¿La intensidad del dolor en el cuerpo humano puede estar regulado por un único gen?
Si nos quemamos en una estufa, duele. Más
específicamente, las células nerviosas de la mano detectan el calor y envían
señales de dolor a la médula espinal. La señal entonces viaja hasta el cerebro,
que te insta a aullar de dolor o a soltar un taco. Esto es lo que se conoce
como dolor agudo. La comunidad médica sabe cómo tratar el dolor más agudo. Las
prescripciones temporales de opiáceos anulan el dolor de las incisiones
quirúrgicas; Los antiinflamatorios pueden enmascarar la incomodidad de un
esguince. El dolor agudo persiste, pero también desaparece. También es más fácil
de empatizar con alguien que siente un dolor agudo. Si mostramos a alguien una
imagen de un par de tijeras cortando una mano, el cerebro del observador
reaccionará igual que si su propia mano estuviera siendo dañada.
El dolor crónico, sin embargo, es un fantasma: un dolor
duradero que nunca se apaga. Puede ser inflamatorio (provocado por enfermedades
como la artritis) o neuropático (que afecta a los nervios, como en algunos casos
de herpes zóster, diabetes o tratamientos de quimioterapia). Algún dolor
crónico ni siquiera se remonta a una causa coherente, lo que hace que sea mucho
más difícil de entender.
Algunos individuos, simplemente con el toque mas suave, o
con pequeños cambios de temperatura experimentan dolor, por lo que su estado es
de dolor crónico y la causa subyacente de esta condición hasta hace pocos años ha
sido un misterio para la comunidad
científica mundial. A estos individuos se los conoce como pacientes con el síndrome “man on fire”(hombre ardiendo). Pero eso comenzó a
cambiar en 2004 con un descubrimiento en un laboratorio de Beijing. Los
científicos allí habían estudiado una familia en la cual tres generaciones
habían sido afligidas con este síndrome. Encontraron que, de los más de 20.000
genes que componen el recientemente mapeado genoma humano, las mutaciones en un
único gen, el SCN9A, estaban de alguna manera relacionadas con la
eritromelalgia. Era la primera evidencia de una causa genética específica del sidrome
“man on fire”, y un signo de esperanza para pacientes con esta condición
clínica.
¿Cómo funciona el dolor?
1 Detección
El dolor agudo comienza con las neuronas nociceptivas largas que se originan en la médula espinal y terminan como fibras finas en la piel. Esas fibras tienen en sus extremos periféricos receptores que responden a estímulos inductores del dolor. Cuando un estímulo es lo suficientemente fuerte, estos receptores generan una corriente eléctrica: la señal del dolor.
2 Transmisión
La señal de dolor viaja a lo largo de las neuronas a través de una serie de canales que permiten que los iones de sodio entren y salgan por las membranas celulares. Estos canales, como el Nav1.7, permiten que las partículas cargadas pasen a través de una membrana si la señal de dolor es lo suficientemente fuerte. (Si no lo es, la persona no siente dolor.)
3 Percepción
Cuando una señal de dolor llega a la médula espinal, continúa hasta el cerebro, donde la corteza somatosensorial es la principal responsable de traducir información sobre la intensidad de la señal de dolor. La corteza motora del cerebro entonces genera la respuesta del cuerpo: un grito de sorpresa, un movimiento de la extremidad, una exclamación.
4 Consecuencias
Tras una lesión, incluso un estímulo inocuo -como un baño caliente o una palmadita en la espalda- puede generar una señal de dolor en el sitio de la lesión original.
Cuando Stephen Waxman era estudiante en el Colegio Albert Einstein de Medicina a principios de los años setenta, se interesó por el dolor -cómo la gente lo percibe, cómo lo transmite el cuerpo y cómo se podría aprender a controlarlo-. Mas tarde en su carrera, después de que su padre pasara por las etapas finales de la neuropatía diabética, se obsesionó con ayudar a los pacientes como su padre, que no podían encontrar alivio para su dolor.
Hoy Waxman es el director del Centro de Investigación en Neurociencias y Regeneración de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale. Tiene 71 años, y ha pasado casi medio siglo tratando de trazar las vías moleculares y celulares que implican el dolor, y durante gran parte de este tiempo, Waxman ha estado interesado en los canales de sodio que se encuentran en las membranas de las neuronas – los portales que permiten que las partículas cargadas fluyan dentro y fuera de las células nerviosas - .
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| Mutaciones en la subunidad del canal de sodio NAV1.7 asociado a desordenes hereditarios del dolor |
En particular, creía que uno de esos canales de sodio, el Nav1.7, jugaba un
papel especialmente poderoso en cómo experimentamos el dolor. Según su
teoría, un estímulo hace que el canal Nav1.7 se abra lo suficiente para
permitir que pase la cantidad necesaria de iones de sodio, lo que permite que
se registren en el cerebro mensajes de picadura, dolor o
escaldadura. Cuando desaparece el estímulo, el canal de Sodio Nav1.7 se
cierra. En aquellos individuos cuyos canales Nav1.7 son defectuosos, las
sensaciones que normalmente no se registrarían en el cerebro se traducen en un
dolor extremo.
Esa era su teoría, de todos modos. Mientras algunos investigadores chinos estaban investigando en este campo, el equipo de Waxman buscaba sujetos humanos con algún tipo de dolor hereditario, para poder secuenciar sus genes correspondientes al canal de sodio y probar la hipótesis Nav1.7. Entre los genes que querían secuenciar estaba el SCN9A, que codifica la proteína que forma el canal Nav1.7 y determina si funciona. Cuando Waxman se enteró de que los científicos chinos habían descubierto un vínculo entre el SCN9A y la eritromelalgia, pensó: "Dios mío, se nos han adelantado". Los científicos chinos parecían haber resuelto un misterio que él había pasado gran parte de su carrera desentrañando.
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| Pies rojos e hinchados de un individuo con Eritromelalgia relacionada con el gen SCN9A |
Sin embargo, mientras Waxman profundizaba en la publicación de los
investigadores chinos, su humor mejoró. El grupo de Pekín vinculó las
mutaciones del SCN9A al síndrome del “man on fire”, pero no explicaron ni descubrieron
cómo estaban vinculados. Para Waxman y su equipo, todavía había una
oportunidad de conectar la relación entre los genes SCN9A defectuosos, los
canales disfuncionales Nav1.7 y el síndrome del “man on fire”. Para ello,
necesitaban mostrar cómo las células con canales mutantes Nav1.7 reaccionarían
ante el dolor. Gracias al grupo de Beijing, sabían dónde buscar: en familias
con eritromelalgia.
Así fue como Waxman se encontró por primera vez con la familia de Pam Costa,
uno de los pacientes con este sindrome. Para su estudio, comenzó a
recolectar ADN de 16 de sus primos, tías y tíos que sufren de
eritromelalgia. Secuenció sus genes y los usó para crear canales Nav1.7
defectuosos, que añadió a las células; Luego rastreó cómo estos canales
respondían a los estímulos. Los resultados no sólo demostraron que las
mutaciones del gen SCN9A hicieron que los canales Nav1.7 fueran más propensos a
abrirse (es decir, estímulos inofensivos a menudo desencadenaban sentimientos de dolor), sino que también
mostraron que cuando esos canales se abrieron, lo hicieron durante más tiempo
amplificando la sensación de incomodidad.
Fue el avance en el que Waxman había pasado su vida trabajando: "Ahora
teníamos un vínculo completamente convincente desde el gen Nav1.7 al
dolor". Esto significaba que si su equipo pudiera de alguna manera regular
o incluso desactivar el canal Nav1.7, se podría regular o incluso
desactivar cómo experimentamos ciertos tipos de dolor.
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| Canal de sodio neuronal NAV1.7 |
Durante años una compañía farmaceútica, que ahora se
llama Xenon Pharmaceuticals, había estado trabajando para entender los trastornos
de una enfermedad rara, producida por la mutación de un único gen: la
vitreorretinopatía exudativa familiar (que causa la pérdida de la visión) con
el fin de crear fármacos que pudieran usarse para tratar trastornos más comunes
con síntomas similares (Como otras condiciones que implican pérdida de la
visión). En 2001 esta empresa descubrió a una familia en Terranova en la cual
cuatro de sus miembros no podían sentir el dolor. Ningún gen aún estaba
relacionado con su condición, pero dado los vínculos familiares en el caso de
Terranova, los investigadores de Xenon sospecharon que la causa era genética.
Comenzaron a buscar más individuos con esta condición.
Siguiendo las noticias y el boca a boca, Xenon buscó y
estudió a 12 familias de todo el mundo con insensibilidad al dolor. Para Robin Sherrington,
por entonces Director de Ciencias Biológicas en Xenon, era increíble que estos individuos y sus
genomas existieran. La evolución debería haber eliminado a la mayoría de sus
antepasados. "Sentir dolor es protector", según Sherrington. “Estos
individuos que no sienten ciertos estímulos nocivos, tienen pocas oportunidades
de sobrevivir”. Al estudiar los genomas de las 12 familias a lo largo de 2001 y
2002, Xenon encontró un rasgo común entre aquellos con insensibilidad al dolor:
mutaciones en un solo gen, el SCN9A, y el canal de sodio que codifica, el Nav1.7,
inactivado.
"Este único canal, cuando no funciona en un ser
humano, los hace incapaces de entender o sentir cualquier forma de dolor",
según Sherrington, resumiendo los hallazgos iniciales del equipo. Y si Xenon
pudiera desarrollar un nuevo fármaco que pudiera de alguna manera imitar esta
condición, "para inhibir el canal Nav1.7 y así reproducir parcialmente esa ausencia de dolor,
entonces se podría aliviar el dolor de la gente sin ninguno de los efectos
secundarios de los opioides”.
Es raro que la biología produzca un efecto positivo /negativo dentro de un solo gen. En los pacientes con el síndrome “man
on fire”, una mutación en el gen SCN9A conduce a un canal hiperactivo Nav1.7,
lo que causa extrema incomodidad. En aquellos con insensibilidad al dolor, otra
mutación SCN9A conduce a un canal inactivo Nav1.7, lo que resulta en
entumecimiento total. Dado que los equipos de Xenon y Yale estaban trabajando
en costas opuestas, y en condiciones que caían en lados opuestos del espectro
del dolor, sólo conocieron los descubrimientos de los demás a través de estudios
publicados y artículos de revistas. (Sherrington se enteró por primera vez del
estudio de Waxman en Yale en 2004, y Waxman sólo leyó sobre el trabajo de
Sherrington en Xenon después de que la compañía publicó sus resultados en
2007.) Ambos equipos llegaron al mismo destino clínico desde una dirección
totalmente diferente, La personas que no sienten dolor y aquellas con el síndrome
“man on fire” tenían algo en común. "Me sentí abrumado cuando vimos ambos
lados de la moneda genética", recuerda Waxman. "SCN9A realmente es un
gen maestro para el dolor."
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Cuatro situaciones clínicas en las cuales está alterada la actividad del canal de sodio NAV1.7 |
Tras este descubrimiento, los técnicos de Xenon se
pusieron a trabajar insertando canales Nav1.7 en cultivos de tejidos, y luego probando cada uno con un compuesto de su
vasta biblioteca de moléculas. Estaban buscando un bloqueador que apagara o por
lo menos disminuyera el flujo iónico de Sodio en Nav1.7 sin afectar a los otros
ocho canales de sodio del cuerpo. Si se bloquea el canal Nav1.4, por ejemplo, se
puede bloquear el movimiento del músculo. Bloquear el Nav1.5 puede inhibir el
corazón. Bloquear el Nav1.6 podría afectar al cerebro, causando doble visión,
confusión, problemas de equilibrio, o incluso convulsiones.
Uno por uno, experimentaron con miles de combinaciones
hasta que consiguieron una diana, un compuesto que actua sobre el canal Nav1.7
sin grandes efectos secundarios. A partir de ese momento, los investigadores
crearon un fármaco llamado TV-45070 y
realizaron pruebas piloto en cuatro pacientes con eritromelalgia. En tres de
los cuatro individuos se rebajó drásticamente la respuesta al dolor y en el
cuarto individuo, se eliminó el dolor totalmente, según Simon Pimstone,
presidente y CEO de Xenon. Ahora TV-45070 se está utilizando en un ensayo
clínico de fase 2 en 330 pacientes que sufren de dolor nervioso.
En cuanto a Waxman, él y sus investigadores en Yale
ayudaron a Pfizer a probar en cinco
pacientes con eritromelalgia con otro bloqueador del canal de Sodio Nav1.7. Los
científicos dispararon el dolor de los sujetos con mantas eléctricas y les
pidieron que evaluaran sus sensaciones antes y después de tomar el medicamento.
El año pasado, el equipo de Pfizer y Waxman informó que tres de los cinco
pacientes describieron una disminución del dolor con los bloqueadores.
Hay otros enfoques menos convencionales en curso también.
En Amgen, una compañía farmacéutica en Thousand Oaks, California, los
científicos prueban hasta 10,000 moléculas contra el malfuncionamiento del Nav1.7
cada semana. En 2012 descubrieron que la toxina de una tarántula chilena puede alterar
el funcionamiento del canal Nav1.7 con un impacto mínimo en otros canales de
sodio. Desde entonces han diseñado una versión sintética de la toxina de la
araña que es más potente que el original.
Estos hallazgos, aunque son significativos, siguen siendo
pequeños pasos hacia adelante. Durante los próximos años, con grupos más
grandes de pacientes que sufren de artritis, ciática, herpes zóster y muchos
otros tipos de dolor, los investigadores seguirán probando las aplicaciones
prácticas de estos descubrimientos. "Al menos una media docena de empresas
están tratando de desarrollar bloqueadores de canales de sodio que bloqueen
preferentemente o selectivamente el Nav1.7", dice Waxman. Y mientras siguen
las dificultades para asegurar que sólo el canal Nav1.7 se vea
afectado; creando compuestos que permitan que algo de dolor se registre sin
cortarlo por completo; sobreviviendo a los rigores de la aprobación de la FDA
americana, los investigadores siguen intentándolo.
Mientras tanto, en el Instituto de Genética Humana de
Aquisgrán, Alemania, el Dr. Ingo Kurth trabaja en nuevos caminos que siguen
emergiendo para domesticar el dolor. Uno de los más emocionantes es un gen
llamado PRDM12 que parece funcionar como un interruptor maestro, activando y
desactivando una serie de genes relacionados con las neuronas del dolor.
"Podría ser que en los estados de dolor crónico, su
PRDM12 no esté funcionando correctamente y sea hiperactivo", según los investigadores.
"Si pudiéramos modificarlo, se podría potencialmente reiniciar las
neuronas del dolor de nuevo a un estado de aquiescencia normal. La otra cosa
interesante acerca del gen PRDM12 es que sólo se expresa en las neuronas del
dolor, por lo que si tuviera un fármaco que lo modulara, se podría tener un
analgésico con muy pocos efectos secundarios ya que no afectaría a otras
células del cuerpo".
El dolor también deja una huella en nuestra memoria
celular: las experiencias que experimentan nuestros cuerpos y que pueden
transmitirse a nuestros hijos y nietos. Algunos científicos creen que un
día puede ayudar a explicar por qué el dolor crónico puede persistir incluso
después de que una lesión haya sanado. Vivimos con el eco del dolor dentro de
nosotros, recordándonos constantemente que miremos a nuestro paso, que nos
alejemos de la estufa, que manejemos las tijeras con cuidado. El dolor siempre
ha sido el precio de estar vivo.
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