repite en todos los principales sistemas de proyección, como los de visión, control motor y cognición. El componente más grande de la variación de la expresión génica en el tálamo de ratón está organizado topográficamente, con características conservadas en humanos.
Las diferencias transcripcionales entre estas neuronas talámicas están ligadas a las características celulares que son críticas para la función, como la morfología axonal y las propiedades de la membrana.



La mayor colección de reconstrucciones neuronales de una sola área del cerebro
 reveló que los perfiles de expresión génica se correlacionan con la morfología axonal



Por ello ahora, "se han redefinido los tipos de células del tálamo en función del patrón de expresión génica". Es una forma más holística y detallada de ver las células cerebrales que simplemente mirar a dónde van o qué tipo de señales envían, y una que abre puertas para futuras investigaciones sobre cómo se construye y organiza el cerebro.


El análisis reveló tres perfiles principales que están organizados topográficamente.


Al analizar la forma en que las transcripciones de ARN variaban entre las células del tálamo, los investigadores identificaron tres perfiles primarios de células. Ese espectro de tipos de células se repitió en muchas regiones del tálamo responsables de transmitir diferentes señales: cada área contenía los mismos subconjuntos de tipos de células. Es decir, la parte del tálamo que se comunica con la corteza visual tiene los mismos tipos de células que la parte que se comunica con la corteza auditiva, la corteza motora u otras áreas del cerebro.


“La parte más atractiva e intrigante de esto es que, durante mucho tiempo, se ha sugerido que la corteza cerebral, el asiento de la cognición, está organizada de manera similar en toda su estructura. Pero lo que esto sugiere es que esto es cierto también en el núcleo del cerebro”, según Phillips. "Al comprender la organización del tálamo, podemos obtener una gran cantidad de información sobre cómo está organizado el resto del cerebro".


Juntos, nuestros datos revelan una arquitectura repetida en el nucleo
 del centro de comunicación central del cerebro, el tálamo y,
por lo tanto, sugieren una base para una organización funcional común
en diversos sistemas de proyección talámica.


Pero notablemente, los límites entre esos tipos de células aparecían algo borrosos: no todo cayó en una categoría clara. "Creo que es una lección importante que podría ser cierta para otras partes del cerebro", según Hantman. "Nos encanta dividir las cosas en tipos, pero estos intermedios son interesantes". Y sin mirar el tálamo con tanto detalle, ese matiz podría haber pasado desapercibido.



martes, 10 de septiembre de 2019

Identificados los genes vinculados al predominio de uso de la mano izquierda




Los genes vinculados con el predominio en el uso de la mano izquierda o zurdera provocan diferencias en la estructura del cerebro.


Por primera vez, los científicos han identificado las diferencias genéticas asociadas con las personas zurdas, un rasgo que se encuentra en el 10% de la población humana.

Además, esas variantes genéticas implican diferencias en la estructura del cerebro, lo que podría corresponderse con, por ejemplo,  que las personas zurdas tuvieran mejores habilidades verbales que la mayoría diestra.

Si bien la investigación previa sobre gemelos ya había indicado que la variabilidad genética era al menos parcialmente responsable del control de la mano, el nuevo estudio, realizado por científicos de la Universidad de Oxford y publicado en la revista científica Brain, es el primero en identificar qué variantes genéticas separan a los zurdos de los diestros.

La investigación podría sugerir una posible correlación entre ser zurdo y las habilidades verbales superiores, según Akira Wiberg, miembro del Consejo de Investigación Médica de la Universidad de Oxford que trabajó en el estudio.

"Esto plantea la posibilidad intrigante para futuras investigaciones de que los zurdos podrían tener una ventaja a la hora de realizar tareas verbales, pero debe recordarse que estas diferencias solo se vieron como promedios sobre un gran número de personas y no todos los zurdos tendrían esa característica”.

Regiones genéticas

Financiado por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y Wellcome, una organización benéfica de investigación médica del Reino Unido, los investigadores estudiaron el ADN de 400,000 personas, incluidos 38,332 zurdos, del Biobanco del Reino Unido, una base de datos que comprende la información de salud de  voluntarios de todo el país.

Aislaron cuatro regiones genéticas asociadas con ser zurdos; tres de esas regiones estaban vinculadas a proteínas que influyen en la estructura y el desarrollo del cerebro. Específicamente, las proteínas se relacionaban con los  microtúbulos, un componente del citoesqueleto, o "andamiaje" celular.

El citoesqueleto determina la estructura de las células, así como la forma en que operan dentro del cuerpo. Investigaciones anteriores han demostrado la influencia del citoesqueleto en la "asimetría izquierda-derecha" en otras especies.





"Muchos animales muestran asimetría izquierda-derecha en su desarrollo, como las conchas de caracol que se enrollan hacia la izquierda o hacia la derecha"


Al analizar las imágenes cerebrales de aproximadamente 10,000 de las personas estudiadas, los investigadores descubrieron que las variantes genéticas relacionadas con ser zurdo  estaban asociadas con diferencias en los tractos de sustancia blanca del cerebro, en particular, los tractos que conectan las áreas del cerebro asociadas con el  idioma.



Las regiones de materia gris relacionadas con el lenguaje que están funcionalmente involucradas
 con la auto-notificación de la mano están conectadas por secciones de materia blanca asociadas (A y B)
 La zurdera se asoció más fuertemente con un aumento en la conectividad funcional (correlación temporal)
entre la red funcional del lenguaje homólogo derecho (en verde, que abarca las áreas de Broca,
el plano temporal y el surco temporal superior), y una división de la red funcional del lenguaje izquierdo
 (en rojo-amarillo, las áreas de Broca y el plano temporal se muestran en A,
el surco temporal superior se muestra en B).
Estas redes funcionales relacionadas con el lenguaje se superponen en la superficie cortical. (C) 



Además, la investigación indicaba que en personas zurdas, "los lados izquierdo y derecho del cerebro se comunican de una manera más coordinada".

El estudio también indicó una asociación entre los aspectos del desarrollo del cerebro relacionados con la mano y la probabilidad de desarrollar esquizofrenia o enfermedad de Parkinson.

Dominic Furniss, autor principal conjunto junto con Douaud y miembro del Departamento de Ortopedia, Reumatología y Ciencia Musculoesquelética de Nuffield de Oxford, comentó: "Hace mucho que se sabe que hay un mayor porcentaje de zurdos entre los pacientes con esquizofrenia que la población general. Por el contrario, hay un poco menos de población de zurdos con enfermedad de Parkinson que la población general".

La nueva investigación, sugiere que estas enfermedades, junto con la lateralidad de la mano, son el producto de diferencias fundamentales en el desarrollo del cerebro, algunas de las cuales se correlacionan con la variabilidad genética.

Sin embargo, los investigadores enfatizaron que la asociación entre la lateralidad del uso de la  mano, la esquizofrenia y el Parkinson indica solo correlación, no causalidad, y que la diferencia en términos del número de personas con la enfermedad es muy leve.



miércoles, 4 de septiembre de 2019

La serotonina y su papel en la depresión





Melancholie - Edvard Munch


Un desequilibrio químico



El personal del Sea View Hospital en Staten Island fue testigo de un sorprendente “milagro” en 1952. Sus pacientes con tuberculosis se habían levantado de sus camas de enfermo y su fiebre había desaparecido. Pero, lo que era más sorprendente, su apetito había regresado y habían renovado su energía y vitalidad. Los pacientes, antes muy  enfermos, se sentían eufóricos y bailaban en los pasillos. Todo en respuesta a un medicamento contra la tuberculosis recientemente desarrollado, la iproniazida.

De forma casi simultanea en el tiempo, una serie de informes de casos, publicados en la revista científica el New England Journal of Medicine, documentaron un resultado mucho más inquietante tras  tomar el medicamento para la presión arterial reserpina. Este estudio reflejaba el efecto de este fármaco sobre  pacientes como HB que los había llevado a aislarse del mundo. HB, policía retirado, que tenía 52 años en ese momento, ya no disfrutaba de la jardinería ni de mirar televisión. Cuando se despertaba a primera hora de la mañana, estaba absorto en pensamientos suicidas.

Cuando se analizó  que un fármaco hundía a las personas en una depresión profunda y otro las transformaba en personas eufóricas, los médicos y científicos comenzaron a pensar que la depresión surgía de algún tipo de "desequilibrio químico" en el cerebro.

A fines de la década de 1950, después de que un puñado de estudios sugirieran que la iproniazida mejoraba el estado de ánimo en las personas deprimidas, los médicos comenzaron a recetarla para la depresión. Eso llegó a su fin cuando la FDA retiró su aprobación del medicamento por completo en 1961, después de informes de graves efectos secundarios como hipertensión y toxicidad hepática.

Sin embargo, los efectos tremendamente divergentes de la iproniazida y la reserpina en el estado de ánimo ofrecieron pistas tentadoras sobre cómo la depresión podría tratarse con productos farmacéuticos. Con la tarea de transmitir mensajes entre las neuronas en el cerebro, las monoaminas son neurotransmisores tales como la dopamina, la  epinefrina y la serotonina.  Mientras que la reserpina agota las reservas de monoaminas del cerebro, la iproniazida aumenta el suministro de estos neurotransmisores al obstaculizar la enzima que los descompone, enzima que se conoce como un inhibidor de la monoaminooxidasa o IMAO.

Los efectos profundos y diametralmente opuestos de la reserpina y la iproniazida en el estado de ánimo identificaron el sistema de monoaminas como vital en la depresión.


Centrándose en la serotonina



Resultado de imagen de serotonin
Serotonina


La casualidad en el desarrollo de fármacos volvió a aparecer a fines de la década de 1950 cuando el psiquiatra suizo Roland Kuhn estaba buscando fármacos para tratar la esquizofrenia. Uno de los fármacos, la imipramina, no alivió los síntomas psicóticos, pero mejoró el estado de ánimo en el subgrupo de pacientes que también estaban deprimidos. Y tuvo menos efectos secundarios que la iproniazida. La FDA aprobó la imipramina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en 1959, y nació un nuevo tipo de medicamento antidepresivo.

La imipramina funcionó, pero los científicos tardaron una década en descubrir cómo: este fármaco bloquea el funcionamiento de los complejos moleculares existentes en las sinapsis y  que absorben los neurotransmisores de monoamina del medio, lo que aumenta el número de mensajes químicos transmitidos. Era especialmente bueno para bloquear la recaptación de la serotonina. Los científicos comenzaron a preguntarse si la serotonina era la principal monoamina involucrada en la depresión.

También hubo otros indicios: las autopsias de víctimas de suicidio revelaron que tenían menos serotonina en sus cerebros en comparación con las personas que murieron por otros medios. En un estudio en el que se inyectaban a ratas y conejos con el medicamento para la tuberculosis iproniazida, que eleva el estado de ánimo, se observó que en pocas horas  se duplicaba la cantidad de serotonina en los cerebros de estas cobayas.

La compañía farmacéutica Eli Lilly se propuso encontrar compuestos que pudieran dirigirse selectivamente al sistema de serotonina del cerebro y, en 1974, los científicos de Lilly informaron sobre la fluoxetina, un compuesto que bloquea la eliminación de la serotonina, y solo la serotonina, de las sinapsis. En 1987, la FDA aprobó la  fluoxetina para el tratamiento de la depresión. Este fármaco se comercializó a partir de 1988 bajo la marca Prozac. La fluoxetina fue el primero de una clase de antidepresivos llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Prozac fue un gran avance. Su éxito se debió principalmente a su seguridad: al enfocarse selectivamente en la serotonina, produjo menos efectos secundarios que medicamentos como la imipramina, y los pacientes lo toleraron mejor, pero no fue más efectivo que estos medicamentos anteriores para aliviar los síntomas de la depresión.


Prozac fue el primero de una clase de antidepresivos llamados

 inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o ISRS. 
Estos medicamentos funcionan bloqueando los canales de recaptación,
 que absorben la serotonina de las sinapsis,
 aumentando la cantidad de neurotransmisores disponibles para las neuronas receptoras. 
Al estar dirigido selectivamente al sistema de serotonina, 
los ISRS producen menos efectos secundarios 
que las generaciones anteriores de antidepresivos.
 Imagen: Peter Lamb © 123RF.com




Una nueva teoría de la depresión


Los ISRS transformaron el tratamiento de la depresión. Sin embargo, comenzaron a aparecer evidencias que abrirían una brecha en la teoría de la depresión causada por deficiencia de serotonina. Por ejemplo, los investigadores de la Universidad McGill descubrieron que reducir los niveles de serotonina no deprimía a la mayoría de las personas.

Además, los ISRS aumentan rápidamente la cantidad de serotonina en el cerebro, pero los pacientes no se sienten mejor durante semanas. Si aumentar la señalización de serotonina es la clave, entonces los pacientes deberían sentirse mejor de inmediato. Esa es la mayor evidencia de que hay algo importante de la historia que está por desentrañar.

En los últimos 20 años, otras piezas del puzle han caído en su lugar. Los estudios con imágenes escaneadas muestran que las personas deprimidas poseen hipocampos más pequeños, las franjas de tejido cerebral en forma de caballito de mar que son el centro de aprendizaje y memoria. Las neuronas en el hipocampo se encogen, y Los ISRS revierten estas pérdidas: aumentan las proteínas que ayudan a las neuronas a crecer y sobrevivir, estimulan a las neuronas a formar nuevas conexiones y estimulan el crecimiento de nuevas células.

Ahora, los científicos están tratando de determinar si es posible estimular este crecimiento para que sea más rápido, soslayando el sistema de serotonina y yendo directamente al origen.

El fármaco ketamina utilizado en anestesia parece hacer exactamente eso. La ketamina bloquea un receptor de glutamato, un aminoácido que es el neurotransmisor excitador primario del cerebro. La ketamina parece mejorar el estado de ánimo y estimular el crecimiento de nuevas sinapsis en cuestión de horas, y los efectos persisten hasta una semana.  En marzo de 2019, la FDA aprobó un aerosol nasal de un derivado de la ketamina para personas con depresión severa que no han sido ayudadas por otros fármacos.

"La ketamina puede ser un prototipo para toda una clase de medicamentos antidepresivos", según John Krystal, presidente del departamento de psiquiatría de la Universidad de Yale y parte del equipo de investigación que estudió primero la ketamina en pacientes deprimidos (Krystal también es co-inventor de una patente con licencia para Janssen Pharmaceuticals, los desarrolladores del aerosol nasal).

Los esfuerzos para descubrir los fundamentos biológicos de los efectos antidepresivos de la ketamina pueden revelar tratamientos alternativos y abrir nuevas líneas de exploración. Nos vamos acercando.

Mas sobre el tema

https://amtoral.blogspot.com/2016/05/ketamina-la-lucha-contra-la-depresion.html

https://amtoral.blogspot.com/2016/02/ketamina-otrora-una-droga-para-fiestas.html