lunes, 15 de octubre de 2018

El papel del gen del estrés en el dolor crónico




Para la mayoría de las personas, el dolor desaparece  a medida que la lesión se cura. Pero para otros, el dolor persiste más allá de la curación inicial y se vuelve crónico, durando semanas, meses o incluso años. Ahora, los científicos pueden haber descubierto una respuesta para ayudar a explicar el por qué: la existencia de diferencias sutiles en un gen que controla la forma en que el cuerpo responde al estrés.

Resultado de imagen de FKBP5
Proteína FKBP5 generada a partir del gen del mismo nombre


En un estudio reciente de más de 1.600 personas lesionadas en accidentes de tráfico, los investigadores descubrieron que las personas con una cierta variante en un gen que controla el estrés, llamado FKBP5, tenían más probabilidades de desarrollar dolor crónico que aquellas con otras variantes distintas.

Un equipo de investigación, dirigido por Samuel McLean en la Universidad de Carolina del Norte, encontró por primera vez evidencia de una asociación entre el gen FKBP5 y el dolor crónico en 2013. Esos estudios, que involucraron a  aproximadamente 1,000 hombres y mujeres, encontraron al menos seis variantes diferentes del gen  FKBP5. También observaron  que cada variante podría usarse para predecir la gravedad del dolor de una persona después de un accidente de tráfico u otro trauma. De hecho, aquellos que portaban una variante genética particular, una secuencia de ADN menos común en un lugar llamado rs3800373, eran especialmente propensos al dolor crónico mucho después del evento traumático.

En el estudio de seguimiento  publicado en la revista científica  Journal of Neuroscience, el equipo evaluó el proceso de recuperación de más de 1.600 estadounidenses que fueron atendidos en una sala de emergencias dentro de las 24 horas posteriores a un accidente de tráfico. Cada participante del estudio proporcionó una muestra de sangre y respondió a preguntas sobre su dolor, justo después del accidente y luego seis semanas después. Los investigadores también recibieron permiso para revisar los datos de los registros médicos de los participantes que detallaban la naturaleza de sus lesiones y el tratamiento seguido.

La nueva evidencia confirma que las personas que tienen la variante de susceptibilidad al dolor en rs3800373 tienen más probabilidades de desarrollar dolor crónico después de un trauma. Aunque la frecuencia de esta variante aún no está clara, los investigadores estiman que aproximadamente el 33 por ciento de los estadounidenses la tienen.



Diferentes microRNAs se adhieren a diferentes moléculas de RNA mensajero (mRNA),
bloqueando su traducción en una proteína específica.



¿Pero qué causa esta susceptibilidad al dolor crónico? Ahí es donde la historia se vuelve aún más interesante. Resulta que Sarah Linnstaedt y su equipo de investigadores de la Universidad de Carolina del Norte, había mostrado previamente una conexión entre el dolor crónico y los niveles en sangre de algo llamado miR-320a. Es un microARN, un tipo pequeño de ARN no codificante, y se han descubierto más de 2.000 de estos ARN hasta el momento.

Diferentes microRNAs se adhieren a diferentes moléculas de RNA mensajero (mRNA), bloqueando su traducción en una proteína específica. Curiosamente, los estudios del equipo en el laboratorio también encontraron que el miR-320a se adhiere a las transcripciones de FKBP5.

Los investigadores descubrieron que la variante FKBP5 asociada al dolor no se pliega correctamente. Como resultado, el miR-320a no se adhiere a él tampoco, lo que permite que se produzcan más proteínas FKBP5 a partir del ARNm de FKBP5.

Esos altos niveles de proteína FKBP5 a su vez conducen a que se generen niveles más altos de una hormona del estrés importante, llamada cortisol, parte del sistema de alarma natural del cuerpo. También se sabe que el cortisol sensibiliza los nervios periféricos, o sea, el sistema nervioso fuera del cerebro y la médula espinal. Por lo tanto, es lógico pensar que las personas con niveles más altos de proteína FKBP5 tienen más probabilidades de tener un dolor que persiste y se vuelve crónico después de un evento estresante, como un accidente.

Si bien todavía hay mucho más que investigar, los hallazgos sugieren que moléculas pequeñas no adictivas que bloquearan la generación de proteínas FKBP5 podrían reducir la respuesta al dolor o evitar la transición del dolor agudo al crónico. También podría ser posible tratar el dolor al aumentar los niveles de miR-320a o generando microRNAs que se unieran al ARNm del gen  FKBP5 de manera aún más efectiva.

El dolor crónico es un problema de salud pública grave y costoso que afecta a decenas de millones de personas en todo el mundo. La buena noticia, como se destaca en este estudio, es que se está avanzando en la investigación. Eso incluye la posibilidad de desarrollar mejores medicamentos para revertir una sobredosis por opioides y posiblemente incluso desarrollar una vacuna contra la adicción a los opioides. Pero la investigación también se enfoca de manera prioritaria  al desarrollo de tratamientos efectivos, pero no adictivos, para el dolor. La solución no va a ser inmediata, pero según nos demuestra lo anterior, estamos avanzando.


Basado en:
A functional riboSNitch in the 3’UTR of FKBP5 alters microRNA-320a binding efficiency and mediates vulnerability to chronic posttraumatic pain. Linnstaedt SD, Riker KD, Rueckeis CA, Kutchko KM, Lackey L, McCarthy KR, Tsai YH, Parker JS, Kurz MC, Hendry PL, Lewandowski C, Datner E, Pearson C, O’Neil B, Domeier R, Kaushik S, Laederach A, McLean SA. J Neurosci. 2018 Aug 27. [Epub ahead of publication]
Polymorphisms in the glucocorticoid receptor co-chaperone FKBP5 predict persistent musculoskeletal pain after traumatic stress exposure. Bortsov AV, Smith JE, Diatchenko L, Soward AC, Ulirsch JC, Rossi C, Swor RA, Hauda WE, Peak DA, Jones JS, Holbrook D, Rathlev NK, Foley KA, Lee DC, Collette R, Domeier RM, Hendry PL, McLeanSA. Pain. 2013 Aug;154(8):1419-1426.
MicroRNA 320a predicts chronic axial and widespread pain development following motor vehicle collision in a stress-dependent manner. Linnstaedt SD, Riker KD, Walker MG, Nyland JE, Zimny E, Lewandowski C, Hendry PL, Damiron K, Pearson C, Velilla MA, Jones J, Swor RA, Domeier R, McLean SA. J Orthop Sports Phys Ther. 2016 Oct;46(10):911-919.

sábado, 15 de septiembre de 2018

Como investigar las enfermedades mentales reprogramando células madre obtenidas de las piel de los enfermos




 

Llegando a la raíz del problema:

las células madre nos están revelando nuevos secretos 
sobre la enfermedad mental
Imagen: Riccardo Cassiani-Ingoni Getty Images



 El trastorno bipolar a estudio


Millones de individuos que sufren de trastorno bipolar dependen del litio. Esta medicación ha sido recetada durante medio siglo para ayudar a estabilizar los estados de ánimo de los pacientes y prevenir episodios maníacos o depresivos. Sin embargo, lo que hace en el cerebro -y por qué no funciona para algunas personas- ha permanecido en gran medida siendo un misterio.

Pero el año pasado, investigadores de San Diego descubrieron nuevos detalles sobre cómo el litio puede estabilizar los estados de ánimo, gracias a un enfoque defendido recientemente por un pequeño número de científicos que estudian la enfermedad mental. El equipo de San Diego utilizó técnicas de laboratorio establecidas para reprogramar las células de la piel de los pacientes, células capaces de convertirse en cualquier otro tipo, y luego químicamente las modificaron para que se convirtieran en células cerebrales.

Este proceso ahora proporciona los primeros suplentes reales para las células cerebrales de los humanos mentalmente enfermos, lo que permite experimentos directos sin precedentes. El equipo de San Diego ya utilizó esta técnica para mostrar que algunos casos de enfermos bipolares pueden tener más que ver con la regulación de determinadas proteínas que con los errores genéticos. Y otro laboratorio descubrió que la actividad de las células gliales (un tipo de célula cerebral que respalda la función neuronal) probablemente alimente la esquizofrenia, poniendo en cuestión la teoría de que el trastorno se debe principalmente a neuronas genéticamente defectuosas.

Esta nueva ola de investigación se basa en los experimentos ganadores de Nobel del investigador japonés Shinya Yamanaka sobre reprogramación celular de hace una década. Sus conclusiones históricas sobre la creación de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) se han aplicado recientemente al estudio de las enfermedades mentales a medida que el campo ha madurado. "Lo que realmente ha despertado ese movimiento ahora ha sido la capacidad de producir células madre específicas para el paciente, y una vez que puedes hacerlo, todo tipo de enfermedades se vuelven susceptibles de investigación", según Steven Goldman, que se especializa en terapia celular y genética en el Centro Médico de la Universidad de Rochester.

Para llegar al fondo de por qué el litio ayuda a algunos pacientes bipolares, el científico de células madre Evan Snyder y sus colegas del Instituto Prebys Sanford Burnham querían examinar la formación de neuronas, comparando muestras de aquellas que responden a la medicación y aquellas que no. El equipo obtuvo células cutáneas normales de personas en ambos grupos y las transformó en iPSCs y luego en células cerebrales. "Cuando se reprograman células en iPSCs se pierden todos los marcadores de edad, independientemente de la edad que tenga", según Kristen Brennand, bióloga de células madre de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "Podemos ver el riesgo de enfermedad en una placa de laboratorio sin ningún impacto de cosas como el abuso de drogas o el trauma adolescente o la infección de la madre durante el embarazo, así que todo lo que tenemos es el riesgo genético que existía cuando el esperma se encontró con el ovulo".

Con estos modelos desarrollados en laboratorio, Snyder y su equipo pudieron comparar cómo maduraron las neuronas en los dos grupos bipolares. También se pudieron explorar las vías moleculares de las células para obtener posibles explicaciones sobre cómo funciona el litio y por qué. Finalmente descubrieron que una proteína llamada CRMP2, que regula las redes neuronales y se encuentra dentro de las neuronas, parece jugar un papel descomunal en la influencia de si el litio ayuda o no a los pacientes.

El litio, concluyeron, hace que la proteína CRMP2 actúe normalmente. Aparentemente, la proteína actúa con lentitud en algunos pacientes bipolares, lo que dificulta la capacidad de las neuronas para formar espinas dendríticas, pequeñas protuberancias que ocurren en los bordes de las células nerviosas que son necesarias para la comunicación neuronal.

El problema, según los investigadores, no es causado por un gen anormal o errores en la capacidad de respuesta de un gen, o incluso la cantidad de proteína que produce un gen. En cambio, se debe a cambios en la forma, el peso o la carga eléctrica de la proteína. Esto hace que la enfermedad bipolar que responde al litio sea el primer trastorno confirmado de la salud mental alimentado no por una mutación genética, sino más bien por los tropiezos en la "modificación postraduccional" de una proteína, según Snyder. Él sospecha que los casos de trastorno bipolar que no responden a la droga en realidad comprenden una enfermedad diferente por completo.

Al analizar estos hallazgos, los investigadores ahora pueden intentar desarrollar alternativas al litio que restablezcan la actividad de la proteína CRMP2, pero solo actúen sobre esa vía proteica, lo que permitiría a los pacientes evitar los efectos secundarios problemáticos que pueden surgir cuando el litio alcanza objetivos inapropiados. (El litio puede, por ejemplo, causar deficiencias de memoria y deficiencias en las habilidades motoras finas).


El trastorno de la esquizofrenia, el autismo y otros



Un problema al estudiar la enfermedad mental siempre ha sido que el cerebro no es muy accesible mientras el paciente está vivo. Pero los científicos están encontrando algunas formas de soslayarlo: durante la última década, por ejemplo, los estudios de desencriptado del genoma completo han ayudado a vincular ciertas mutaciones genéticas a trastornos específicos. Pero ese trabajo dejó muchos misterios sobre las causas de las enfermedades mentales como la esquizofrenia, el autismo y otros, que parecen estar relacionadas con multitud de genes. Los estudios en animales a menudo pueden ayudar, pero los científicos no pueden saber si un ratón criado para tener ciertas características de esquizofrenia es realmente un ratón esquizofrénico.

El trabajo con células madre pluripotentes inducidas ha ayudado a cambiar la forma en que los investigadores están abordando el estudio sobre la esquizofrenia. Goldman y algunos colegas informaron en su publicación que las células gliales desempeñan un papel central en el trastorno. Los investigadores obtuvieron células madre a partir de la piel de sujetos esquizofrénicos y sanos, los convirtieron en células progenitoras gliales y mostraron que solo las obtenidas de los pacientes con enfermedades mentales alteraban el comportamiento de los ratones a los que se les implantaron. Estos ratones desarrollaron síntomas similares a los de algunos humanos con esquizofrenia, incluyendo inhibición reducida, aislamiento social y ansiedad excesiva.

Aprovechar las células madre es particularmente emocionante porque puede combinarse con métodos tradicionales para estudiar la enfermedad mental, de acuerdo con los especialistas en el campo. Por ejemplo, una vez que los investigadores identifican las células que creen que son significativas, pueden colocarlas en modelos de ratón (como hizo Goldman), viendo cómo afectan al comportamiento de estas quimeras de roedores humanos. "En estos casos, estamos convirtiendo el cerebro del ratón en un tubo de ensayo vivo", según Goldman.

Los científicos también pueden comparar las células de un paciente esquizofrénico y un paciente mentalmente sano, y buscar diferencias anatómicas. "Estas tecnologías nos han dado una ventaja que no teníamos hace años", agrega Goldman. Los investigadores también están conectando la tecnología de células madre iPSCs con técnicas de edición de genes para crear poblaciones celulares con mutaciones genéticas específicas o para analizar si determinadas mutaciones genéticas causan ciertos problemas.

Los objetivos tentadores de todo este trabajo con células madre, son la generación de medicamentos personalizados para pacientes individuales y el poder analizar rápidamente el efecto de los medicamentos existentes en las células de los pacientes, determinando a priori la idoneidad de la medicación. Un mundo nuevo en el tratamiento de las enfermedades mentales.





Basado en:
 Probing the lithium-response pathway in hiPSCs implicates the phosphoregulatory set-point for a cytoskeletal modulator in bipolar pathogenesis

Human iPSC Glial Mouse Chimeras Reveal Glial Contributions to Schizophrenia.


sábado, 8 de septiembre de 2018

Encontrados genes únicos en los humanos ligados a cerebros más grandes





cortical organoid

Organoide cortical, que muestra las células madre gliales radiales (verde)
 y las neuronas corticales (rojas).
Imagen: Sofie Salama, Universidad de California, Santa Cruz


Al buscar la respuesta biológica a la pregunta de qué significa ser humano, la corteza cerebral es un buen lugar para comenzar. Esta capa externa densamente plegada de materia gris, que es mucho más grande en Homo sapiens que en otros primates, desempeña un papel esencial en la conciencia, el lenguaje y el razonamiento humanos.

Ahora, un equipo de investigadores  ha identificado un conjunto clave de genes, que se encuentran solo en humanos, y que pueden ayudar a explicar por qué nuestra especie posee una corteza cerebral tan grande. La evidencia experimental muestra que estos genes prolongan el desarrollo de células madre que generan neuronas en la corteza cerebral, lo que a su vez permite que el cerebro humano produzca neuronas corticales más maduras y, por lo tanto, construya una corteza cerebral más grande que nuestros compañeros primates.

Eso suena como una gran ventaja para los humanos. Pero hay un inconveniente. Los investigadores encontraron que los mismos cambios genómicos que facilitaron la expansión de la corteza humana, también pueden hacer que nuestra especie sea más susceptible a ciertos trastornos raros del neurodesarrollo.

Esta notable historia de descubrimiento comenzó en 2012 cuando Frank Jacobs, un investigador postdoctoral que trabajaba con David Haussler y Sofie Salama en la Universidad de California, Santa Cruz, desarrolló pequeños grumos  de corteza cerebral en placas  de laboratorio. Jacobs estimuló a las células madre gliales radiales de los humanos y los macacos rhesus para que se diferenciaran en neuronas corticales. Esas neuronas corticales llegaron a formar grumos de corteza de múltiples capas, que han sido llamados organoides corticales. El objetivo era examinar la actividad de los genes dentro de los organoides en desarrollo en busca de diferencias notables entre los cerebros de los seres humanos y de los macacos.

Un lugar obvio para mirar eran los llamados genes de señalización Notch, conocidos desde hace mucho tiempo por su papel en el desarrollo del cerebro. Jacobs notó que la señal de Notch parecía ser más fuerte y más prolongada en humanos que en los organoides de macaco en las primeras semanas de desarrollo. Aún más intrigante fue un gen, llamado NOTCH2NL. Si bien es muy activo en los organoides humanos en desarrollo, ese gen faltaba por completo en los macacos.


Como se publicó recientemente en la revista Cell, el equipo de Haussler descubrió que NOTCH2NL reside en el brazo largo del cromosoma 1. Esta región del cromosoma se conoce como un sitio de defectos genéticos asociados con trastornos conocidos colectivamente como síndromes de duplicación o microdeleción 1q21.1. 

Los estudios han demostrado que las copias adicionales de ADN en esta región se asocian con macrocefalia (cabeza y cerebro anormalmente grandes) y trastorno del espectro autista, mientras que las eliminaciones conducen a microcefalia (cabeza y cerebro anormalmente pequeños) y esquizofrenia. Eso parecía encajar con lo que el equipo de Haussler sabía sobre NOTCH2NL. Pero había un problema: la secuencia de referencia del anteproyecto genético humano, completada hace unos 15 años como parte del Proyecto Genoma Humano y actualizada periódicamente, colocaba el gen NOTCH2NL recién descubierto cerca, pero no dentro, de esta irritante  porción del genoma.

Pero tras una resecuenciación  del genoma, esta porción particular del genoma humano se descubrió que incluía secuencias altamente repetitivas, lo que hace que la secuenciación exacta sea especialmente difícil. Y, resultó que este es uno de esos casos inusuales en los que la secuencia de referencia humana había sido incorrecta. NOTCH2NL se encuentra dentro del tramo de ADN duplicado o eliminado en personas con síndromes 1q21.1.

De hecho, como ahora informan Haussler y sus colegas, el genoma humano incluye tres copias casi idénticas de NOTCH2NL. Los llaman NOTCH2NL A, B y C. La nueva evidencia muestra que esas copias de genes duplicados surgieron de una copia original de NOTCH2 (uno de los cuatro genes Notch de mamíferos previamente conocidos) que apareció hace unos 10 millones de años en el ancestro común de los humanos, chimpancés y gorilas.

Al principio, ese duplicado parcial era completamente no funcional. Pero, en el linaje humano, esa copia inútil del gen extra se reescribió o se "corrigió " usando el NOTCH2 original como plantilla, dando al Homo una copia de trabajo adicional que no se encuentra en otros primates. Este nuevo gen  Notch se duplicó posteriormente dos veces más en los últimos millones de años, en paralelo a  la evidencia fósil que muestra que el cerebro humano continuó evolucionando y expandiéndose.

En otra serie de experimentos, el equipo de Haussler usó la herramienta de edición de genes CRISPR / Cas9 para eliminar los genes NOTCH2NL de las células madre humanas. Cuando esas células editadas se usaron para cultivar organoides corticales, las células madre se diferenciaron y maduraron más rápido para producir organoides más pequeños. Cuando los genes se insertaron en células de ratón embrionarias, aumentaron la señal de Notch para retrasar la maduración neural. Un artículo complementario en el mismo número de la revista  Cell dirigido por un equipo de Bélgica también ofrece evidencia altamente complementaria para el papel de NOTCH2NL en la expansión de la corteza cerebral en los seres humanos.

Se sabe que las personas con duplicaciones o eliminaciones en la región 1q21.1 tienen una amplia gama de síntomas neurológicos, que incluyen TDAH, trastorno del espectro autista, discapacidades intelectuales y ansiedad. Algunos también tienen microcefalia o macrocefalia. A pesar de ser un gen muy estudiado, con anterioridad  no se había considerado el papel fundamental del gen NOTCH2NL en estos trastornos debido a ese error en la secuenciación del genoma humano de referencia, que colocó el gen fuera del área relevante.

Para explorar más esta posibilidad, los investigadores volvieron a analizar los  datos que mostraban variaciones en el número de copias de genes en 11 pacientes con microcefalia o macrocefalia que previamente no habían podido ser  explicados. Descubrieron que a los nueve pacientes con microcefalia les faltaban una o más copias de NOTCH2NL. Los dos pacientes con macrocefalia mostraron todo lo contrario: copias adicionales de NOTCH2NL.


Resultado de imagen de NOTCH2NL
Evolución del NOTCH2NL
El NOTCH2NL en el desarrollo cortical temprano
Variación en el número de copias en los desordenes 1q21.1


Curiosamente, los datos de secuenciación de ADN también mostraron que estos genes NOTCH2NL varían incluso en personas sanas. Haussler dice que su equipo ha encontrado hasta ahora ocho versiones diferentes del gen NOTCH2NL, y seguramente hay más. También está claro que algunas personas, como los padres de niños con síndromes 1q21.1, probablemente llevan deleciones o duplicaciones en los genes NOTCH2NL sin ningún síntoma neurológico aparente.

En otras palabras, hay mucho más para aprender sobre las variaciones en estos genes y sus efectos sobre la estructura y función de nuestros cerebros. También hay muchos más genes para estudiar y explorar de manera similar. Cuando se trata de nuestra comprensión del cerebro humano, estamos en  un momento absolutamente extraordinario.


Basado en:

Human-specific NOTCH2NL genes affect Notch signaling and cortical neurogenesis.  Fiddes IT, Lodewijk GA, Mooring M, Bosworh CM, Ewing AD, Salama SR, Jacobs FMJ, Haussler D, et al. Cell. 2018 May 31;173(6):1356-1369.

Human-specific NOTCH2NL genes expand cortical neurogenesis through Delta/Notch regulation.  Suzuki IK, Gacquer D, Van Heurck, Kumar D, Wonjo M, Bilheu A, Herpoel A, Lambert N, Cheron J, Polleux F, Detours V, Vanderhaeghen P. Cell. 2018 May 31;173(6):1370-1384.

sábado, 25 de agosto de 2018

¿Dulce o salado?




¿Alterar la actividad en el centro emocional del cerebro puede eliminar el antojo natural por lo dulce?





Una nueva investigación en ratones ha revelado que el deseo subyacente del cerebro por lo dulce, y su desagrado por lo amargo, se pueden eliminar mediante la manipulación de las neuronas en la amígdala, el centro de la emoción del cerebro.

El estudio mostró que eliminar la capacidad de un animal para ansiar o despreciar un sabor no tuvo impacto en su capacidad para identificarlo. Los resultados sugieren que el complejo sistema del gusto del cerebro, que produce una serie de pensamientos, recuerdos y emociones cuando degustamos alimentos,  está formado en realidad por unidades discretas que se pueden aislar de forma individual, modificándolas o eliminándolas  por completo. La investigación apunta a nuevas estrategias para comprender y tratar los trastornos de la alimentación, incluida la obesidad y la anorexia nerviosa.

La investigación se publicó en la revista científica  Nature.

"Cuando nuestro cerebro detecta un sabor, no sólo identifica su calidad, sino que provoca un sinfín de señales neuronales que vinculan esa experiencia a su contexto, el valor hedónico, los recuerdos, las emociones y los demás sentidos, para producir una respuesta coherente", según Charles Zuker S., investigador principal en el Instituto del Comportamiento de Columbia y autor principal del artículo.

El estudio expuesto se basa en los primeros trabajos del Dr. Zuker y su equipo para mapear el sistema de sabor del cerebro. Anteriormente, los investigadores revelaron que cuando la lengua se encuentra con uno de los cinco sabores - dulce, agrio, salado, amargo o umami – las células especializadas en la lengua envían señales a las regiones especializadas del cerebro con el fin de identificar el sabor, y provocar  las acciones y comportamientos apropiados.


Agrio, Salado, Amargo, Umami, Dulce


Para arrojar luz sobre esa experiencia, los científicos se centraron en el  sabor dulce y amargo y en la amígdala, una región del cerebro conocida por su importancia para hacer juicios de valor acerca de la información sensorial. Investigaciones anteriores del Dr. Zuker, profesor en la Universidad de Columbia, y de otros investigadores, habían mostraron que la amígdala se conecta directamente a la corteza neuronal que se correlaciona con el sentido del gusto.






"Nuestro trabajo anterior reveló una clara división entre las regiones dulces y amargas de la corteza cerebral", dijo Li Wang,  investigador postdoctoral en el laboratorio de Zuker y primer autor del artículo. "Este nuevo estudio demostró que la misma división continuó hasta el final en la amígdala. Esta segregación entre las regiones dulces y amargas, tanto en la corteza correlacionada con el sabor, como en la amígdala, significa que estas regiones del cerebro se podrían manipular de forma independiente y controlar cualquier cambio resultante en el comportamiento."

Los científicos realizaron varios experimentos en los que las conexiones desde las neuronas relacionadas con el sabor dulce o amargo hasta la amígdala se modificaron  artificialmente, al igual que si utilizáramos un  interruptor de la luz. Cuando las conexiones dulces se activaron, los animales respondieron al agua como si fuera azúcar. Y mediante la manipulación de los mismos tipos de conexiones, los investigadores pudieron  incluso cambiar la calidad percibida de un sabor, transformando el sabor dulce en aversivo, o el sabor amargo en atractivo.

Como contraste, cuando los investigadores desactivaron  las conexiones de la amígdala, pero dejaron intacta la parte de la corteza cerebral correlacionada con el sabor, los ratones todavía podían reconocer y distinguir el sabor dulce del amargo, pero ahora carecían de las reacciones emocionales básicas, como la preferencia por el azúcar o la aversión a lo amargo.

"Sería como tomar un bocado de su pastel de chocolate favorito, pero sin que se derivara ningún placer" según el Dr. Wang. "Tras unos bocados, podría dejar de comerlo, sin sentir la ansiedad de acabártelo hasta las migajas”.

Por lo general, la identidad de un alimento y el placer que se siente  al comerlo se entrelazan. Pero los investigadores demostraron que estos componentes pueden aislarse entre sí y luego manipularse por separado. Esto sugiere que la amígdala podría ser  un área con un enfoque prometedor al buscar estrategias para tratar los trastornos alimentarios.

En el futuro inmediato, los Dres. Zuker y Wang se dedicarán a explorar regiones cerebrales adicionales que desempeñan papeles críticos en el sistema del gusto. Por ejemplo, la corteza del sabor también se vincula directamente a las regiones involucradas en las acciones motoras, el aprendizaje y la memoria.

"Nuestro objetivo es obtener el mapa completo de cómo esas regiones añaden significado y contexto al gusto", según el Dr. Wang. "Esperamos que nuestras investigaciones ayuden a descifrar cómo el cerebro procesa la información sensorial y como enriquece nuestras experiencias sensoriales."


Basado en: Li Wang, Sarah Gillis-Smith, Yueqing Peng, Juen Zhang, Xiaoke Chen, C. Daniel Salzman, Nicholas J. P. Ryba, Charles S. Zuker. The coding of valence and identity in the mammalian taste systemNature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0165-4






sábado, 18 de agosto de 2018

El Sinaptoma: Un nuevo mapa cerebral obtenido en ratón, tan específico como para permitir rastrear la formación de los pensamientos





mouse-brain-section-showing-distribution-of-synapse-types


Aún no tenemos un mapa astronómico de los cielos con el detalle de todas sus estrellas, sin embargo, gracias a un estudio trascendental publicado  en Neuron, ahora ya tenemos  uno de un  cerebro muy complejo.

Si cada neurona fuera una galaxia, entonces las sinapsis (estructuras pequeñas diseminadas a lo largo de las extensiones serpentinas de las neuronas) serían  sus estrellas. En un tour-de-force técnico, un equipo de la Universidad de Edimburgo en el Reino Unido construyó el primer mapa detallado de cada sinapsis existente en el cerebro del  ratón.

Usando ratones genéticamente modificados, el equipo literalmente hizo que cada sinapsis del cerebro se iluminara con luz fluorescente al igual que una  noche estrellada. Y, al igual que difieren las estrellas, el equipo descubrió que las sinapsis son muy variadas, pero siguiendo unos patrones sorprendentes  que podrían respaldar la formación tanto de  la memoria como del pensamiento.

"Hay más sinapsis en el cerebro humano que estrellas en la galaxia. El cerebro es el objeto más complejo que conocemos y entender sus conexiones a este nivel es un gran paso adelante para desentrañar sus misterios ", expuso  el Dr. Seth Grant autor principal de la publicación.

El detalle de los mapas obtenidos reveló una ley fundamental de la actividad cerebral. Con la ayuda de la Inteligencia Artificial, el equipo clasificó aproximadamente mil millones de sinapsis, detectadas en el cerebro, en 37 subtipos. Aquí está la clave: cuando un  conjunto de neuronas recibe información mediante activación eléctrica, tal como tratar de decidir entre diferentes soluciones para un problema, los subtipos únicos de sinapsis repartidos entre diferentes neuronas se activan a la vez.

En otras palabras: las sinapsis se diferencian en tipos. Y cada tipo podría generar un pensamiento, una decisión o un recuerdo.

 


El Conectoma


El interés del equipo en la construcción del "sinaptoma" -el primer catálogo completo de sinapsis en el cerebro del ratón- provino de un proyecto mucho más grande: el Conectoma.

En pocas palabras, el Conectoma son todas las conexiones neuronales dentro de un cerebro. Según lo expresa el Dr. Sebastian Seung en una charla de TED, el conectoma es la base biológica de lo que somos: los recuerdos, la personalidad, y cómo se razona y se piensa. Si se captura el conectoma de un ser vivo,  algún día los científicos podrán reconstruirlo, algo que se conoce como emulación cerebral completa.

Sin embargo, el conectoma solo describe cómo las neuronas se comunican funcionalmente entre sí. ¿Pero en qué parte del cerebro está físicamente codificado un pensamiento o un recuerdo?

Y aquí entran las sinapsis. Los neurocientíficos saben desde hace tiempo que las sinapsis transmiten información entre las neuronas mediante neurotransmisores y electricidad. También ha habido indicios de que las sinapsis son muy diversas en términos de qué proteínas contienen, pero tradicionalmente esta diversidad habia sido ignorada. Hasta hace poco, la mayoría de los científicos creían que el tratamiento de la información  ocurría en el cuerpo neuronal, la parte central de una neurona desde la cual se extienden las ramas.

Hasta ahora, no se tenía una forma de ver la morfología y la función de las sinapsis en todo el cerebro, según los investigadores. Mas bien, la investigación se había centrado en el mapeo en pequeñas áreas de estos puntos de conexión cruciales.


 MAPA DE LAS SINAPSIS O SINAPTOMA


Para construir el sinaptoma de ratón, los investigadores desarrollaron una estrategia que denominaron SYNMAP. Comenzaron con ratones genéticamente modificados, cuyas sinapsis brillan en diferentes colores. Cada sinapsis contiene en su estructura  proteínas que las diferencian. Entre ellas, las proteínas denominadas PSD-95 y SAP102 son dos de los miembros más destacados. Los investigadores  agregaron proteínas con luminiscencia a estos dos tipos de proteínas para que esencialmente actuaran como antorchas para iluminar cada sinapsis en el cerebro.


Synaptome Mapping Pipeline
Estrategia del mapeo del sinaptoma:  El equipo primero modificó el genoma del ratón generando sinapsis
 que aparecían brillantes 
 bajo luz fluorescente.



Luego, cortaron laboriosamente el cerebro en rodajas, y usaron un microscopio para capturar imágenes de sinapsis en diferentes regiones cerebrales y reconstruyeron la anatomía cerebral a partir de las imágenes obtenidas.

Una imagen de un conjunto de sinapsis aparece como un mapa estelar densamente empaquetado a ojos de una persona  inexperta. Categorizar cada sinapsis va más allá de la capacidad (y del tiempo disponible) de cualquier investigador humano, por lo que el equipo aprovechó las nuevas técnicas de Inteligencia Artificial  y desarrolló un algoritmo que podía analizar estos datos (más de 10 terabytes) sin supervisión humana.


 Un Conectoma  Físico


Desde el principio, el equipo quedó impresionado por los "patrones exquisitos" que formaban las sinapsis luminiscentes. Una proteína, etiquetada como PSD-95, se expresó con intensidad en las regiones más exteriores del cerebro donde ocurren las  funciones cognitivas superiores. Aunque hay superposición, la otra proteína luminiscente  utilizada prefirió regiones mas interiores del cerebro.


Whole-Brain-Scale Mapping
Mapeo de escala cerebral completa:
Las imágenes de microscopio que muestran las dos proteínas de sinapsis luminiscentes,
 PSD-95 y SAP102, en distintas secciones del cerebro.

Cuando examinaron con detalle las imágenes obtenidas, los investigadores descubrieron que las dos proteínas luminiscentes representaban diferentes conjuntos de sinapsis. Cada región del cerebro expresaba una "firma de sinaptoma" característica. Al igual que las huellas dactilares que difieren en forma y tamaño, las varias regiones cerebrales también parecían contener sinapsis que difieren en su composición, tamaño y número de proteínas.

Utilizando un algoritmo de Inteligencia artificial desarrollado internamente, el equipo clasificó las sinapsis en 37 subtipos. Sorprendentemente, las regiones del cerebro relacionadas con el razonamiento superior y las capacidades de pensamiento también contenían la población de sinapsis más diversa, mientras que las "regiones de cerebro de reptiles", como el tronco cerebral, eran más uniformes en el subtipo de sinapsis.


Synaptome dominant subtype maps
Mapas de subtipos dominantes de Sinaptoma: 
Un gráfico de una sección transversal del cerebro
 que muestra algunos de los subtipos de sinapsis más comunes en cada área.
 Cada color representa un subtipo de sinapsis diferente. 
El recuadro enmarca el hipocampo.

 


¿Por qué?


Para dilucidar si la diversidad de las sinapsis ayuda con el procesamiento de la información, el equipo utilizó simulaciones por ordenador para ver cómo las sinapsis responderían a los patrones eléctricos comunes dentro del hipocampo, la región en forma de caballito de mar crucial para el aprendizaje y la memoria. El hipocampo fue una de las regiones que mostró una diversidad notable en los subtipos de sinapsis, con cada uno de los subtipos expresándose en patrones llamativos a través de esta estructura cerebral.

Sorprendentemente, cada tipo de procesamiento de información eléctrica se traduce en un mapa de sinaptoma único: si cambia el impulso eléctrico, cambia el sinaptoma. Ello sugiere que el cerebro puede procesar información eléctrica múltiple usando la misma región del cerebro, porque se activan diferentes sinaptomas.

El equipo encontró resultados similares al analizar los  patrones eléctricos registrados en ratones que intentaban elegir entre tres opciones para obtener una recompensa. Se iluminaron diferentes sinaptomas si la elección era correcta versus la elección incorrecta. Al igual que un mapa en pensamientos internos, los sinaptomas dibujaron una imagen vívida de lo que el ratón estaba pensando cuando hizo su elección.



Synaptome map function behavior and physiology

Comportamiento y fisiología de la función del mapa de sinaptoma:
 Cada comportamiento activa un sinaptoma particular.
 Cada sinaptoma es como una huella digital única de un proceso de pensamiento.


Reprogramación del Sinaptoma


Al igual que con un programa de ordenador, un sinaptoma parece subyacer a un resultado: una decisión o pensamiento. Entonces, ¿qué pasa si el código está corrompido?

Las enfermedades psiquiátricas a menudo tienen causas genéticas que afectan a las proteínas en la sinapsis. Usando ratones que mostraban síntomas similares a la esquizofrenia o el autismo, el equipo mapeó su sinaptoma y descubrió cambios dramáticos en la estructura y conexión de los diversos subtipos de sinapsis del cerebro.

Por ejemplo, en respuesta a ciertos patrones eléctricos cerebrales normales, en los ratones mutantes, con enfermedades psiquiátricas provocadas, algunos mapas de sinaptomas solo surgieron débilmente, mientras que otros se volvieron anormalmente fuertes.



Synaptome reprogramming
Reprogramación de Sinaptoma:
Las mutaciones pueden cambiar el sinaptoma
 y conducir potencialmente a trastornos psiquiátricos



Parece que ciertas enfermedades psiquiátricas "reprograman" el sinaptoma, concluyeron los investigadores. Los mapas de sinaptoma más fuertes o distintos podrían, de hecho, ser la razón por la cual los pacientes con esquizofrenia experimentan delirios y alucinaciones.


Entonces, ¿somos nuestro  Sinaptoma?


Quizás. Nuestra esencia, esto es, nuestros recuerdos, o nuestros patrones de pensamiento, parece estar grabada en cómo las diversas sinapsis se activan en respuesta a un estímulo eléctrico. Al igual que una huella dactilar para recuerdos y decisiones, los sinaptomas podrían "leerse" a posteriori, para descifrar ese pensamiento.

Pero como reconocen los investigadores, el estudio es solo el comienzo. Junto con la publicación científica, el equipo lanzó una herramienta llamada Synaptome Explorer para ayudar a los neurocientíficos a analizar las  intricadas conexiones entre las sinapsis y el comportamiento.

"Este nueva forma de analizar el cerebro abre nuevas vías a  investigaciones  que deberían transformar nuestra comprensión del comportamiento y la enfermedad cerebral" según Grant. 




sábado, 4 de agosto de 2018

Identificada la parte del cerebro que controla el tono de nuestra voz




Ya sea que se esté emitiendo una nota alta, declamando una frase en público, o leyendo un cuento para dormir a un niño, el tono de nuestras voces es una parte vital de la comunicación humana. Ahora, como parte de la búsqueda constante de producir una imagen dinámica de la función neuronal en tiempo real, los investigadores que participan en el proyecto BRAIN de los Institutos Nacionales de la Salud americanos,  han identificado la parte del cerebro que controla el tono vocal.

Esta mejor comprensión de cómo el cerebro humano regula el tono de los sonidos que emanan de la garganta, o específicamente de la laringe, es algo más que neurociencia puntera. Podría ser fundamental en el desarrollo de tecnologías nuevas y más naturales para ayudar a las personas que tienen trastornos del habla o a quienes se les ha extirpado la laringe debido a una lesión o enfermedad.




Nuestra capacidad de hablar está controlada en la corteza sensitívomotora, parte de la corteza cerebral. Pero el cómo el complejo sensorial-motor orquesta el proceso físico del habla humana, desde los movimientos de nuestros labios hasta las vibraciones en nuestras laringe, se desconocía hasta ahora.

Si bien puede ser treméndamente complicado tratar de trazar un proceso tan complejo en el cerebro humano, los miembros del laboratorio de Edward Chang en el Centro de Epilepsia de la Universidad de California en San Francisco se encuentran en una posición ideal para hacerlo. Eso se debe a que Chang, un neurocirujano, realiza operaciones con regularidad para eliminar el tejido cerebral inductor de convulsiones de las personas con epilepsia.

Chang se prepara para esas operaciones colocando matrices de alta densidad de pequeños electrodos directamente sobre la superficie del cerebro de sus pacientes. Este método, conocido como electro-corticografía o ECoG, ayuda a identificar las ubicaciones precisas en el cerebro donde se desencadenan las convulsiones. También se usa para identificar otras áreas importantes del cerebro, incluidas las relacionadas con el lenguaje, para garantizar que no se dañen accidentalmente durante la cirugía.

En el primero de dos estudios recientes, éste dirigido por el estudiante de posgrado Josh Chartier y publicado en la revista Neuron, Chang pidió a los pacientes que necesitaban cirugía para tratar su epilepsia, que leyeran cientos de oraciones cuidadosamente construidas mientras esos sensores de ECoG se colocaban sobre la superficie de sus cortezas sensitivomotoras . El estudio reveló por primera vez cómo las neuronas coordinan los movimientos de casi 100 músculos en los labios, la lengua, las mandíbulas y la laringe a medida que la gente produce el habla.



Figure thumbnail fx1


En el segundo estudio, dirigido por el estudiante de posgrado Benjamin Dichter y recién publicado en la revista Cell, el equipo de Chang estudió los cambios en el tono vocal al analizar con más profundidad  las conexiones entre el cerebro y la laringe. Dieron por supuesto que los humanos varían el tono, tal como se ajusta un instrumento,  mediante el control de la tensión de los músculos que se mueven a través de los pliegues vocales de la laringe. También sabían que nuestros cerebros controlan estos movimientos sin que nos demos cuenta.

El equipo de Chang pidió a 12 pacientes voluntarios que estaban a la espera de ser operados,  que dijeran una frase bastante peculiar: "Nunca dije que me robó mi dinero". Luego se les ordenó cambiar el significado de la oración al alterar el tono de sus voces y enfatizar una palabra específica. Por ejemplo, "Nunca dije que me robó mi dinero", "Nunca dije que me robó mi dinero" y "Nunca dije que me robó mi dinero". Si lo hacemos nosotros, veremos que, de forma natural, tendemos  a elevar el tono, así como el volumen de la palabra que se enfatiza.) Mientras los participantes inflexionaban sus voces, los investigadores usaron conjuntos de ECoG para registrar la actividad neuronal en las áreas del cerebro que procesan el habla.

Sus estudios mostraron que algunas neuronas en el área de la corteza sensitivomotora, que controla la laringe, se activaban cada vez que los voluntarios enfatizaban diferentes palabras en una oración. Esta área, llamada corteza motora laríngea dorsal, fue más activa cuando el tono de un hablante alcanzaba su pico. Sus estudios también mostraron que un grupo distinto de neuronas en la corteza motora laríngea dorsal controla los sonidos producidos por la laringe, mientras que otras neuronas controlan las variaciones en el tono vocal.

En un notable conjunto de experimentos en más de 80 pacientes voluntarios, los investigadores estimularon selectívamente las neuronas en la corteza motora laríngea dorsal mientras registraban la activación de los músculos en la laringe. Identificaron sitios específicos allí que activaban, sin ninguna duda,  los músculos de la laringe. De hecho, 20 personas respondieron a la estimulación cerebral haciendo, de forma totalmente involuntaria,  vocalizaciones audibles.

Los investigadores también encontraron actividad cerebral similar cuando los participantes variaban su tono mientras cantaban. Esto indica que el tono vocal se controla de manera similar tanto en el habla como en el canto. Además, esas mismas áreas del cerebro se activaron cuando los participantes escucharon en silencio el sonido de sus propias voces. Los investigadores sugieren que podría explicar cómo las personas imitan el habla, incluido el tono, de otra persona.

Estas capacidades humanas para el lenguaje, la música y la canción no solo son fascinantes, sino que también son fundamentales para lo que somos y para nuestro bienestar. Y también pueden tener importantes consecuencias terapéuticas. De hecho, el NIH está comprometido en una asociación con The Kennedy Center para explorar las conexiones entre la música, la salud y el bienestar, en un programa al que han llamado Sound Health.
En un futuro, estas investigaciones pueden dar lugar a tecnologías que proporcionen voces sintéticas de gran realismo a aquellas personas que por enfermedad o accidente, no disponen de esta capacidad.

Basado en:

[1] The Control of Vocal Pitch in Human Laryngeal Motor Cortex. Dichter BK, Breshears JD, Leonard MK, Chang EF. Cell. 2018 Jun 28;174(1):21-31.e9.
[2] Encoding of Articulatory Kinematic Trajectories in Human Speech Sensorimotor Cortex. Chartier J, Anumanchipalli GK, Johnson K, Chang EF. Neuron. 2018 Jun 6;98(5):1042-1054.e4. doi: 10.1016/j.neuron.2018.04.031.