Tres genes que aparecieron durante nuestra evolución temprana probablemente aumentaron la cantidad de neuronas en humanos, aunque no todo podían ser ventajas.
Todo comenzó con algunas muestras de tejido cerebral,
creciendo en una placa de Petri.
Frank Jacobs, entonces en la Universidad de California en
Santa Cruz, había tomado muestras de células madre de humanos y de monos y los
había tratado para que formaran pequeñas bolas de neuronas. Estos
"organoides" reflejan las primeras etapas del desarrollo cerebral. Jacobs
buscaba genes que se activaran con mayor intensidad en los cerebros de los humanos respecto a los cerebros de los monos. Un gen llamó la
atención de todos, cuando presentó los datos a sus colegas en una reunión de
laboratorio.
Había un gen llamado NOTCH2NL que estaba sobreactivado en
las muestras de cerebro humano y apagado en las de los monos, según Sofie Salama, que codirige al
equipo de Santa Cruz con David Haussler. "¿Y cual es la función del gen NOTCH2NL? Hasta entonces, era totalmente desconocida.
El equipo finalmente descubrió que NOTCH2NL parecía estar
inactivo en los monos porque no existe en estos animales. Es un gen exclusivo
de los humanos, y es probable que controle la cantidad de neuronas que fabricamos
cuando somos embriones. Es uno de una lista creciente de genes sólo
para humanos que podría ayudar a explicar por qué nuestros
cerebros son mucho más grandes que los de otros simios.
Estos genes sólo
para humanos son genes que aparecen normalmente cuando se duplican fragmentos
de ADN de forma accidental. La duplicación crea copias de seguridad de genes
existentes, que luego pueden mutar impunemente y asumir nuevos roles. De esta
forma, los eventos de duplicación proporcionan combustible nuevo para la
evolución.
También causan dolores de cabeza a los investigadores que
intentan comprender nuestro genoma. Los científicos secuencian genomas mediante
la ruptura de largos tramos de ADN en fragmentos más manejables. Luego
descifran cada pieza por separado, antes de ensamblar las piezas en un todo.
Pero cuando los genes están duplicados, los fragmentos de las copias son casi
indistinguibles de los fragmentos de los originales, lo que causa confusión. Es
como intentar armar varios rompecabezas que son solo ligeramente diferentes:
cuando sus piezas se mezclan, parece que todas provienen de un único
rompecabezas.
Ese fue el caso de NOTCH2NL. En borradores anteriores del
genoma humano, parecía un único gen. Pero cuando el último (y vigésimo)
borrador se publicó en diciembre de 2013, Jacobs y sus colegas se dieron cuenta
de que este misterioso gen era en realidad tres genes. Se los conoce como
NOTCH2NLA, NOTCH2NLB y NOTCH2NLC. Son 99.7 por ciento idénticos el uno al otro.
Y tienen una historia complicada.
En el ancestro común de todos los grandes simios, solo
había un gen: NOTCH2. En algún momento, se duplicó, pero solo parcialmente. Su gemelo,
el primer gen NOTCH2NL, carecía de secciones importantes, por lo que no
funcionaba correctamente. Era inservible, como un manual de instrucciones con
capítulos arrancados al azar. Hasta la fecha, los chimpancés y los gorilas aún
tienen estas versiones inservibles de NOTCH2NL.
Pero hace entre 3 y 4 millones de años, en los
antepasados de los humanos, sucedió algo especial. El gen original NOTCH2 sobrescribió
parcialmente su duplicado inservible. Este proceso, conocido como conversión de
genes, revivió NOTCH2NL, lo que le permitió desempeñar un papel activo en la
biología de sus propietarios. Y habiendo resucitado, se duplicó dos veces más,
creando los genes A, B y C que tenemos hoy.
Mientras el equipo de Jacobs estaba investigando todo
esto, Ikuo Suzuki y sus colegas de KU Leuven, una universidad en Bélgica,
buscaban los genes NOTCH2NL a través de una ruta diferente. Comenzaron por
identificar genes que tienen tres características: surgen de eventos de
duplicación, son muy activos en el cerebro en desarrollo y son únicos para los
humanos. Suzuki y su equipo seleccionaron una lista de 35 genes e introdujeron
varios de estos en los cerebros de ratones embrionarios para ver qué sucedería.
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| Perfil de transcriptoma de genes de "solo humanos" durante la corticogénesis humana |
Un gen -el NOTCH2NLB- tuvo un efecto particularmente
interesante sobre la glía radial, las células responsables de desarrollar un
cerebro. La glía radial son como talleres que fabrican dos productos: neuronas
y más talleres. Tanto Suzuki como Jacobs descubrieron que los genes NOTCH2NL
empujan a la glía hacia la segunda de sus tareas: reproducen mas talleres. A
medida que su número aumenta, colectivamente generan más neuronas y desarrollan
cerebros más grandes. Al influir sobre la glía radial, los genes NOTCH2NL pudieron
haber contribuido a la evolución de nuestros cerebros haciéndolos mas grandes e
inteligentes.
Estos cambios pueden haber tenido un costo. Los genes
NOTCH2NL son tan similares que incluso nuestras células pueden confundirlos
cuando se replican. Como resultado, el tramo de ADN donde residen estos genes
es muy inestable. A veces, se duplica. A veces, se elimina. A veces, el gen A
puede sobrescribir el B, o viceversa. Estos trastornos genéticos pueden
conducir a graves trastornos del desarrollo.
En casos extremos, la duplicación de los genes NOTCH2NL
puede conducir a macrocefalia, donde las personas crecen con cerebros y cabezas
inusualmente grandes. Por el contrario, la pérdida total de estos genes puede
conducir a la microcefalia, una condición de cerebros y cabezas muy pequeñas. Otros cambios en esta región se han
relacionado con el autismo, la esquizofrenia y los trastornos intelectuales.
"Es fascinante pensar que el mismo mecanismo que ayudó a habilitar un
cerebro más grande también nos puede hacer susceptibles a estos
trastornos", según Salama. "Estamos pagando el precio por la ganancia
que obtuvimos en nuestra evolución".
Por ahora, es difícil decir con exactitud cuánto varían
los genes NOTCH2NL entre las personas, y cómo las variaciones específicas
influyen en el tamaño del cerebro o en el riesgo de enfermedad. Es probable que
eso cambie, ya que la nueva tecnología de "lectura de largos tramos de ADN"
permite a los científicos secuenciar largos tramos continuos sin tener que
romperlos primero en pedazos. A medida que se secuencien más genomas humanos
utilizando métodos de lectura larga, se obtendrá una imagen más completa del
papel de NOTCH2NL tanto en las enfermedades neurológicas como en la definición
de las características que nos hace humanos.
Los genes NOTCH2NL están lejos de ser los únicos
relacionados con el tamaño del cerebro. Otros como ellos han sido identificados
recientemente, con nombres igualmente tortuosos como SRGAP2C y ARHGAP11B. Sin
olvidar que Suzuki se centró en NOTCH2NLB para
luego identificar una lista de al
menos 35 genes que podrían tener una función importante en el desarrollo del
cerebro humano. Los próximos años serán ricos en nuevos descubrimientos en este
campo de la neurociencia abierto por el estudio del cerebro mediante
herramientas genómicas. Estaremos atentos.
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