lunes, 1 de abril de 2019

Esquizofrenia. A la búsqueda de su origen




¿Pérdida de las sinapsis desencadenan la esquizofrenia?



La esquizofrenia es una condición de salud mental a largo plazo que afecta gravemente la forma en que las personas perciben y piensan sobre el mundo. Los síntomas pueden incluir lenguaje y comportamiento desorganizados, alucinaciones auditivas y visuales y delirios de grandeza o persecución, que por lo general dejan al que los sufre completamente fuera de contacto con la realidad.

Cada vez más investigadores y clínicos consideran que la esquizofrenia es una afección del desarrollo neurológico que surge, al menos en parte, como resultado de eventos que ocurren en las primeras etapas de la vida, pero no muestran síntomas hasta la adolescencia o la adultez temprana. Las causas subyacentes siguen sin estar claras, pero están surgiendo pistas valiosas sobre el proceso biológico que lleva a la esquizofrenia. Una línea de investigación prometedora apunta al sistema inmunológico como un jugador importante, y un nuevo estudio implica a un tipo de célula como el principal culpable.

Un periodo sensible


El sistema inmunológico del cerebro consiste en células no neuronales llamadas microglia, que forman la primera línea de defensa contra los microbios que se infiltran en el órgano y también realizan funciones de mantenimiento vitales, como la eliminación de fragmentos de neuronas muertas o moribundas y otros desechos celulares. La microglía también es responsable de la poda sináptica, el proceso mediante el cual se eliminan las conexiones cerebrales no deseadas, y este proceso, si no funciona bien, podría contribuir al desarrollo de la esquizofrenia.


Resultado de imagen de sinapsis



La poda sináptica se produce durante el desarrollo embrionario y los primeros años de vida, durante los cuales el cerebro produce grandes cantidades de células. Muchas de estas mueren antes de que nazca el niño, y las que sobreviven forman numerosas conexiones sinápticas con otras neuronas, aunque muchas de estas conexiones en realidad no son necesarias. Luego, la microglia barre el tejido cerebral en crecimiento, engullendo las sinapsis que se han formado de manera incorrecta e innecesaria, como si hubieran sido invadidas por microbios.

La poda también juega un papel fundamental más adelante, cuando la corteza prefrontal está madurando, un proceso que continúa más allá de la adolescencia y hasta la tercera década de la vida. Esto reduce el número total de sinapsis en el cerebro en aproximadamente un 40 por ciento y, junto con una redistribución significativa de la materia blanca que ocurre durante el mismo período, remodela la corteza prefrontal. Estos cambios cerebrales generalmente se reflejan en el comportamiento, las personas comienzan a tomar mejores decisiones y toman menos riesgos, ya que hacen la transición de adolescentes a adultos jóvenes.

Por lo tanto, la adolescencia se caracteriza por un período prolongado de neuroplasticidad intensificada, lo que hace posible la maduración tardía de la corteza prefrontal. Sin embargo, esta plasticidad tiene un inconveniente: hace que las personas de esta edad sean más susceptibles a la esquizofrenia y otras afecciones de salud mental.

¿En qué punto estamos?


Docenas de estudios publicados en los últimos 20 años muestran que la esquizofrenia está asociada con varios cambios estructurales y funcionales que empeoran progresivamente con el tiempo. Los estudios de neuroimagen muestran, por ejemplo, que la aparición de psicosis está asociada con un volumen reducido de materia gris en los lóbulos frontal, temporal y parietal, y que las alucinaciones auditivas están asociadas con una conectividad funcional alterada entre los lóbulos frontal y temporal; los estudios post mortem muestran consistentemente que el tejido cerebral obtenido de pacientes esquizofrénicos muestra una reducción significativa en la densidad de sinapsis.

Una posible explicación es una respuesta neuroinflamatoria anormal, por la cual las células microgliales se activan de manera inapropiada para eliminar las sinapsis que deben permanecer en su lugar. En 2015, los investigadores del King's College de Londres publicaron las primeras pruebas de que este podría ser el caso. Usando un marcador de PET radioactivo recientemente desarrollado, mostraron que las células microgliales son hiperactivas en los cerebros de las personas que corren el riesgo de desarrollar esquizofrenia, y que cuanto más amplia era la distribución de la microglía activada en sus cerebros, más graves eran sus síntomas subsiguientes.

Un estudio publicado en febrero en la revista Nature Neuroscience, complementa estos hallazgos. Los investigadores del Hospital General de Massachusetts extrajeron muestras de sangre de 17 pacientes esquizofrénicos y 18 controles sanos de la misma edad, aislaron células sanguíneas llamadas monocitos de las muestras y utilizaron tecnología de células madre pluripotentes inducidas para convertirlas en neuronas y microglía. También aislaron células de tejido conectivo de la piel de los participantes, las reprogramaron en neuronas y las utilizaron para generar sinaptosomas o sinapsis aisladas.

El cultivo de diferentes combinaciones de células y sinaptosomas en placas de Petri permitió a los investigadores examinar cómo interactúan. Estos experimentos demostraron no solo que la microglía derivada de los pacientes esquizofrénicos engullía más sinapsis que las de los controles, sino también que los sinaptosomas procedentes de pacientes esquizofrénicos eran más propensos a ser atacados por la microglía.


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Microglía fagocitando sinapsis


Esto podría deberse a diferencias en la composición genética de las células. Los análisis de los investigadores mostraron que la microglía procedente de pacientes esquizofrénicos expresaba niveles más altos de genes asociados a la microglía que los derivados de los controles, lo que hace que secreten cantidades excesivas de ciertas proteínas, que se depositan en las neuronas y marcan a las sinapsis para su eliminación.

Investigaciones  previas habían demostrado que un antibiótico llamado minociclina inhibe la activación microglial y altera la poda sináptica. La minociclina se usa a veces para tratar el acné, por lo que los investigadores plantean la hipótesis de que los adolescentes expuestos a la misma podrían tener un riesgo menor de desarrollar esquizofrenia. Por lo tanto, examinaron los registros médicos de más de 22.000 personas de 10 a 18 años de edad, y encontraron que aquellas que habían sido tratadas con minociclina y un medicamento estrechamente relacionado durante un período de al menos tres meses tenían, de hecho, muchas menos probabilidades de desarrollar esquizofrenia que los que recibieron otros antibióticos.

Además, encontraron que las altas concentraciones de minociclina disminuían drásticamente la poda sináptica cuando se agregaban a las placas de Petri que contenían sinaptosomas y microglía procedente de pacientes esquizofrénicos. Juntos, los nuevos hallazgos agregan más peso a la idea de que la poda sináptica excesiva contribuye al desarrollo de la esquizofrenia.

"Estamos tratando de entender que  diferencias entre las sinapsis contribuyen al aumento de la poda", comenta el psiquiatra Roy Perlis, autor principal del nuevo estudio. "Al mismo tiempo, estamos aplicando las mismas pruebas para identificar otros medicamentos que influyen en la poda sináptica, y espero que nuestro trabajo fomente un cambio en el enfoque hacia la prevención, no solo el control de los síntomas".

Los hallazgos sugieren que la minociclina y los antibióticos relacionados podrían ayudar a prevenir el desarrollo de la esquizofrenia en aquellos que presentan un riesgo genético de desarrollarla más adelante; y, dado que la activación microglial es un sello distintivo de la respuesta inflamatoria del cerebro, los medicamentos antiinflamatorios como la aspirina también podrían ser útiles. Si bien los ensayos en humanos diseñados para probar los beneficios potenciales de la minociclina aún están lejos, algunos estudios ya han demostrado que la aspirina reduce la psicopatología en adultos cuando se agrega a la medicación antipsicótica.


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Desarrollo de la microglia y sus funciones


Otra línea de evidencia relaciona este trabajo con la idea de que la esquizofrenia se desencadena en el útero como resultado de una infección materna, en aquellos individuos con un riesgo genético previo. El trabajo pionero del difunto Paul H. Patterson, neurocientífico del Instituto de Tecnología de California, y sus colegas, mostró que la activación del sistema inmunitario materno puede alterar el desarrollo cerebral fetal en ratas a través de la placenta. Esto sugiere que una respuesta inmune en la madre puede transmitirse a su feto, con lo cual puede desencadenar eventos que contribuyen a desencadenar la enfermedad en el feto.


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