lunes, 26 de agosto de 2019

Litio: Un encuentro inesperado



El tratamiento para el trastorno bipolar se descubrió a través de una ruta altamente improbable.

  

Hace unos 70 años, John Cade, un psiquiatra australiano, descubrió un medicamento para el trastorno bipolar que ayudó a muchos pacientes a recuperar la estabilidad de forma rápida. El litio es ahora el tratamiento estándar para la afección y uno de los medicamentos más consistentemente efectivos en psiquiatría. Pero su aceptación estuvo plagada de obstáculos. La historia entrelazada de Cade y su descubrimiento trascendental se cuenta en Lithium, un libro convincente del psiquiatra estadounidense Walter Brown.


El trastorno bipolar, denominado enfermedad maniacodepresiva hasta 1980, afecta a alrededor de 1 de cada 100 personas en todo el mundo. Sin tratamiento, se puede convertir en un ciclo implacable de altibajos emocionales. Las tasas de suicidio para las personas no tratadas son 10-20 veces superiores a las de la población general. Afortunadamente, el carbonato de litio, derivado del litio, un elemento químico ligero metálico plateado, puede reducir esa cifra diez veces.


Durante la Segunda Guerra Mundial, Cade fue encerrado durante más de tres años en el famoso campo japonés de prisioneros de guerra en Changi en Singapur. Fue puesto a cargo de la sección psiquiátrica, donde comenzó a notar el vínculo decisivo entre ciertas deficiencias alimentarias y las  enfermedades en sus compañeros de prisión. La falta de vitaminas del grupo B, por ejemplo, son la causa del  beriberi y la pelagra.


Después de la guerra, prosiguió sus investigaciones. Trabajando desde una despensa abandonada en el Hospital Mental de Repatriación Bundoora, cerca de Melbourne, Australia, comenzó a recolectar muestras de orina de personas con depresión, manía y esquizofrenia, con el objetivo de descubrir si alguna secreción en su orina podría estar relacionada con sus síntomas. Sin acceso a un análisis químico sofisticado y en gran medida no guiado por la teoría, Cade inyectó la orina en las cavidades abdominales de los conejillos de Indias, aumentando la dosis hasta que murieron. La orina de las personas con manía resultó especialmente letal para los animales.


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El carbonato de litio está ahora en la lista de medicamentos
 esenciales de la Organización Mundial de la Salud.



En otros experimentos en Bundoora, Cade descubrió que el carbonato de litio, que se había utilizado para tratar afecciones como la gota desde el siglo XIX, redujeron la toxicidad de la orina de los pacientes. Cade también notó que una gran dosis del medicamento tendía a calmar a los conejillos de indias. Podía ponerlos de espaldas, y los roedores normalmente inquietos, se quedaban mirándole  plácidamente. Se preguntó si el litio podría tener el mismo efecto tranquilizador en sus pacientes. Después de tomarlo él mismo para establecer una dosis segura, Cade comenzó a tratar a diez personas con manía. 


En septiembre de 1949, informó de mejoras rápidas y considerables en todas ellas en el Medical Journal of Australia. La mayoría de estos pacientes habían estado ingresando y saliendo de Bundoora durante años; tras el tratamiento con litio, cinco de ellos habían mejorado lo suficiente como para regresar a sus hogares y familias.






El trabajo de Cade pasó desapercibido en su momento. Pronto, moviéndose a lo largo de las filas de la tabla periódica, Cade comenzó a experimentar con sales de rubidio, cerio y estroncio. Ninguno resultó terapéutico. En 1950, también abandonó sus experimentos con litio. La dosis terapéutica de litio es peligrosamente cercana a una dosis tóxica, y ese año uno de sus pacientes, "W.B.", un hombre con 30 años de historia de trastorno bipolar, apareció en los registros del forense como muerto por envenenamiento por litio.

Aquí entra en escena Mogens Schou. El psiquiatra danés era tan héroe como Cade, luchando durante mucho tiempo para que el litio fuera aceptado como tratamiento para el trastorno bipolar. Conocía la condición íntimamente, porque su hermano la tenía. A partir de la década de 1950, Schou se asoció con su compañero psiquiatra Poul Baastrup para realizar una serie de experimentos con litio con condiciones cada vez más estrictas, que culminó en un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo. Publicado en 1970 en la revista científica The Lancet, esto estableció sin lugar a dudas que el litio era efectivo para la mayoría de las personas con trastorno bipolar, incluido el hermano de Schou.


Hoy en día, el litio ayuda a estabilizar el estado de ánimo de millones de personas con la afección, aunque la dosis debe controlarse cuidadosamente y puede tener efectos secundarios desagradables, como náuseas y temblores. Su mecanismo sigue siendo un misterio. La mayoría de las investigaciones apuntan a la delicada química que apoya el funcionamiento de los neurotransmisores; pero hasta ahora, faltan resultados definitivos.


Tampoco se ha establecido la causa del trastorno. Está claro que hay un componente genético: si uno de un par de gemelos monocigóticos (que comparten todo su material genético) tiene el trastorno, hay alrededor de un 60% de posibilidades de que el otro lo tenga. En gemelos dicigóticos, la cifra es del 10%.


La droga que desencadenó la "revolución psicofarmacológica" de la década de 1950, y que se unió a los  antipsicóticos y antidepresivos que estaban apareciendo por la misma época, como tratamiento para los trastornos mentales,  es en muchos sentidos un éxito sorprendente. Sin embargo, se desarrolló en una despensa destartalada, y las muestras de orina embotelladas se almacenaron en el refrigerador de la familia Cade.


Además, en retrospectiva, el descubrimiento de litio parece en parte relacionado con una interpretación errónea por parte de Cade. Los conejillos de indias "tranquilizados" probablemente mostraban los primeros síntomas de intoxicación por litio: el letargo sigue siendo una señal de advertencia de una sobredosis. Y el paso de los conejillos de indias a los humanos fue un "salto conceptual", como Brown dice amablemente, no una deducción científica al uso. Es poco probable que un investigador moderno obtuviera permiso para experimentos como el de Cade.


Los hallazgos de Cade podrían haber fracasado fácilmente si Schou y otros, como el investigador médico estadounidense John Talbott, no hubieran seguido su artículo de 1949. Por lo tanto, llamar a Cade como un pionero es válido, pero sin Schou y el resto, no habría rastro. Gracias a todos ellos, este elemento ubicuo, fácilmente fabricado y nunca patentado por las compañías farmacéuticas, sigue siendo barato e inestimable como tratamiento para un trastorno problemático.


Basado en: Nature 572, 584-585 (2019)
(J. F. J. Cade Med. J. Aus. 2, 349–351; 1949).
(P. C. Baastrup et al. Lancet 296, 326)

martes, 6 de agosto de 2019

La percepción y las alucinaciones. A la búsqueda de sus raíces.



Una nueva tecnología láser parece desencadenar imágenes particulares en los cerebros de ratones de laboratorio.



En un laboratorio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, los ratones están alucinando. Y no es porque les hayan inyectado drogas.

Con una nueva tecnología láser, los científicos han desencadenado alucinaciones específicas en ratones al activar algunas neuronas concretas con haces de luz. Los resultados se han publicado en las revistas Science y Cell.

La técnica promete proporcionar pistas sobre cómo los miles de millones de neuronas en el cerebro son conscientes de su entorno. Finalmente, la investigación también puede conducir a nuevos tratamientos para los trastornos psicológicos, incluidas las alucinaciones incontrolables.

A principios de la década de 2000, el Dr. Karl Deisseroth, psiquiatra y neurocientífico de Stanford, y otros científicos, modificaron neuronas en el cerebro de ratones vivos para que se activaran cuando se exponían a un destello de luz. La técnica se conoce como optogenética.



Dr. Karl Deisseroth en la Escuela de Medicina de Stanford.
Trabaja en optogenética, una técnica que permite
 a los investigadores activar y apagar las células cerebrales
 con una combinación de manipulación genética y pulsos de luz.


Los neurocientíficos han pasado décadas observando cómo se comportan los ratones cuando partes de sus cerebros son estimulados con electrodos o, más recientemente, con optogenética, lo que implica la introducción en las neuronas  de un gen para una de las varias proteínas sensibles a la luz llamadas opsinas. En la mayoría de los experimentos, los investigadores excitan neuronas portadoras de opsina de un tipo de célula específico con un pulso de luz azul-verde difusa.

Pero el Dr. Deisseroth quería poder detectar cualquier célula individual en el cerebro y activarla y desactivarla con luz.

Así que él y sus colegas diseñaron un nuevo dispositivo: en lugar de iluminar el cerebro de un ratón en su totalidad, este dispositivo permitía a los investigadores enviar pequeños rayos de luz roja que podían estimular a docenas de neuronas cerebrales individuales simultáneamente.

Para probar este nuevo sistema, el Dr. Deisseroth y sus colegas se centraron en la percepción del cerebro del mundo visual. Cuando la luz entra en los ojos, de un ratón o de un humano, desencadena que las terminaciones nerviosas en la retina envíen impulsos eléctricos a la parte posterior del cerebro.

Allí, en una región llamada corteza visual, las neuronas detectan rápidamente los patrones de la imagen percibida, patrones que el cerebro ensambla en una imagen de la realidad.

Los científicos insertaron dos genes en las neuronas en las cortezas visuales de los ratones. Un gen hizo que las neuronas fueran sensibles a la luz láser roja. El otro gen modificado se expresaba de forma que las neuronas produjeran un destello verde cuando se excitaban, lo que permitía a los investigadores rastrear su actividad en respuesta a los estímulos.

A estos ratones modificados genéticamente  se les mostraron imágenes en un monitor. Algunas eran de rayas verticales, otras de rayas horizontales. A veces las rayas eran brillantes, a veces borrosas. Los investigadores entrenaron a los ratones para lamer una pipa de agua solo si veían rayas verticales. Si realizaban la prueba correctamente, se les recompensaba ​​con una gota de agua.





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Cuando a los ratones se les mostraron las imágenes, miles de neuronas en sus cortezas visuales parpadearon en verde. Una población de células se activaban en respuesta a rayas verticales; otras neuronas distintas se activaban cuando a los ratones se les mostraban las rayas horizontales.

Los investigadores seleccionaron unas pocas docenas de neuronas de cada grupo como objetivo. Nuevamente mostraron las rayas a los ratones, y esta vez también excitaron con la emisión de laser a las neuronas del grupo correspondiente. Excitar a las neuronas correctas ayudó a los ratones a reconocer mejor las rayas.

Luego, los investigadores apagaron el monitor, dejando a los ratones en la oscuridad. Ahora los científicos activaron las neuronas por rayas horizontales y verticales, sin nada que los roedores pudieran ver. Los ratones respondieron lamiendo la pipa de agua, como si realmente estuvieran viendo rayas verticales.


Uno de los resultados más notables del estudio se produjo cuando el Dr. Deisseroth y sus colegas redujeron sus haces de luz roja a cada vez menos neuronas. Seguían haciendo que los ratones lamieran la pipa de agua como si vieran las rayas verticales.

Al final, los científicos descubrieron que podían desencadenar las alucinaciones estimulando tan solo unas pocas  neuronas. Miles de otras neuronas en la corteza visual seguirían el ejemplo de esas pocas células, parpadeando en verde a medida que se activaban.



Las neuronas (que se muestran aquí en una micrografía de fluorescencia)
pueden manipularse con pulsos de luz.
Imagen:  Dr. Chris Henstridge / Science Photo Library


Los grupos de neuronas en el cerebro pueden estar sintonizadas para que estén listas para excitarse incluso con un ligero estímulo, concluyeron el Dr. Deisseroth y sus colegas, tal como una bola de nieve puede convertirse en una avalancha.

Pero no se necesita un dispositivo optogenético elegante para hacer que algunas neuronas se disparen. Incluso cuando no reciben un estímulo, las neuronas a veces simplemente se disparan al azar.

Eso plantea un enigma: si todo lo que se necesita son unas pocas  neuronas, ¿por qué no estamos alucinando todo el tiempo?. Tal vez nuestro cableado cerebral lo impida, dijo el Dr. Deisseroth. Cuando una neurona se dispara al azar, otros pueden enviar una señal para que se calme.

El Dr. Deisseroth espera ver qué otras alucinaciones puede provocar con la luz. En otras partes del cerebro, podría hacer que los ratones perciban imágenes más complejas, como la cara de un gato. Podría ser capaz de convencer a las neuronas para que creen sonidos fantasmas, o incluso olores fantasmas.

En  dos nuevos estudios, los grupos de Deisseroth y Yuste se enfocaron en conjuntos de células predefinidos al esculpir el rayo láser en un holograma con un dispositivo llamado modulador de luz espacial. Junto con un gen de opsina, inyectaron otro gen para una molécula que emite fluorescencia cuando las neuronas se excitan, lo que les permite discernir qué células estaban activas. Mostraron a los ratones un patrón de líneas paralelas flotantes en una pantalla y los entrenaron para lamer una pipa de agua cuando esas líneas estaban en una de dos orientaciones (horizontal o vertical), pero no en la otra. Identificaron las células "sintonizadas" para disparar preferentemente para el patrón horizontal o vertical.

El grupo de Yuste, que ha publicado sus experimentos en Cell, descubrió que estimular tan solo dos neuronas particularmente bien conectadas hacía que el ratón tuviera más probabilidades de lamer la pipa de agua cuando las barras verticales en la pantalla eran difíciles de discernir. En algunos ensayos, la estimulación incluso llevó a los animales a lamer cuando no había nada en la pantalla.

Los resultados, según Yuste, respaldan la teoría de que conjuntos de neuronas coactivadas, no células individuales, forman los componentes básicos de nuestras percepciones y recuerdos.

El grupo de Deisseroth, mientras tanto, activó conjuntos más grandes de neuronas sintonizadas vertical u horizontalmente, y evaluó si los ratones podían distinguir entre las dos posibles percepciones. Utilizando un gen recientemente descubierto de un organismo marino unicelular que produce una opsina altamente sensible, descubrieron que excitando conjuntos de aproximadamente 10 a 20 células que se sintonizaban a un patrón visual u otro mejoró la capacidad de un ratón para distinguir las barras de pantalla que cada vez se hacían más tenues. Finalmente, esta estimulación por sí sola provocó decisiones precisas de "lamer" o "no lamer".

Es imposible saber si los ratones realmente "vieron" las barras ausentes, pero tanto las pruebas de comportamiento como las imágenes sugieren que "el cerebro está haciendo lo que hace durante la percepción natural", según Deisseroth.

Los laboratorios Deisseroth y Yuste ahora planean usar la optogenética en una sola neurona para encontrar neuronas subyacentes a un comportamiento más complejo, incluidos los síntomas de la enfermedad cerebral. Yuste ha lanzado experimentos en ratones que tienen como objetivo revertir los síntomas de la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer al estimular conjuntos de neuronas que no se activan tan fuertemente en los ratones enfermos como los sanos.


Visiones futuras


El próximo desafío para el equipo de Stanford será determinar cómo las neuronas que perciben imágenes específicas se conectan a regiones del cerebro que interpretan el significado de la información visual. "Solo estamos rascando la superficie aquí", según Deisseroth.

La técnica que los investigadores idearon se basa en un conjunto de proteínas que son sensibles a  pulsos de luz rojos tenues, para reducir el riesgo de sobrecalentamiento del cerebro. Los científicos esperan que las proteínas les permitan explorar la función de las neuronas asociadas con la percepción de otros factores visuales, como el color y la forma, y ​​otros tipos de información sensorial, incluidos el sonido y el tacto.

Por ahora, la optogenética está lejos de estar lista para su uso en personas. Pero se están investigando otros métodos para complementar los sentidos estimulando el cerebro humano.

En primavera, una compañía llamada Second Sight en Los Ángeles, California, reveló los primeros resultados clínicos de un dispositivo que utiliza electrodos implantados en la corteza visual para restaurar la visión de las personas ciegas. Los electrodos estimulan el cerebro en respuesta a la información obtenida de una cámara que se usa cerca del ojo de una persona.

El sistema mejoró la visión de seis personas hasta el punto de que podían ver un cuadrado blanco en una pantalla negra. La compañía espera que el dispositivo algún día restablezca la vista enviando información visual más compleja directamente al cerebro.






viernes, 2 de agosto de 2019

Nuestro cerebro. 5 grandes misterios sin resolver.







Diferentes neuronas humanas estudiadas en el Instituto Allen,
como parte del programa diseñado para registrar
 todos los diferentes tipos de células cerebrales humanas.



Si le preguntaras a Christof Koch, Doctor, Jefe Científico y Presidente del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro, qué tan cerca estamos de entender nuestros propios cerebros, se mostraría esquivo.

"Ni siquiera entendemos el cerebro de un gusano"

El gusano de laboratorio, más conocido técnicamente como Caenorhabditis elegans, alberga 302 neuronas y 7,000 conexiones entre esas neuronas en su cuerpo microscópico. Los investigadores han mapeado y descrito minuciosamente todas esas conexiones en los últimos años. Y todavía no entendemos completamente cómo funcionan estas neuronas y sus conexiones de manera sinérgica para dar lugar a los comportamientos del gusano.

Los humanos tenemos aproximadamente 86 mil millones de neuronas en nuestros cerebros, entrelazadas por un estimado de 100 billones de conexiones o sinapsis. Es una tarea desalentadora comprender los detalles de cómo funcionan esas células, y cómo se unen para formar nuestros sistemas sensoriales, nuestro comportamiento, nuestra conciencia.

Koch y sus colegas en el Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro, una división del Instituto Allen, han reflexionado sobre cuánto aún no sabemos sobre el cerebro; y cómo los equipos de investigación están tratando de resolver esos misterios.



¿De qué está hecho el cerebro?



Reconstrucciones de neuronas humanas.


El cerebro se compone en gran parte de materia gris y materia blanca, tejido cerebral y sus interconexiones o haces de axones. Observándolo de cerca, se pueden distinguir las neuronas y la glía (el otro tipo de célula cerebral). Pero estamos lejos de comprender todos los tipos de neuronas y otras células cerebrales respecto a lo que hacen.

"¿Cómo podemos entender todo esto si ni siquiera entendemos cuántos componentes diferentes hay?"

Los investigadores a veces se refieren a esto como descubrir la "tabla periódica de tipos de células cerebrales". Los químicos tienen una tabla organizada que describe los 118 elementos químicos conocidos, los componentes básicos de la materia, pero los neurocientíficos carecen de una categorización tan bien definida de los bloques de construcción del cerebro.

Ordenar las neuronas no es tan simple. Los investigadores del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro están utilizando varias características para definir un tipo de célula cerebral. Los diferentes equipos del Instituto están clasificando las células en función de los genes que activan y desactivan, sus formas detalladas, las regiones del cerebro a las que se conectan y su comportamiento eléctrico único. Luego viene la difícil tarea de reunir toda esa información para definir los tipos de células cerebrales en función de todos estos atributos.

 



¿Cómo cambia el cerebro en la enfermedad?



Establecer la categorización de las partes del cerebro es necesario para que los investigadores puedan comprender mejor qué células del cerebro podrían ser la base de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Muchos trastornos neuropsiquiátricos no afectan a todo el cerebro de manera uniforme, sino que comienzan o son impulsados ​​por clases específicas de neuronas u otras células cerebrales.


Si los investigadores compilan la lista completa de tipos de células cerebrales, podrían ver qué tipos de células mueren, crecen sin control o cambian su curso en ciertas enfermedades del cerebro. Los investigadores podrían construir mejores herramientas para estudiar esas células desencadenantes de enfermedades, y posiblemente terapias dirigidas a un solo tipo de células en el corazón de la enfermedad.

Como parte del trabajo del Instituto Allen que estudia diferentes tipos de células cerebrales humanas, los investigadores desarrollan herramientas moleculares para aislar y rastrear esas células específicas. Esas herramientas podrían diseñarse potencialmente para administrar terapias genéticas específicas u otros tratamientos, directamente a un determinado tipo de célula. Los investigadores del Instituto Allen ahora están colaborando con un equipo del Instituto de Investigación Infantil de Seattle para evaluar si una de estas herramientas podría usarse para tratar el síndrome de Dravet, una forma poco común pero grave de epilepsia en la primera infancia que generalmente es causada por una mutación en un solo gen y que afecta a una clase específica de neuronas.


¿Cómo se comunican las neuronas?



 Imágenes de microscopio electrónico, o EM,
 de una sección del cerebro humano generada en el Instituto Allen.
 Esta técnica permite a los investigadores mapear el tejido cerebral
 hasta el nivel de sus conexiones individuales, o sinapsis.




Los libros de texto de biología nos dicen que el cerebro se comunica a través de sinapsis, conexiones especializadas entre dos neuronas diferentes.

La mayoría de las neuronas usan una de las dos moléculas de señalización comunes conocidas como neurotransmisores, GABA o glutamato, que se sabe que pasan a través de sinapsis especializadas. Pero hay muchos otros tipos de moléculas de señalización presentes en el cerebro, y no está claro cómo esas moléculas transmiten su mensaje.

Si tomamos, por ejemplo, las moléculas sobre las que actúan la mayoría de los fármacos neurológicos o psiquiátricos e hiciéramos un inventario de todos los fármacos de los que la gente ha oído hablar, la mayoría de ellos no actúan sobre el glutamato o el GABA. Con medicamentos como los opioides o antidepresivos, en realidad no entendemos los mecanismos de las moléculas subyacentes con las que interactúan esos medicamentos.

Es una pregunta difícil de responder porque es muy amplia. Pero los datos recopilados a través de un proyecto colaborativo conocido como el proyecto IARPA MICrONS podrían ayudar. Ese trabajo, que se realiza en parte en el Instituto Allen, está creando la hoja de ruta más grande de conexiones en el cerebro de los mamíferos, mapeando un pedazo de la corteza visual del ratón del tamaño de un grano de arena que contiene alrededor de mil millones de sinapsis. Una vez que esté completo, los investigadores pueden comenzar a armar el rompecabezas de qué moléculas van con qué sinapsis.



¿Cómo computa el cerebro?


Si entender la composición del cerebro es un desafío, descubrir cómo se unen esos miles de millones de componentes para permitir todo el complejo comportamiento del cerebro es aún más difícil. El equipo del Allen Brain Observatory tiene como objetivo capturar una pequeña parte de esa complejidad: cómo el cerebro de un mamífero representa y procesa la información visual.

Los neurocientíficos han estado estudiando la parte visual del cerebro de los mamíferos durante décadas, pero hasta hace muy poco la tecnología solo les permitía capturar información de un puñado de neuronas a la vez. Es como si intentaras ver una película pero solo pudieras ver 1000 píxeles de varios millones en la pantalla. Esa es la situación que ha tenido en neurociencia hasta hace poco. Grabas el comportamiento de un puñado de neuronas y tratas de inferir algunos principios comunes.

Los investigadores del equipo del Observatorio ahora están registrando a decenas de miles de neuronas mientras operan en tiempo real. ¿En cuanto a esos principios de computación? Hasta ahora, no parece haber una respuesta simple.

 

¿Qué significará entender nuestros cerebros?


Cuando pensamos en entender algo, a menudo pensamos en poder explicarlo de una manera relativamente simple. En ciencia, los investigadores en otros campos ven a la física como un modelo de comprensión. El mundo físico se presta a abstracciones que pueden resumirse en ecuaciones (relativamente) simples.

Pero, ¿y si la biología no lo hace? Cuanto más investigadores en el Instituto Allen estudian el cerebro a gran escala, observando muchas o la mayoría de las células en el cerebro en lugar de unas pocas, más se dan cuenta de que incluso las partes de la neurociencia que creían tener dominadas, en realidad son más complicadas de lo que nadie se había percatado hasta ahora.

"Puede que no haya un camino simple para comprender los sistemas complejos formados por la selección natural". "La evolución no se preocupa por la elegancia. Al cerebro no le importa si lo entiendes… ".

Entonces, ¿cómo podemos llegar a una comprensión del cerebro que ayude a alimentar la investigación médica y a satisfacer nuestra curiosidad sobre este órgano único que nos hace ser quienes somos? Es probable que pueda requerir más potencia computacional. Los modelos de ordenador pueden ayudar, pero es posible que necesitemos muchos de ellos para explicar cada pequeña pieza del rompecabezas. O mas probablemente necesitemos entrar en el mundo del Big Data.

La buena noticia es que la tecnología ha avanzado hasta un punto en que podemos recopilar y almacenar esos datos en cantidades cada vez mayores. Y en los últimos años, ha habido un creciente interés y mayor financiación para la neurociencia, gracias en parte a la Iniciativa BRAIN.