El papel del gen del estrés en el dolor crónico

Para la mayoría de las personas, el dolor desaparece  a medida que la lesión se cura. Pero para otros, el dolor persiste más allá de la curación inicial y se vuelve crónico, durando semanas, meses o incluso años. Ahora, los científicos pueden haber descubierto una respuesta para ayudar a explicar el por qué: la existencia de diferencias sutiles en un gen que controla la forma en que el cuerpo responde al estrés.

Proteína FKBP5 generada a partir del gen del mismo nombre

En un estudio reciente de más de 1.600 personas lesionadas en accidentes de tráfico, los investigadores descubrieron que las personas con una cierta variante en un gen que controla el estrés, llamado FKBP5, tenían más probabilidades de desarrollar dolor crónico que aquellas con otras variantes distintas.

Un equipo de investigación, dirigido por Samuel McLean en la Universidad de Carolina del Norte, encontró por primera vez evidencia de una asociación entre el gen FKBP5 y el dolor crónico en 2013. Esos estudios, que involucraron a  aproximadamente 1,000 hombres y mujeres, encontraron al menos seis variantes diferentes del gen  FKBP5. También observaron  que cada variante podría usarse para predecir la gravedad del dolor de una persona después de un accidente de tráfico u otro trauma. De hecho, aquellos que portaban una variante genética particular, una secuencia de ADN menos común en un lugar llamado rs3800373, eran especialmente propensos al dolor crónico mucho después del evento traumático.

En el estudio de seguimiento  publicado en la revista científica  Journal of Neuroscience, el equipo evaluó el proceso de recuperación de más de 1.600 estadounidenses que fueron atendidos en una sala de emergencias dentro de las 24 horas posteriores a un accidente de tráfico. Cada participante del estudio proporcionó una muestra de sangre y respondió a preguntas sobre su dolor, justo después del accidente y luego seis semanas después. Los investigadores también recibieron permiso para revisar los datos de los registros médicos de los participantes que detallaban la naturaleza de sus lesiones y el tratamiento seguido.

La nueva evidencia confirma que las personas que tienen la variante de susceptibilidad al dolor en rs3800373 tienen más probabilidades de desarrollar dolor crónico después de un trauma. Aunque la frecuencia de esta variante aún no está clara, los investigadores estiman que aproximadamente el 33 por ciento de los estadounidenses la tienen.

Diferentes microRNAs se adhieren a diferentes moléculas de RNA mensajero (mRNA),
bloqueando su traducción en una proteína específica.

¿Pero qué causa esta susceptibilidad al dolor crónico? Ahí es donde la historia se vuelve aún más interesante. Resulta que Sarah Linnstaedt y su equipo de investigadores de la Universidad de Carolina del Norte, había mostrado previamente una conexión entre el dolor crónico y los niveles en sangre de algo llamado miR-320a. Es un microARN, un tipo pequeño de ARN no codificante, y se han descubierto más de 2.000 de estos ARN hasta el momento.

Diferentes microRNAs se adhieren a diferentes moléculas de RNA mensajero (mRNA), bloqueando su traducción en una proteína específica. Curiosamente, los estudios del equipo en el laboratorio también encontraron que el miR-320a se adhiere a las transcripciones de FKBP5.

Los investigadores descubrieron que la variante FKBP5 asociada al dolor no se pliega correctamente. Como resultado, el miR-320a no se adhiere a él tampoco, lo que permite que se produzcan más proteínas FKBP5 a partir del ARNm de FKBP5.

Esos altos niveles de proteína FKBP5 a su vez conducen a que se generen niveles más altos de una hormona del estrés importante, llamada cortisol, parte del sistema de alarma natural del cuerpo. También se sabe que el cortisol sensibiliza los nervios periféricos, o sea, el sistema nervioso fuera del cerebro y la médula espinal. Por lo tanto, es lógico pensar que las personas con niveles más altos de proteína FKBP5 tienen más probabilidades de tener un dolor que persiste y se vuelve crónico después de un evento estresante, como un accidente.

Si bien todavía hay mucho más que investigar, los hallazgos sugieren que moléculas pequeñas no adictivas que bloquearan la generación de proteínas FKBP5 podrían reducir la respuesta al dolor o evitar la transición del dolor agudo al crónico. También podría ser posible tratar el dolor al aumentar los niveles de miR-320a o generando microRNAs que se unieran al ARNm del gen  FKBP5 de manera aún más efectiva.

El dolor crónico es un problema de salud pública grave y costoso que afecta a decenas de millones de personas en todo el mundo. La buena noticia, como se destaca en este estudio, es que se está avanzando en la investigación. Eso incluye la posibilidad de desarrollar mejores medicamentos para revertir una sobredosis por opioides y posiblemente incluso desarrollar una vacuna contra la adicción a los opioides. Pero la investigación también se enfoca de manera prioritaria  al desarrollo de tratamientos efectivos, pero no adictivos, para el dolor. La solución no va a ser inmediata, pero según nos demuestra lo anterior, estamos avanzando.

Basado en:

A functional riboSNitch in the 3’UTR of FKBP5 alters microRNA-320a binding efficiency and mediates vulnerability to chronic posttraumatic pain. Linnstaedt SD, Riker KD, Rueckeis CA, Kutchko KM, Lackey L, McCarthy KR, Tsai YH, Parker JS, Kurz MC, Hendry PL, Lewandowski C, Datner E, Pearson C, O’Neil B, Domeier R, Kaushik S, Laederach A, McLean SA. J Neurosci. 2018 Aug 27. [Epub ahead of publication]

Polymorphisms in the glucocorticoid receptor co-chaperone FKBP5 predict persistent musculoskeletal pain after traumatic stress exposure. Bortsov AV, Smith JE, Diatchenko L, Soward AC, Ulirsch JC, Rossi C, Swor RA, Hauda WE, Peak DA, Jones JS, Holbrook D, Rathlev NK, Foley KA, Lee DC, Collette R, Domeier RM, Hendry PL, McLeanSA. Pain. 2013 Aug;154(8):1419-1426.

MicroRNA 320a predicts chronic axial and widespread pain development following motor vehicle collision in a stress-dependent manner. Linnstaedt SD, Riker KD, Walker MG, Nyland JE, Zimny E, Lewandowski C, Hendry PL, Damiron K, Pearson C, Velilla MA, Jones J, Swor RA, Domeier R, McLean SA. J Orthop Sports Phys Ther. 2016 Oct;46(10):911-919.