sábado, 2 de junio de 2018

El tamaño importa: Una nueva pista genética de la evolución del cerebro humano.



Tres genes que aparecieron durante nuestra evolución temprana probablemente aumentaron la cantidad de neuronas en humanos, aunque no todo podían ser  ventajas.



Todo comenzó con algunas muestras de tejido cerebral, creciendo en una placa de Petri.


A scientist wearing purple gloves prepares a tissue sample from a dissected human brain.



Frank Jacobs, entonces en la Universidad de California en Santa Cruz, había tomado muestras de células madre de humanos y de monos y los había tratado para que formaran pequeñas bolas de neuronas. Estos "organoides" reflejan las primeras etapas del desarrollo cerebral. Jacobs buscaba genes que se activaran con mayor intensidad  en los cerebros de los humanos respecto a  los cerebros de los monos. Un gen llamó la atención de todos, cuando presentó los datos a sus colegas en una reunión de laboratorio.

Había un gen llamado NOTCH2NL que estaba sobreactivado en las muestras de cerebro humano y apagado en las de los  monos, según Sofie Salama, que codirige al equipo de Santa Cruz con David Haussler. "¿Y cual es la función del gen  NOTCH2NL? Hasta entonces, era totalmente desconocida.

El equipo finalmente descubrió que NOTCH2NL parecía estar inactivo en los monos porque no existe en estos animales. Es un gen exclusivo de los humanos, y es probable que controle la cantidad de neuronas que fabricamos cuando somos embriones. Es uno de una lista creciente de genes sólo para humanos que podría ayudar a explicar por qué nuestros cerebros son mucho más grandes que los de otros simios.

Estos genes sólo para humanos son genes que aparecen normalmente cuando se duplican fragmentos de ADN de forma accidental. La duplicación crea copias de seguridad de genes existentes, que luego pueden mutar impunemente y asumir nuevos roles. De esta forma, los eventos de duplicación proporcionan combustible nuevo para la evolución.

También causan dolores de cabeza a los investigadores que intentan comprender nuestro genoma. Los científicos secuencian genomas mediante la ruptura de largos tramos de ADN en fragmentos más manejables. Luego descifran cada pieza por separado, antes de ensamblar las piezas en un todo. Pero cuando los genes están duplicados, los fragmentos de las copias son casi indistinguibles de los fragmentos de los originales, lo que causa confusión. Es como intentar armar varios rompecabezas que son solo ligeramente diferentes: cuando sus piezas se mezclan, parece que todas provienen de un único rompecabezas.

Ese fue el caso de NOTCH2NL. En borradores anteriores del genoma humano, parecía un único gen. Pero cuando el último (y vigésimo) borrador se publicó en diciembre de 2013, Jacobs y sus colegas se dieron cuenta de que este misterioso gen era en realidad tres genes. Se los conoce como NOTCH2NLA, NOTCH2NLB y NOTCH2NLC. Son 99.7 por ciento idénticos el uno al otro. Y tienen una historia complicada.

En el ancestro común de todos los grandes simios, solo había un gen: NOTCH2. En algún momento, se duplicó, pero solo parcialmente. Su gemelo, el primer gen NOTCH2NL, carecía de secciones importantes, por lo que no funcionaba correctamente. Era inservible, como un manual de instrucciones con capítulos arrancados al azar. Hasta la fecha, los chimpancés y los gorilas aún tienen estas versiones inservibles de NOTCH2NL.

Pero hace entre 3 y 4 millones de años, en los antepasados ​​de los humanos, sucedió algo especial. El gen original NOTCH2 sobrescribió parcialmente su duplicado inservible. Este proceso, conocido como conversión de genes, revivió NOTCH2NL, lo que le permitió desempeñar un papel activo en la biología de sus propietarios. Y habiendo resucitado, se duplicó dos veces más, creando los genes A, B y C que tenemos hoy.

Mientras el equipo de Jacobs estaba investigando todo esto, Ikuo Suzuki y sus colegas de KU Leuven, una universidad en Bélgica, buscaban los genes NOTCH2NL a través de una ruta diferente. Comenzaron por identificar genes que tienen tres características: surgen de eventos de duplicación, son muy activos en el cerebro en desarrollo y son únicos para los humanos. Suzuki y su equipo seleccionaron una lista de 35 genes e introdujeron varios de estos en los cerebros de ratones embrionarios para ver qué sucedería.


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Perfil de transcriptoma de genes de "solo humanos"
 durante la corticogénesis humana


Un gen -el NOTCH2NLB- tuvo un efecto particularmente interesante sobre la glía radial, las células responsables de desarrollar un cerebro. La glía radial son como talleres que fabrican dos productos: neuronas y más talleres. Tanto Suzuki como Jacobs descubrieron que los genes NOTCH2NL empujan a la glía hacia la segunda de sus tareas: reproducen mas talleres. A medida que su número aumenta, colectivamente generan más neuronas y desarrollan cerebros más grandes. Al influir sobre la glía radial, los genes NOTCH2NL pudieron haber contribuido a la evolución de nuestros cerebros haciéndolos mas grandes e inteligentes.

Estos cambios pueden haber tenido un costo. Los genes NOTCH2NL son tan similares que incluso nuestras células pueden confundirlos cuando se replican. Como resultado, el tramo de ADN donde residen estos genes es muy inestable. A veces, se duplica. A veces, se elimina. A veces, el gen A puede sobrescribir el B, o viceversa. Estos trastornos genéticos pueden conducir a graves trastornos del desarrollo.

En casos extremos, la duplicación de los genes NOTCH2NL puede conducir a macrocefalia, donde las personas crecen con cerebros y cabezas inusualmente grandes. Por el contrario, la pérdida total de estos genes puede conducir a la microcefalia, una condición de cerebros y cabezas muy  pequeñas. Otros cambios en esta región se han relacionado con el autismo, la esquizofrenia y los trastornos intelectuales. "Es fascinante pensar que el mismo mecanismo que ayudó a habilitar un cerebro más grande también nos puede hacer susceptibles a estos trastornos", según Salama. "Estamos pagando el precio por la ganancia que obtuvimos en nuestra evolución".

Por ahora, es difícil decir con exactitud cuánto varían los genes NOTCH2NL entre las personas, y cómo las variaciones específicas influyen en el tamaño del cerebro o en el riesgo de enfermedad. Es probable que eso cambie, ya que la nueva tecnología de "lectura de largos tramos de ADN" permite a los científicos secuenciar largos tramos continuos sin tener que romperlos primero en pedazos. A medida que se secuencien más genomas humanos utilizando métodos de lectura larga, se obtendrá una imagen más completa del papel de NOTCH2NL tanto en las enfermedades neurológicas como en la definición de las características que nos hace  humanos.

Los genes NOTCH2NL están lejos de ser los únicos relacionados con el tamaño del cerebro. Otros como ellos han sido identificados recientemente, con nombres igualmente tortuosos como SRGAP2C y ARHGAP11B. Sin olvidar que Suzuki se centró en NOTCH2NLB para  luego  identificar una lista de al menos 35 genes que podrían tener una función importante en el desarrollo del cerebro humano. Los próximos años serán ricos en nuevos descubrimientos en este campo de la neurociencia abierto por el estudio del cerebro mediante herramientas genómicas. Estaremos atentos.

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