lunes, 19 de junio de 2017

La neurociencia del dolor y su tratamiento


¿La intensidad del dolor en el cuerpo humano puede estar regulado por un único gen?




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Si nos quemamos en una estufa, duele. Más específicamente, las células nerviosas de la mano detectan el calor y envían señales de dolor a la médula espinal. La señal entonces viaja hasta el cerebro, que te insta a aullar de dolor o a soltar un taco. Esto es lo que se conoce como dolor agudo. La comunidad médica sabe cómo tratar el dolor más agudo. Las prescripciones temporales de opiáceos anulan el dolor de las incisiones quirúrgicas; Los antiinflamatorios pueden enmascarar la incomodidad de un esguince. El dolor agudo persiste, pero también desaparece. También es más fácil de empatizar con alguien que siente un dolor agudo. Si mostramos a alguien una imagen de un par de tijeras cortando una mano, el cerebro del observador reaccionará igual que si su propia mano estuviera siendo dañada.

El dolor crónico, sin embargo, es un fantasma: un dolor duradero que nunca se apaga. Puede ser inflamatorio (provocado por enfermedades como la artritis) o neuropático (que afecta a los nervios, como en algunos casos de herpes zóster, diabetes o tratamientos de quimioterapia). Algún dolor crónico ni siquiera se remonta a una causa coherente, lo que hace que sea mucho más difícil de entender.

Algunos individuos, simplemente con el toque mas suave, o con pequeños cambios de temperatura experimentan dolor, por lo que su estado es de dolor crónico y la causa subyacente de esta condición hasta hace pocos años ha sido  un misterio para la comunidad científica mundial. A estos individuos se los conoce como pacientes con el  síndrome “man on fire”(hombre ardiendo). Pero eso comenzó a cambiar en 2004 con un descubrimiento en un laboratorio de Beijing. Los científicos allí habían estudiado una familia en la cual tres generaciones habían sido afligidas con este síndrome. Encontraron que, de los más de 20.000 genes que componen el recientemente mapeado genoma humano, las mutaciones en un único gen, el SCN9A, estaban de alguna manera relacionadas con la eritromelalgia. Era la primera evidencia de una causa genética específica del sidrome “man on fire”, y un signo de esperanza para pacientes con esta condición clínica.


¿Cómo funciona el dolor?



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1 Detección

El dolor agudo comienza con las neuronas nociceptivas largas que se originan en la médula espinal y terminan como fibras finas en la piel. Esas fibras tienen en sus extremos periféricos receptores que responden a estímulos inductores del dolor. Cuando un estímulo es lo suficientemente fuerte, estos receptores generan una corriente eléctrica: la señal del dolor.

2 Transmisión

La señal de dolor viaja a lo largo de las neuronas a través de una serie de canales que permiten que los iones de sodio entren y salgan por las membranas celulares. Estos canales, como el Nav1.7, permiten que las partículas cargadas pasen a través de una membrana si la señal de dolor es lo suficientemente fuerte. (Si no lo es, la persona no siente dolor.)

3 Percepción

Cuando una señal de dolor llega a la médula espinal, continúa hasta el cerebro, donde la corteza somatosensorial es la principal responsable de traducir información sobre la intensidad de la señal de dolor. La corteza motora del cerebro entonces genera la respuesta del cuerpo: un grito de sorpresa, un movimiento de la extremidad, una exclamación.

4 Consecuencias

Tras una lesión, incluso un estímulo inocuo -como un baño caliente o una palmadita en la espalda- puede generar una señal de dolor en el sitio de la lesión original.


Cuando Stephen Waxman era estudiante en el Colegio Albert Einstein de Medicina a principios de los años setenta, se interesó por el dolor -cómo la gente lo percibe, cómo lo transmite el cuerpo y cómo se podría aprender a controlarlo-. Mas tarde en su carrera, después de que su padre pasara por las etapas finales de la neuropatía diabética, se obsesionó con ayudar a los pacientes como su padre, que no podían encontrar alivio para su dolor.

Hoy Waxman es el director del Centro de Investigación en Neurociencias y Regeneración de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale. Tiene 71 años, y ha pasado casi medio siglo tratando de trazar las vías moleculares y celulares que implican el dolor, y durante gran parte de este tiempo, Waxman ha estado interesado en los canales de sodio que se encuentran en las membranas de las neuronas – los portales que permiten que las partículas cargadas fluyan dentro y fuera de las células nerviosas - . 

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Mutaciones en la subunidad del canal de sodio NAV1.7
asociado a desordenes  hereditarios del dolor

En particular, creía que uno de esos canales de sodio, el Nav1.7, jugaba un papel especialmente poderoso en cómo experimentamos el dolor. Según su teoría, un estímulo hace que el canal Nav1.7 se abra lo suficiente para permitir que pase la cantidad necesaria de iones de sodio, lo que permite que se registren en el cerebro mensajes de picadura, dolor o escaldadura. Cuando desaparece el estímulo, el canal de Sodio Nav1.7 se cierra. En aquellos individuos cuyos canales Nav1.7 son defectuosos, las sensaciones que normalmente no se registrarían en el cerebro se traducen en un dolor extremo.

Esa era su teoría, de todos modos. Mientras algunos investigadores chinos estaban investigando en este campo, el equipo de Waxman buscaba sujetos humanos con algún tipo de dolor hereditario, para poder secuenciar sus genes correspondientes al canal de sodio y probar la hipótesis Nav1.7. Entre los genes que querían secuenciar estaba  el SCN9A, que codifica la proteína que forma el canal Nav1.7 y determina si funciona. Cuando Waxman se enteró de que los científicos chinos habían descubierto un vínculo entre el SCN9A y la eritromelalgia, pensó: "Dios mío, se nos han adelantado". Los científicos chinos parecían haber resuelto un misterio que él había pasado gran parte de su carrera desentrañando.


Figure 1.
Pies rojos e hinchados de un individuo con  Eritromelalgia
 relacionada con el gen SCN9A
Sin embargo, mientras Waxman profundizaba en la publicación de los investigadores chinos, su humor mejoró. El grupo de Pekín vinculó las mutaciones del SCN9A al síndrome del “man on fire”, pero no explicaron ni descubrieron cómo estaban vinculados. Para Waxman y su equipo, todavía había una oportunidad de conectar la relación entre los genes SCN9A defectuosos, los canales disfuncionales Nav1.7 y el síndrome del “man on fire”. Para ello, necesitaban mostrar cómo las células con canales mutantes Nav1.7 reaccionarían ante el dolor. Gracias al grupo de Beijing, sabían dónde buscar: en familias con eritromelalgia.

Así fue como Waxman se encontró por primera vez con la familia de Pam Costa, uno de los pacientes con este sindrome. Para su estudio, comenzó a recolectar ADN de 16 de sus primos, tías y tíos que sufren de eritromelalgia.  Secuenció sus genes y los usó para crear canales Nav1.7 defectuosos, que añadió a las células; Luego rastreó cómo estos canales respondían a los estímulos. Los resultados no sólo demostraron que las mutaciones del gen SCN9A hicieron que los canales Nav1.7 fueran más propensos a abrirse (es decir, estímulos inofensivos a menudo desencadenaban  sentimientos de dolor), sino que también mostraron que cuando esos canales se abrieron, lo hicieron durante más tiempo amplificando la sensación de incomodidad. 

Fue el avance en el que Waxman había pasado su vida trabajando: "Ahora teníamos un vínculo completamente convincente desde el gen Nav1.7 al dolor". Esto significaba que si su equipo pudiera de alguna manera regular o incluso desactivar el canal Nav1.7, se podría regular o incluso desactivar cómo experimentamos ciertos tipos de dolor.


Figure 2
Canal de sodio neuronal NAV1.7

Durante años una compañía farmaceútica, que ahora se llama Xenon Pharmaceuticals, había estado trabajando para entender los trastornos de una enfermedad rara, producida por la mutación de un único gen: la vitreorretinopatía exudativa familiar (que causa la pérdida de la visión) con el fin de crear fármacos que pudieran usarse para tratar trastornos más comunes con síntomas similares (Como otras condiciones que implican pérdida de la visión). En 2001 esta empresa descubrió a una familia en Terranova en la cual cuatro de sus miembros no podían sentir el dolor. Ningún gen aún estaba relacionado con su condición, pero dado los vínculos familiares en el caso de Terranova, los investigadores de Xenon sospecharon que la causa era genética. Comenzaron a buscar más individuos con esta condición.

Siguiendo las noticias y el boca a boca, Xenon buscó y estudió a 12 familias de todo el mundo con insensibilidad al dolor. Para Robin Sherrington, por entonces Director de Ciencias Biológicas en Xenon,  era increíble que estos individuos y sus genomas existieran. La evolución debería haber eliminado a la mayoría de sus antepasados. "Sentir dolor es protector", según Sherrington. “Estos individuos que no sienten ciertos estímulos nocivos, tienen pocas oportunidades de sobrevivir”. Al estudiar los genomas de las 12 familias a lo largo de 2001 y 2002, Xenon encontró un rasgo común entre aquellos con insensibilidad al dolor: mutaciones en un solo gen, el SCN9A, y el canal de sodio que codifica, el Nav1.7, inactivado.

"Este único canal, cuando no funciona en un ser humano, los hace incapaces de entender o sentir cualquier forma de dolor", según Sherrington, resumiendo los hallazgos iniciales del equipo. Y si Xenon pudiera desarrollar un nuevo fármaco que pudiera de alguna manera imitar esta condición, "para inhibir el canal Nav1.7 y así  reproducir parcialmente esa ausencia de dolor, entonces se podría aliviar el dolor de la gente sin ninguno de los efectos secundarios de los opioides”.

Es raro que la biología produzca un efecto  positivo /negativo dentro de un solo gen. En los pacientes con el síndrome “man on fire”, una mutación en el gen SCN9A conduce a un canal hiperactivo Nav1.7, lo que causa extrema incomodidad. En aquellos con insensibilidad al dolor, otra mutación SCN9A conduce a un canal inactivo Nav1.7, lo que resulta en entumecimiento total. Dado que los equipos de Xenon y Yale estaban trabajando en costas opuestas, y en condiciones que caían en lados opuestos del espectro del dolor, sólo conocieron los descubrimientos de los demás a través de estudios publicados y artículos de revistas. (Sherrington se enteró por primera vez del estudio de Waxman en Yale en 2004, y Waxman sólo leyó sobre el trabajo de Sherrington en Xenon después de que la compañía publicó sus resultados en 2007.) Ambos equipos llegaron al mismo destino clínico desde una dirección totalmente diferente, La personas que no sienten dolor y aquellas con el síndrome “man on fire” tenían algo en común. "Me sentí abrumado cuando vimos ambos lados de la moneda genética", recuerda Waxman. "SCN9A realmente es un gen maestro para el dolor."



Figure 4

Cuatro situaciones clínicas en las cuales está alterada
 la actividad del canal de sodio NAV1.7


Tras este descubrimiento, los técnicos de Xenon se pusieron a trabajar insertando canales Nav1.7 en cultivos de tejidos, y  luego probando cada uno con un compuesto de su vasta biblioteca de moléculas. Estaban buscando un bloqueador que apagara o por lo menos disminuyera el flujo iónico de Sodio en Nav1.7 sin afectar a los otros ocho canales de sodio del cuerpo. Si se bloquea el canal Nav1.4, por ejemplo, se puede bloquear el movimiento del músculo. Bloquear el Nav1.5 puede inhibir el corazón. Bloquear el Nav1.6 podría afectar al cerebro, causando doble visión, confusión, problemas de equilibrio, o incluso convulsiones.

Uno por uno, experimentaron con miles de combinaciones hasta que consiguieron una diana, un compuesto que actua sobre el canal Nav1.7 sin grandes efectos secundarios. A partir de ese momento, los investigadores crearon un fármaco  llamado TV-45070 y realizaron pruebas piloto en cuatro pacientes con eritromelalgia. En tres de los cuatro individuos se rebajó drásticamente la respuesta al dolor y en el cuarto individuo, se eliminó el dolor totalmente, según Simon Pimstone, presidente y CEO de Xenon. Ahora TV-45070 se está utilizando en un ensayo clínico de fase 2 en 330 pacientes que sufren de dolor nervioso.

En cuanto a Waxman, él y sus investigadores en Yale ayudaron a Pfizer a probar en  cinco pacientes con eritromelalgia con otro bloqueador del canal de Sodio Nav1.7. Los científicos dispararon el dolor de los sujetos con mantas eléctricas y les pidieron que evaluaran sus sensaciones antes y después de tomar el medicamento. El año pasado, el equipo de Pfizer y Waxman informó que tres de los cinco pacientes describieron una disminución del dolor con los bloqueadores.

Hay otros enfoques menos convencionales en curso también. En Amgen, una compañía farmacéutica en Thousand Oaks, California, los científicos prueban hasta 10,000 moléculas contra el malfuncionamiento del Nav1.7 cada semana. En 2012 descubrieron que la toxina de una tarántula chilena puede alterar el funcionamiento del canal Nav1.7 con un impacto mínimo en otros canales de sodio. Desde entonces han diseñado una versión sintética de la toxina de la araña que es más potente que el original.

Estos hallazgos, aunque son significativos, siguen siendo pequeños pasos hacia adelante. Durante los próximos años, con grupos más grandes de pacientes que sufren de artritis, ciática, herpes zóster y muchos otros tipos de dolor, los investigadores seguirán probando las aplicaciones prácticas de estos descubrimientos. "Al menos una media docena de empresas están tratando de desarrollar bloqueadores de canales de sodio que bloqueen preferentemente o selectivamente el Nav1.7", dice Waxman. Y mientras siguen las dificultades  para  asegurar que sólo el canal Nav1.7 se vea afectado; creando compuestos que permitan que algo de dolor se registre sin cortarlo por completo; sobreviviendo a los rigores de la aprobación de la FDA americana, los investigadores siguen intentándolo.

Mientras tanto, en el Instituto de Genética Humana de Aquisgrán, Alemania, el Dr. Ingo Kurth trabaja en nuevos caminos que siguen emergiendo para domesticar el dolor. Uno de los más emocionantes es un gen llamado PRDM12 que parece funcionar como un interruptor maestro, activando y desactivando una serie de genes relacionados con las neuronas del dolor.

"Podría ser que en los estados de dolor crónico, su PRDM12 no esté funcionando correctamente y sea hiperactivo", según los investigadores. "Si pudiéramos modificarlo, se podría potencialmente reiniciar las neuronas del dolor de nuevo a un estado de aquiescencia normal. La otra cosa interesante acerca del gen PRDM12 es que sólo se expresa en las neuronas del dolor, por lo que si tuviera un fármaco que lo modulara, se podría tener un analgésico con muy pocos efectos secundarios ya que no afectaría a otras células del cuerpo".

 El dolor también deja una huella en nuestra memoria celular: las experiencias que experimentan nuestros cuerpos y que pueden transmitirse a nuestros hijos y nietos.  Algunos científicos creen que un día puede ayudar a explicar por qué el dolor crónico puede persistir incluso después de que una lesión haya sanado. Vivimos con el eco del dolor dentro de nosotros, recordándonos constantemente que miremos a nuestro paso, que nos alejemos de la estufa, que manejemos las tijeras con cuidado. El dolor siempre ha sido el precio de estar vivo.

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