sábado, 25 de noviembre de 2017

La importancia de un cerebro “limpio”



Cada órgano en el cuerpo contiene un sistema de nódulos y vasos linfáticos que ayudan a eliminar toxinas y productos de desecho. El sistema linfático transporta un fluido transparente llamado linfa, que fluye constantemente a través de los vasos, combatiendo las infecciones y recogiendo los productos de desecho, antes de filtrarse a través de los ganglios y luego drenar en el torrente sanguíneo.


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Representación esquemática de los compartimentos
y barreras del fluido cerebral

 
Hasta hace muy poco, se pensaba que el sistema linfático no se extendía al cerebro y que el cerebro reciclaba sus productos de desecho, en lugar de deshacerse de ellos. Sin embargo, hace unos cinco años, llegó el descubrimiento del sistema glifático, el sistema de eliminación de desechos del cerebro. Ahora sabemos que el sistema glifático también está involucrado en enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y las enfermedades de Huntington.

"Se podría decir que las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades de un cerebro sucio", según  Maiken Nedergaard, quien fue uno de los investigadores que describió por primera vez el sistema de eliminación de desechos del cerebro en 2012.

Nedergaard, ahora en la Universidad de Copenhague, y sus colegas comenzaron a inyectar moléculas fluorescentes "marcadoras" en los cerebros de ratones vivos, y utilizaron una técnica de imágenes llamada microscopía de dos fotones para observar los movimientos de los marcadores en tiempo real. Esto reveló una red de vasos linfáticos que corren paralelos a los vasos sanguíneos en la superficie del cerebro. Ahora se cree que el líquido cefalorraquídeo (LCR), que actúa como un sumidero para los productos de desecho del cerebro, drena en estos vasos.



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Conexión entre el sistema glinfático
y el sistema linfático meningeal



El grupo de Nedergaard y otros investigadores también han demostrado que el flujo de líquido cefalorraquídeo a través del sistema glifático depende de la acuaporina-4, una proteína del canal de agua (los canales en las membranas de las células que regulan el paso de agua entre el interior y el exterior) que se encuentra en altas densidades en los extremos de las células neuronales llamadas astrocitos, que entran en contacto con los vasos sanguíneos y con los espacios que contienen fluido cerebroespinal. La investigación también muestra que el sistema glifático funciona principalmente durante el sueño, y que parece funcionar mejor cuando dormimos en posición lateral, en comparación con las posiciones supina y prono.

"Las pulsaciones cerebrales llevan el fluido al cerebro y, como un filtro en un acuario, filtran todo lo que está fuera de las células", según Nedergaard. "Tiene sentido tener canales de agua en los extremos de los astrocitos, porque aquí es donde el líquido cefalorraquídeo entra en el cerebro para limpiar los desechos".


¿Qué puede salir mal?


Jeffrey Iliff de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregon en Portland, que trabajó con Nedergaard en la caracterización del sistema glifático, describió la evidencia de la disfunción del sistema glifático en la enfermedad de Alzheimer.

Al igual que otras enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por proteínas mal plegadas que se agregan dentro de las células y en los espacios que las separan. En algunas de estas enfermedades, las acumulaciones de proteínas insolubles son tóxicas para las células, por lo que se podría obtener un beneficio terapéutico si se gestiona el proceso de agregación o el proceso por el cual las acumulaciones se eliminan del cerebro.

En un estudio inicial, Iliff y Nedergaard demostraron que la proteína beta-amiloide etiquetada fluorescentemente, una de las proteínas cuya acumulación está relacionada con el Alzheimer, se transporta a través del sistema glifático de ratones, y que la eliminación del gen Aquaporin-4 evitaba la eliminación de la proteína  beta-amiloide de los cerebros de los animales. También han demostrado que el funcionamiento del sistema glifático disminuye con la edad en ratones, lo que conduce a una reducción significativa en la eficacia del drenaje de líquido cefalorraquídeo, y que esto se asocia con una pérdida generalizada de canales de agua de aquaporina 4 de los extremos de los astrocitos y la disminución de la pulsatilidad de las paredes de las arterias.



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La unidad neurovascular


También se ha  demostrado, en modelos de ratón con Alzheimer, que los niveles de la proteína beta-amiloide en los ganglios linfáticos aumentan con la edad y que el funcionamiento del sistema glifático se deteriora con anterioridad a  la agregación beta-amiloide en el cerebro, una de las características patológicas de la enfermedad.




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Modelo de función glinfática en individuos jóvenes,  viejos
e individuos con alzheimer


A principios de este año, el equipo de Iliff publicó un estudio post-mortem que muestra que la distribución de aquaporin-4 también se ve alterada en los cerebros de personas diagnosticadas con Alzheimer. Más recientemente, publicaron evidencia de que ciertas variantes del gen aquaporin4 influyen en la tasa de deterioro cognitivo en personas con Alzheimer: dos variantes se asociaron con una tasa más rápida de declive, y otras dos se asociaron con una tasa más lenta.

"Esto corrobora los datos provenientes de estudios con animales, que sugieren que el funcionamiento alterado del gen aquaporin-4 subyace en parte de la vulnerabilidad a la enfermedad de Alzheimer", según Illif. Además el sistema glifático funciona principalmente de noche lo que encaja bien con otras investigaciones que vinculan la neurodegeneración con las alteraciones del sueño.


Dificultades técnicas


El sistema glifático se identificó por primera vez en 1985, en cortes de tejido cerebral de gatos y perros previamente perfundidos con un trazador de proteínas. Otros investigadores intentaron replicar los resultados en animales vivos, esculpiendo 'ventanas' en el cráneo, a través de las cuales se  podía espiar la actividad cerebral. Pero este tratamiento redujo la presión dentro del cráneo, lo que impidió dramáticamente el movimiento del fluido a través del sistema. No se pudieron por tanto confirmar los datos anatómicos, por lo que los hallazgos iniciales fueron descartados.

Hoy en día, estas limitaciones se han superado, y los investigadores ahora tienen una variedad de métodos para obtener imágenes del sistema glifático. Mark Lythgoe y sus colegas del Centro de Imágenes Biomédicas avanzadas de la Universidad de Londres se centran en el desarrollo de nuevos métodos para obtener imágenes de la vía de limpieza del cerebro en la enfermedad de Alzheimer.

Uno de estos se basa en la proyección de imagen de tensor de difusión (DTI), una técnica de neuroimagen que detecta el flujo de moléculas de agua y se utiliza ampliamente para visualizar los tractos de materia blanca del cerebro. Hasta ahora, dichos métodos se basaban en la inyección de un químico llamado agente de contraste para mejorar la señal que se detectaba. El nuevo método no requiere un agente de contraste y, sin embargo, es completamente no invasivo. "Una vez que puedes aislar esta señal, puedes comenzar a hacer cosas con ella", dijo Lythgoe. "Puedes ver la magnitud del movimiento y puedes seguir la dirección del movimiento del agua a medida que fluye a través de los diversos canales de alimentación".

Lythgoe sugirió que el desarrollo continuo de métodos de imagen no invasivos será vital para aprender más sobre la estructura y la función del sistema glifático. "La gran pregunta ahora es: ¿cómo modulamos el funcionamiento del sistema glifático?"


Basado en:

http://www.jneurosci.org/content/35/31/11034
http://dana.org/News/Cleaning_the_dirty_brain/