Encontrados genes únicos en los humanos ligados a cerebros más grandes

Organoide cortical, que muestra las células madre gliales radiales (verde)

 y las neuronas corticales (rojas).

Imagen: Sofie Salama, Universidad de California, Santa Cruz

Al buscar la respuesta biológica a la pregunta de qué significa ser humano, la corteza cerebral es un buen lugar para comenzar. Esta capa externa densamente plegada de materia gris, que es mucho más grande en Homo sapiens que en otros primates, desempeña un papel esencial en la conciencia, el lenguaje y el razonamiento humanos.

Ahora, un equipo de investigadores  ha identificado un conjunto clave de genes, que se encuentran solo en humanos, y que pueden ayudar a explicar por qué nuestra especie posee una corteza cerebral tan grande. La evidencia experimental muestra que estos genes prolongan el desarrollo de células madre que generan neuronas en la corteza cerebral, lo que a su vez permite que el cerebro humano produzca neuronas corticales más maduras y, por lo tanto, construya una corteza cerebral más grande que nuestros compañeros primates.

Eso suena como una gran ventaja para los humanos. Pero hay un inconveniente. Los investigadores encontraron que los mismos cambios genómicos que facilitaron la expansión de la corteza humana, también pueden hacer que nuestra especie sea más susceptible a ciertos trastornos raros del neurodesarrollo.

Esta notable historia de descubrimiento comenzó en 2012 cuando Frank Jacobs, un investigador postdoctoral que trabajaba con David Haussler y Sofie Salama en la Universidad de California, Santa Cruz, desarrolló pequeños grumos  de corteza cerebral en placas  de laboratorio. Jacobs estimuló a las células madre gliales radiales de los humanos y los macacos rhesus para que se diferenciaran en neuronas corticales. Esas neuronas corticales llegaron a formar grumos de corteza de múltiples capas, que han sido llamados organoides corticales. El objetivo era examinar la actividad de los genes dentro de los organoides en desarrollo en busca de diferencias notables entre los cerebros de los seres humanos y de los macacos.

Un lugar obvio para mirar eran los llamados genes de señalización Notch, conocidos desde hace mucho tiempo por su papel en el desarrollo del cerebro. Jacobs notó que la señal de Notch parecía ser más fuerte y más prolongada en humanos que en los organoides de macaco en las primeras semanas de desarrollo. Aún más intrigante fue un gen, llamado NOTCH2NL. Si bien es muy activo en los organoides humanos en desarrollo, ese gen faltaba por completo en los macacos.

Como se publicó recientemente en la revista Cell, el equipo de Haussler descubrió que NOTCH2NL reside en el brazo largo del cromosoma 1. Esta región del cromosoma se conoce como un sitio de defectos genéticos asociados con trastornos conocidos colectivamente como síndromes de duplicación o microdeleción 1q21.1. 

Los estudios han demostrado que las copias adicionales de ADN en esta región se asocian con macrocefalia (cabeza y cerebro anormalmente grandes) y trastorno del espectro autista, mientras que las eliminaciones conducen a microcefalia (cabeza y cerebro anormalmente pequeños) y esquizofrenia. Eso parecía encajar con lo que el equipo de Haussler sabía sobre NOTCH2NL. Pero había un problema: la secuencia de referencia del anteproyecto genético humano, completada hace unos 15 años como parte del Proyecto Genoma Humano y actualizada periódicamente, colocaba el gen NOTCH2NL recién descubierto cerca, pero no dentro, de esta irritante  porción del genoma.

Pero tras una resecuenciación  del genoma, esta porción particular del genoma humano se descubrió que incluía secuencias altamente repetitivas, lo que hace que la secuenciación exacta sea especialmente difícil. Y, resultó que este es uno de esos casos inusuales en los que la secuencia de referencia humana había sido incorrecta. NOTCH2NL se encuentra dentro del tramo de ADN duplicado o eliminado en personas con síndromes 1q21.1.

De hecho, como ahora informan Haussler y sus colegas, el genoma humano incluye tres copias casi idénticas de NOTCH2NL. Los llaman NOTCH2NL A, B y C. La nueva evidencia muestra que esas copias de genes duplicados surgieron de una copia original de NOTCH2 (uno de los cuatro genes Notch de mamíferos previamente conocidos) que apareció hace unos 10 millones de años en el ancestro común de los humanos, chimpancés y gorilas.

Al principio, ese duplicado parcial era completamente no funcional. Pero, en el linaje humano, esa copia inútil del gen extra se reescribió o se "corrigió " usando el NOTCH2 original como plantilla, dando al Homo una copia de trabajo adicional que no se encuentra en otros primates. Este nuevo gen  Notch se duplicó posteriormente dos veces más en los últimos millones de años, en paralelo a  la evidencia fósil que muestra que el cerebro humano continuó evolucionando y expandiéndose.

En otra serie de experimentos, el equipo de Haussler usó la herramienta de edición de genes CRISPR / Cas9 para eliminar los genes NOTCH2NL de las células madre humanas. Cuando esas células editadas se usaron para cultivar organoides corticales, las células madre se diferenciaron y maduraron más rápido para producir organoides más pequeños. Cuando los genes se insertaron en células de ratón embrionarias, aumentaron la señal de Notch para retrasar la maduración neural. Un artículo complementario en el mismo número de la revista  Cell dirigido por un equipo de Bélgica también ofrece evidencia altamente complementaria para el papel de NOTCH2NL en la expansión de la corteza cerebral en los seres humanos.

Se sabe que las personas con duplicaciones o eliminaciones en la región 1q21.1 tienen una amplia gama de síntomas neurológicos, que incluyen TDAH, trastorno del espectro autista, discapacidades intelectuales y ansiedad. Algunos también tienen microcefalia o macrocefalia. A pesar de ser un gen muy estudiado, con anterioridad  no se había considerado el papel fundamental del gen NOTCH2NL en estos trastornos debido a ese error en la secuenciación del genoma humano de referencia, que colocó el gen fuera del área relevante.

Para explorar más esta posibilidad, los investigadores volvieron a analizar los  datos que mostraban variaciones en el número de copias de genes en 11 pacientes con microcefalia o macrocefalia que previamente no habían podido ser  explicados. Descubrieron que a los nueve pacientes con microcefalia les faltaban una o más copias de NOTCH2NL. Los dos pacientes con macrocefalia mostraron todo lo contrario: copias adicionales de NOTCH2NL.

Evolución del NOTCH2NL
El NOTCH2NL en el desarrollo cortical temprano
Variación en el número de copias en los desordenes 1q21.1

Curiosamente, los datos de secuenciación de ADN también mostraron que estos genes NOTCH2NL varían incluso en personas sanas. Haussler dice que su equipo ha encontrado hasta ahora ocho versiones diferentes del gen NOTCH2NL, y seguramente hay más. También está claro que algunas personas, como los padres de niños con síndromes 1q21.1, probablemente llevan deleciones o duplicaciones en los genes NOTCH2NL sin ningún síntoma neurológico aparente.

En otras palabras, hay mucho más para aprender sobre las variaciones en estos genes y sus efectos sobre la estructura y función de nuestros cerebros. También hay muchos más genes para estudiar y explorar de manera similar. Cuando se trata de nuestra comprensión del cerebro humano, estamos en  un momento absolutamente extraordinario.

Basado en:

Human-specific NOTCH2NL genes affect Notch signaling and cortical neurogenesis.  Fiddes IT, Lodewijk GA, Mooring M, Bosworh CM, Ewing AD, Salama SR, Jacobs FMJ, Haussler D, et al. Cell. 2018 May 31;173(6):1356-1369.

Human-specific NOTCH2NL genes expand cortical neurogenesis through Delta/Notch regulation.  Suzuki IK, Gacquer D, Van Heurck, Kumar D, Wonjo M, Bilheu A, Herpoel A, Lambert N, Cheron J, Polleux F, Detours V, Vanderhaeghen P. Cell. 2018 May 31;173(6):1370-1384.