miércoles, 24 de abril de 2019

Como actúa la Anestesia General en el cerebro.




La Anestesia general “piratea” el circuito del sueño.



Tras 170 años de uso, nadie estaba seguro de cómo y dónde funcionaba la anestesia en el cerebro.

microscope image of supraoptic nucleus of the brain
El descubrimiento de la anestesia general hace 170 años fue un milagro médico,
 que permitió que millones de pacientes se sometieran a cirugías invasivas y sin dolor.
 Sin embargo, a pesar de décadas de investigación,
los científicos aún no entendían por qué funciona la anestesia general.


Ahora los científicos creen que han descubierto parte de la respuesta. En un estudio publicado en la revista científica Neuron, un equipo de la Universidad de Duke descubrió que varios medicamentos diferentes de anestesia general funcionan mediante el secuestro de los circuitos neuronales que regulan el sueño.

Los investigadores rastrearon este circuito neural hasta un pequeño grupo de células en la base del cerebro responsable de producir hormonas para regular las funciones corporales, el estado de ánimo y el sueño. El hallazgo es uno de los primeros en sugerir un papel para las hormonas en el mantenimiento del estado de la anestesia general y proporciona información valiosa para generar nuevos medicamentos que podrían hacer que las personas duerman con menos efectos secundarios.

Desde que el primer paciente fue sometido a anestesia general en 1846, los científicos han estado tratando de averiguar exactamente cómo funciona. La teoría prevalente ha sido que muchos de estos medicamentos alteran las actividades normales del cerebro, lo que resulta en la incapacidad de moverse o sentir dolor. Teorías similares giraban en torno al sueño, el estado similar a la anestesia general. Sin embargo, las investigaciones realizadas durante la última década han demostrado que el sueño es un proceso más activo que el que se reconoció anteriormente, con conjuntos completos de neuronas sincronizadas que inducen el sueño.

Fan Wang, Ph.D., profesora de neurobiología en la Escuela de Medicina de la Universidad de Duke, y Li-Feng Jiang-Xie, una estudiante graduada en su laboratorio, se preguntaban si la visión predominante de la anestesia general también era parcial. Quizás, en lugar de limitarse a inhibir ciertas neuronas, los anestésicos también podrían activar ciertas neuronas en el cerebro.

Para probar su nueva teoría, pusieron a los ratones bajo anestesia general con varios fármacos diferentes pero de uso común. Luego utilizaron marcadores moleculares para rastrear las neuronas que podrían ser activadas por los anestésicos. Encontraron un grupo de neuronas que mostraban gran excitabilidad enterradas en una pequeña región del cerebro llamada núcleo supraóptico.  Se sabe que las neuronas que forman el núcleo supraóptico tiene proyecciones largas que liberan grandes cantidades de hormonas, como la vasopresina, directamente en el torrente sanguíneo.



Resultado de imagen de nucleo supraoptico


"La mayoría de las neuronas activadas por la anestesia eran un tipo de célula híbrida que conecta el sistema nervioso y el sistema endocrino", según Jiang-Xie. "Eso fue una sorpresa y llevó la investigación a un territorio inexplorado para comprender las vías neuronales de la anestesia general".

A continuación, los investigadores utilizaron una técnica sofisticada desarrollada en el laboratorio de Wang para activar o desactivar este grupo especializado de células con productos químicos o luz. Cuando activaron estas neuronas de los ratones, los animales dejaron de moverse y cayeron en un profundo sueño, llamado sueño de ondas lentas o sueño no REM, generalmente asociado con la inconsciencia.

Entonces el equipo de investigación silenció a este grupo de células. Los ratones continuaron moviéndose todo el tiempo, incapaces de quedarse dormidos.

Finalmente, los investigadores realizaron experimentos similares en ratones utilizando anestesia general. Encontraron que las células neuroendocrinas preactivadas artificialmente hacían que los ratones permanecieran bajo anestesia general durante períodos de tiempo más prolongados. A la inversa, cuando silenciaron estas células, los ratones se despertaban de la anestesia más fácilmente.

Este estudio también reveló un papel previamente inesperado de las células secretoras de hormonas del cerebro en la generación del sueño profundo.

“Muchas personas, especialmente aquellas con enfermedad de Alzheimer, tienen dificultades para conciliar el sueño, pero los medicamentos actuales tienen efectos secundarios molestos", según Yin. "Si podemos encontrar formas de manipular este circuito neural, quizás apuntando a hormonas o péptidos pequeños, se podría conducir al desarrollo de pastillas para dormir mas eficaces y con menos efectos secundarios"

Basado en: "A Common Neuroendocrine Substrate for Diverse General Anesthetics and Sleep," Neuron, June 5, 2019 ( online, April 18, 2019). 

miércoles, 17 de abril de 2019

Una búsqueda para comprender cómo evolucionó la inteligencia




Científicos chinos han insertado genes cerebrales humanos en monos para comprobar si aumenta su inteligencia.



Monos transgénicos creados por científicos de EEUU y China
Mono transgénico 


La inteligencia humana es uno de los inventos más importantes de la evolución. Es el resultado de un sprint que comenzó hace millones de años, dando como resultado  cerebros cada vez más grandes y con nuevas habilidades. Finalmente, los humanos se pusieron de pie, tomaron el arado y crearon la civilización, mientras que nuestros primos los primates se quedaron en los árboles.

Ahora, científicos en el sur de China informan que han tratado de reducir la brecha evolutiva, creando varios monos macacos transgénicos con copias adicionales de un gen humano del que se supone que desempeña un papel en la configuración de la inteligencia humana.

"Este fue el primer intento de comprender la evolución de la cognición humana utilizando un modelo de mono transgénico", según Bing Su, un genetista del Instituto de Zoología de Kunming que dirigió el estudio.

Según sus hallazgos, a los monos modificados les fue mejor en una prueba de memoria con colores y cuadros en bloque, y sus cerebros también tardaron más en desarrollarse, como lo hacen los niños humanos. No hubo una diferencia en el tamaño del cerebro.

Los experimentos, descritos en la revista científica china publicada en Beijing,  National Science Review, siguen lejos de identificar los secretos de la mente humana o llevar a la aparición de primates con inteligencia humana.

"El uso de monos transgénicos para estudiar genes humanos relacionados con la evolución del cerebro es un camino muy arriesgado", según James Sikela, un genetista que realiza estudios comparativos entre primates en la Universidad de Colorado. Le preocupa que el experimento muestre indiferencia hacia los animales y que pronto conduzca a modificaciones más extremas. "Es un problema clásico de pendiente resbaladiza y uno que puede repetirse a medida que se realiza este tipo de investigación". China ha tomado la delantera en este tipo de experimentos y es probable que continúen en el futuro.


La investigación con primates es cada vez más difícil en Europa y los EE. UU., Pero China se ha apresurado a aplicar las últimas herramientas de ADN de alta tecnología a los animales. Este país fue el primero en crear monos alterados con la herramienta de edición de genes CRISPR, y en enero de este año, un instituto chino anunció que había producido media docena de clones de un mono con un trastorno mental grave.

Historia de la evolución


Bing Su se especializa en la búsqueda de signos de "selección darwiniana", es decir, los genes que se han propagado porque tienen éxito. Su búsqueda ha abarcado temas como la adaptación de los yaks del Himalaya a la gran altitud y la evolución del color de la piel humana en respuesta a los inviernos fríos.

El mayor enigma, sin embargo, es la inteligencia. Lo que sabemos es que los cerebros de nuestros ancestros semejantes a los humanos crecieron rápidamente en tamaño y poder. Para encontrar los genes que causaron el cambio, los científicos han buscado diferencias entre los humanos y los chimpancés, cuyos genes son similares en un 98% a los nuestros. El objetivo, era localizar "las joyas de nuestro genoma", es decir, el ADN que nos hace exclusivamente humanos.

Por ejemplo, un gen candidato popular llamado FOXP2, el "gen del lenguaje" en artículos de prensa, se hizo famoso por su posible vínculo con el habla humana. (Una familia británica cuyos miembros heredaron una versión anormal tuvo problemas para hablar). Científicos de todo el mundo, desde Tokio a Berlín están dedicados  a investigar  si la mutación provocada de este gen en ratones, altera los chillidos de estos mediante la escucha con micrófonos ultrasónicos.

El investigador Su estaba fascinado por un gen diferente: MCPH1, o microcefalina. La secuencia del gen no solo difirió entre los humanos y los simios, sino que los bebés con daño en este gen nacen con cabezas diminutas, lo que proporciona un vínculo del gen defectuoso con el tamaño del cerebro. En  2010, el investigador chino Su vio la oportunidad de realizar un experimento potencialmente más definitivo: agregar el gen de la microcefalina humana a un mono. Para entonces, China había comenzado a combinar sus importantes instalaciones de cría de monos con las nuevas herramientas genéticas, un esfuerzo que lo ha convertido en una meca para los científicos extranjeros que necesitan monos para experimentar.

Para crear los animales, Su y sus colaboradores en el Laboratorio clave de Yunnan de investigación biomédica de primates expusieron embriones de monos a un virus que lleva la versión humana de la microcefalina. Generaron 11 monos, cinco de los cuales sobrevivieron y participaron en una batería de mediciones cerebrales. Esos monos tienen cada uno entre dos y nueve copias del gen humano en su dotación genética.

Ante las dudas éticas que provocó este experimento, el investigador Su comentó que está de acuerdo en que los monos están tan cerca de los humanos que sus cerebros no deberían ser cambiados. Pero los monos y los humanos compartieron por última vez un ancestro hace 25 millones de años.  Y esta circunstancia alivia las inquietudes éticas de los investigadores chinos. "Aunque su genoma está cerca del nuestro, también hay decenas de millones de diferencias" y es altamente improbable que los monos se conviertan en algo más que monos. "Imposible introduciendo solo unos pocos genes humanos"

¿Mono inteligente?


A juzgar por sus experimentos, el equipo chino esperaba que sus monos transgénicos pudieran terminar con una mayor inteligencia y tamaño cerebral. Es por eso que pusieron a las criaturas dentro de las máquinas de MRI para medir su materia blanca y les dieron pruebas de memoria computarizadas. Según su informe, los monos transgénicos no tenían cerebros más grandes, pero lo hicieron mejor en una prueba de memoria a corto plazo, un hallazgo que el equipo considera notable.

Varios científicos piensan que el experimento chino no proporcionó mucha información nueva. Uno de ellos es Martin Styner, científico informático de la Universidad de Carolina del Norte y especialista en resonancia magnética que figura entre los coautores de la publicación china. "Hay un montón de aspectos de este estudio que no se podrían hacer en los Estados Unidos", según Styner. "Se plantearon cuestiones sobre el tipo de investigación y si los animales fueron atendidos adecuadamente".

Un problema es que los monos modificados genéticamente son caros de generar y cuidar. Con solo cinco monos modificados, es difícil llegar a conclusiones firmes sobre si realmente difieren de los monos normales en términos de tamaño del cerebro o habilidades de memoria.

El investigador Su está de acuerdo en que la pequeña cantidad de animales era una limitación. Aunque dice que tiene una solución. Él está ampliado su muestra de monos transgénicos y también está probando nuevos genes de evolución cerebral. Uno de los que tiene en mente es SRGAP2C, una variante de ADN que surgió hace unos dos millones de años, justo cuando Australopitecus cedía la sabana africana a los primeros humanos. Ese gen ha sido apodado el "interruptor de la humanidad" y el "eslabón genético perdido" por su posible papel en el surgimiento de la inteligencia humana.

Es todavía pronto para conocer los resultados de estos nuevos experimentos. Veremos si van en la dirección correcta o el desarrollo de la inteligencia humana sigue siendo una incognita inalcanzable por el momento.

Basado en: 

lunes, 1 de abril de 2019

Esquizofrenia. A la búsqueda de su origen




¿Pérdida de las sinapsis desencadenan la esquizofrenia?



La esquizofrenia es una condición de salud mental a largo plazo que afecta gravemente la forma en que las personas perciben y piensan sobre el mundo. Los síntomas pueden incluir lenguaje y comportamiento desorganizados, alucinaciones auditivas y visuales y delirios de grandeza o persecución, que por lo general dejan al que los sufre completamente fuera de contacto con la realidad.

Cada vez más investigadores y clínicos consideran que la esquizofrenia es una afección del desarrollo neurológico que surge, al menos en parte, como resultado de eventos que ocurren en las primeras etapas de la vida, pero no muestran síntomas hasta la adolescencia o la adultez temprana. Las causas subyacentes siguen sin estar claras, pero están surgiendo pistas valiosas sobre el proceso biológico que lleva a la esquizofrenia. Una línea de investigación prometedora apunta al sistema inmunológico como un jugador importante, y un nuevo estudio implica a un tipo de célula como el principal culpable.

Un periodo sensible


El sistema inmunológico del cerebro consiste en células no neuronales llamadas microglia, que forman la primera línea de defensa contra los microbios que se infiltran en el órgano y también realizan funciones de mantenimiento vitales, como la eliminación de fragmentos de neuronas muertas o moribundas y otros desechos celulares. La microglía también es responsable de la poda sináptica, el proceso mediante el cual se eliminan las conexiones cerebrales no deseadas, y este proceso, si no funciona bien, podría contribuir al desarrollo de la esquizofrenia.


Resultado de imagen de sinapsis



La poda sináptica se produce durante el desarrollo embrionario y los primeros años de vida, durante los cuales el cerebro produce grandes cantidades de células. Muchas de estas mueren antes de que nazca el niño, y las que sobreviven forman numerosas conexiones sinápticas con otras neuronas, aunque muchas de estas conexiones en realidad no son necesarias. Luego, la microglia barre el tejido cerebral en crecimiento, engullendo las sinapsis que se han formado de manera incorrecta e innecesaria, como si hubieran sido invadidas por microbios.

La poda también juega un papel fundamental más adelante, cuando la corteza prefrontal está madurando, un proceso que continúa más allá de la adolescencia y hasta la tercera década de la vida. Esto reduce el número total de sinapsis en el cerebro en aproximadamente un 40 por ciento y, junto con una redistribución significativa de la materia blanca que ocurre durante el mismo período, remodela la corteza prefrontal. Estos cambios cerebrales generalmente se reflejan en el comportamiento, las personas comienzan a tomar mejores decisiones y toman menos riesgos, ya que hacen la transición de adolescentes a adultos jóvenes.

Por lo tanto, la adolescencia se caracteriza por un período prolongado de neuroplasticidad intensificada, lo que hace posible la maduración tardía de la corteza prefrontal. Sin embargo, esta plasticidad tiene un inconveniente: hace que las personas de esta edad sean más susceptibles a la esquizofrenia y otras afecciones de salud mental.

¿En qué punto estamos?


Docenas de estudios publicados en los últimos 20 años muestran que la esquizofrenia está asociada con varios cambios estructurales y funcionales que empeoran progresivamente con el tiempo. Los estudios de neuroimagen muestran, por ejemplo, que la aparición de psicosis está asociada con un volumen reducido de materia gris en los lóbulos frontal, temporal y parietal, y que las alucinaciones auditivas están asociadas con una conectividad funcional alterada entre los lóbulos frontal y temporal; los estudios post mortem muestran consistentemente que el tejido cerebral obtenido de pacientes esquizofrénicos muestra una reducción significativa en la densidad de sinapsis.

Una posible explicación es una respuesta neuroinflamatoria anormal, por la cual las células microgliales se activan de manera inapropiada para eliminar las sinapsis que deben permanecer en su lugar. En 2015, los investigadores del King's College de Londres publicaron las primeras pruebas de que este podría ser el caso. Usando un marcador de PET radioactivo recientemente desarrollado, mostraron que las células microgliales son hiperactivas en los cerebros de las personas que corren el riesgo de desarrollar esquizofrenia, y que cuanto más amplia era la distribución de la microglía activada en sus cerebros, más graves eran sus síntomas subsiguientes.

Un estudio publicado en febrero en la revista Nature Neuroscience, complementa estos hallazgos. Los investigadores del Hospital General de Massachusetts extrajeron muestras de sangre de 17 pacientes esquizofrénicos y 18 controles sanos de la misma edad, aislaron células sanguíneas llamadas monocitos de las muestras y utilizaron tecnología de células madre pluripotentes inducidas para convertirlas en neuronas y microglía. También aislaron células de tejido conectivo de la piel de los participantes, las reprogramaron en neuronas y las utilizaron para generar sinaptosomas o sinapsis aisladas.

El cultivo de diferentes combinaciones de células y sinaptosomas en placas de Petri permitió a los investigadores examinar cómo interactúan. Estos experimentos demostraron no solo que la microglía derivada de los pacientes esquizofrénicos engullía más sinapsis que las de los controles, sino también que los sinaptosomas procedentes de pacientes esquizofrénicos eran más propensos a ser atacados por la microglía.


Resultado de imagen de microglia
Microglía fagocitando sinapsis


Esto podría deberse a diferencias en la composición genética de las células. Los análisis de los investigadores mostraron que la microglía procedente de pacientes esquizofrénicos expresaba niveles más altos de genes asociados a la microglía que los derivados de los controles, lo que hace que secreten cantidades excesivas de ciertas proteínas, que se depositan en las neuronas y marcan a las sinapsis para su eliminación.

Investigaciones  previas habían demostrado que un antibiótico llamado minociclina inhibe la activación microglial y altera la poda sináptica. La minociclina se usa a veces para tratar el acné, por lo que los investigadores plantean la hipótesis de que los adolescentes expuestos a la misma podrían tener un riesgo menor de desarrollar esquizofrenia. Por lo tanto, examinaron los registros médicos de más de 22.000 personas de 10 a 18 años de edad, y encontraron que aquellas que habían sido tratadas con minociclina y un medicamento estrechamente relacionado durante un período de al menos tres meses tenían, de hecho, muchas menos probabilidades de desarrollar esquizofrenia que los que recibieron otros antibióticos.

Además, encontraron que las altas concentraciones de minociclina disminuían drásticamente la poda sináptica cuando se agregaban a las placas de Petri que contenían sinaptosomas y microglía procedente de pacientes esquizofrénicos. Juntos, los nuevos hallazgos agregan más peso a la idea de que la poda sináptica excesiva contribuye al desarrollo de la esquizofrenia.

"Estamos tratando de entender que  diferencias entre las sinapsis contribuyen al aumento de la poda", comenta el psiquiatra Roy Perlis, autor principal del nuevo estudio. "Al mismo tiempo, estamos aplicando las mismas pruebas para identificar otros medicamentos que influyen en la poda sináptica, y espero que nuestro trabajo fomente un cambio en el enfoque hacia la prevención, no solo el control de los síntomas".

Los hallazgos sugieren que la minociclina y los antibióticos relacionados podrían ayudar a prevenir el desarrollo de la esquizofrenia en aquellos que presentan un riesgo genético de desarrollarla más adelante; y, dado que la activación microglial es un sello distintivo de la respuesta inflamatoria del cerebro, los medicamentos antiinflamatorios como la aspirina también podrían ser útiles. Si bien los ensayos en humanos diseñados para probar los beneficios potenciales de la minociclina aún están lejos, algunos estudios ya han demostrado que la aspirina reduce la psicopatología en adultos cuando se agrega a la medicación antipsicótica.


Resultado de imagen de microglia
Desarrollo de la microglia y sus funciones


Otra línea de evidencia relaciona este trabajo con la idea de que la esquizofrenia se desencadena en el útero como resultado de una infección materna, en aquellos individuos con un riesgo genético previo. El trabajo pionero del difunto Paul H. Patterson, neurocientífico del Instituto de Tecnología de California, y sus colegas, mostró que la activación del sistema inmunitario materno puede alterar el desarrollo cerebral fetal en ratas a través de la placenta. Esto sugiere que una respuesta inmune en la madre puede transmitirse a su feto, con lo cual puede desencadenar eventos que contribuyen a desencadenar la enfermedad en el feto.


Basado en: