Karl Deisseroth: Desvelando el cerebro mediante la Optogenética y CLARITY

Por: Ana Toral (*)

Durante gran parte de la historia de la investigación del cerebro, ha sido casi imposible probar con precisión las  ideas acerca de cómo funciona el cerebro. Cuando tenemos cualquier sistema biológico tan complejo, pero sobre todo el cerebro, ¿Por dónde empezar?

Entre los científicos, Karl Deisseroth es conocido por su desarrollo de la Optogenética, una tecnología que hace que las células cerebrales individuales sean fotosensibles de forma altamente específica. Esas células pueden ser activadas mediante  destellos de luz emitidos a través de un cable de fibra óptica. La optogenética ha dado a los investigadores un acceso sin precedentes al  funcionamiento del cerebro, lo que les permite no sólo observar su circuitería neuronal precisa en animales de laboratorio, sino también controlar el comportamiento a través de la manipulación directa de las células específicas. Deisseroth, uno de los raros neurocientíficos que también están practicando la psiquiatría, ha hecho que la enfermedad mental sea un foco importante de su investigación optogenética. Otros científicos de todo el mundo están utilizando el método para investigar algunos de los enigmas más persistentes de la neurociencia, incluida la cuestión fundamental de cómo el cerebro físico, los casi cien mil millones de neuronas y sus multitudinarias conexiones, dan lugar a la mente: el pensamiento, el estado de ánimo, el comportamiento, la emoción.

A finales del siglo XVIII, el médico italiano Luigi Galvani se dio cuenta de que la electricidad estática podría inducir a moverse a la pierna de una rana muerta. Por primera vez, los científicos entendieron que el sistema nervioso opera bajo la influencia de la actividad  eléctrica. Pero no fue hasta la década de los años veinte del siglo pasado que un investigador suizo, Walter R. Hess, utilizando cables implantados para estimular el cerebro de los gatos, mostró que la emoción y el comportamiento también surgen de los impulsos eléctricos en el cerebro. Mediante la estimulación de diversas regiones del cerebro, Hess indujo reacciones diferentes: por ejemplo, se podía conseguir que un gato se pusiera a la defensiva, tal como se muestra cuando se enfrenta a un perro.

En la década de los años cincuenta, un fisiólogo español en Yale, José Manuel Rodríguez Delgado, llevó a cabo experimentos realizados con electrodos implantados en el cerebro de sujetos humanos, utilizando un dispositivo que él había inventado, llamado "stimoceiver", un electrodo del tamaño de medio euro,  operado por control remoto. Delgado utilizó el stimoceiver en unos veinticinco pacientes, la mayoría de ellos epilépticos y esquizofrénicos en un hospital mental en Rhode Island, e informó que era "posible inducir una gran variedad de respuestas, desde efectos motores a las reacciones emocionales y manifestaciones intelectuales." los experimentos provocaron indignación cuando se hicieron públicos, y Delgado los interrumpió y regresó a España.

Las preocupaciones éticas inherentes a la implantación de electrodos en cerebros humanos dieron paso, a principios de los años noventa, a la adopción de una tecnología de imágenes cerebrales completamente no invasivas: imágenes de resonancia magnética funcional, o fMRI. Esta tecnología jugó un papel decisivo en el fortalecimiento de la teoría de que el cerebro se divide en regiones discretas, responsables de diferentes aspectos de la conducta. La tecnología utiliza potentes imanes para detectar cambios en el flujo sanguíneo en el cerebro en sujetos que están expuestos a diversos estímulos, como imágenes, sonidos, o pensamientos. Las regiones activadas se pueden presentar en una pantalla como manchas luminosas de color. Pero el fMRI tiene severas limitaciones. Existe un lapso de tiempo, y diferentes eventos neuronales que se producen distanciados por un segundo o incluso algo más, pueden aparecer solapados, lo que es una gran dificultad para el estudio de un órgano que trabaja a una velocidad de milisegundos. Tampoco puede el fMRI revelar lo que las células del cerebro están haciendo en realidad. La técnica registra la actividad sólo en la escala de cientos de miles de neuronas, y una zona iluminada podría representar cualquier número discreto de procesos neuronales. Dada esta falta de precisión, incluso algunos de los defensores de la fMRI se muestran poco entusiastas con sus resultados.

Para analizar el papel de pequeños grupos de neuronas, los científicos se han basado en un método no muy diferente del que Hess utilizó con sus gatos: la estimulación de áreas cerebrales específicas, en animales de experimentación, con electrodos delgados. Debido a que los electrodos hacen pasar la corriente a través del tejido cerebral, estimulando la actividad de áreas no deseadas, los investigadores utilizan un fármaco para suprimir la actividad neuronal. Pero el método es engorroso y requiere mucho tiempo.

En 2005, Deisseroth publicó su primer artículo sobre lo que llegó a ser conocido como la optogenética. Debido a que la tecnología permite a los investigadores no sólo desencadenar la actividad de las células a la velocidad a la que el cerebro funciona realmente, sino también seleccionar las células diana en regiones, como la amígdala, donde hay poblaciones mixtas de cientos de tipos de células, la optogenética ofrece un impensable nivel de precisión experimental. En la actualidad, la optogenética sólo se puede utilizar en animales como ratones y ratas, cuyas funciones asociadas con las emociones elementales, como el miedo, la ansiedad y la recompensa del cerebro, son similares a las de los humanos. Pero el trabajo de Deisseroth apunta a que algún día podría ser posible utilizarlo en humanos.

Christof Koch, el Director Científico del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro, en Seattle, calificó a la optogenética como uno de los acontecimientos más trascendentales en la neurociencia en los últimos sesenta años, partiendo del trabajo original de tinción de tipos de células, a finales del siglo XIX, siguiendo con el uso de electrodos en los años cincuenta y sesenta, y hasta la llegada de la fMRI. Según Koch, la optogenética es la cuarta ola. Ahora podemos comenzar a intervenir en las redes cerebrales de una manera muy delicada, deliberada y específica. Los experimentos han arrojado luz sobre muchas funciones del cerebro, incluyendo el aprendizaje, la memoria, el metabolismo, el hambre, el sueño, la recompensa, la motivación, el miedo , el olfato y el tacto.

Pero sigamos la historia paso a paso. Karl Deisseroth se graduó en la escuela secundaria a los dieciséis años y ganó una beca para la Universidad de Harvard, donde planeaba formarse en escritura creativa. En su lugar, terminó recibiendo un grado en bioquímica, y fue admitido, a la edad de veinte años, a un programa de doctorado combinado en Stanford. Motivado por el deseo de entender mejor la naturaleza humana, decidió seguir su Doctorado en Neurociencia.

Para su doctorado, estudió cómo la actividad en las sinapsis de las neuronas afecta al núcleo e influencia la expresión de los genes, un tema muy especializado pero que es fundamental para un aspecto importante del ser humano: la memoria. Había evidencias en investigaciones anteriores de que los cambios en la expresión génica eran importantes para cosas como el almacenamiento de la memora a largo plazo. La tesis de Deisseroth, que completó en 1998, dio lugar a artículos en las revistas Neuron  y Nature.

Karl Deisseroth había previsto inicialmente convertirse en un neurocirujano, pero cambió de opinión después de hacer una rotación obligatoria de cuatro semanas en psiquiatría, donde su primer paciente era el hombre esquizoafectivo. Deisseroth le prescribió potentes medicamentos antipsicóticos y estabilizadores del ánimo, pero el hombre seguía estando demasiado superado por el trastorno como para dejar la sala de psiquiatría. Deisseroth quedó a la vez decepcionado y fascinado. Fue agarrado por lo desconocido. Estaba muy lejos de un atisbo de comprensión.

A Deisseroth le frustraba que la visión de la psiquiatría de los trastornos más difíciles de tratar –la depresión severa, la esquizofrenia, el autismo- estuviera limitada por una falta fundamental de comprensión de cómo funciona el cerebro. Un cardiólogo puede explicar a un paciente el daño en su músculo cardiaco. Con la depresión, no se puede decir lo que realmente es. Los médicos pueden dar medicamentos de diferentes clases, poner electrodos y estimular diferentes partes del cerebro y ver cambios en  el comportamiento, pero no hay un entendimiento a nivel de los tejidos. Ese problema lo ha enmarcado todo. ¿Cómo podemos construir herramientas que mantengan el tejido intacto pero nos permita ver y controlar lo que está pasando? 

En 1979, Francis Crick, codescubridor de la doble hélice, publicó un artículo en la revista Scientific American en la que él presentó  sus esperanzas para el futuro de la ciencia del cerebro. Los neurocientíficos ya estaban rutinariamente utilizando electrodos para estimular el cerebro, pero Crick, teniendo en cuenta la imprecisión del método, buscaba una herramienta que permitiera a los investigadores activar y desactivar neuronas específicas, manteniendo intactas los demás tipos de células. En un artículo posterior, sugirió una manera de lograrlo: "Esto parece bastante inverosímil, pero es concebible que los biólogos moleculares pudieran diseñar un tipo de célula particular sensible a la luz."

Resultó que la clave para la ingeniería de una célula de este tipo ya se había descubierto, a principios de los años setenta, cuando un bioquímico alemán llamado Dieter Oesterhelt describió la primera opsina microbiana. Las opsinas son proteínas sensibles a la luz que se encuentran entre otros lugares en la naturaleza, en los fotorreceptores del ojo. La opsina de Oesterhelt era de una bacteria unicelular que vive en lagos de alta salinidad en Egipto y Kenia, y sobrevive a su ambiente hostil mediante la conversión de la luz en energía. El descubrimiento de Oesterhelt provocó una ola de investigación en los laboratorios de todo el mundo, pero nadie suponía que los genes de una bacteria unicelular pudieran ser transportados para que funcionaran en un cerebro de mamífero.

 Son tan diferentes las células microbianas y nuestras células, trabajan de forma tan  diferente, desde la forma en que las proteínas se transportan de un lugar a otro, a cómo se almacenan las cosas, se empaquetan, o se envían a la superficie de la célula, que esta opción parecía una quimera.

En 2002, Gero Miesenbock, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York, se convirtió en el primer investigador que utilizó una opsina para hacer que una célula cerebral fuera sensible a la luz. Utilizó una opsina tomada de la retina de una mosca de la fruta. Miesenbock es considerado uno de los padres de la optogenética, y en 2013 compartió un premio importante, el Brain Price, con Deisseroth y varios otros. La opsina de la mosca de la fruta requiere tres proteínas que actúan en conjunto para conseguir que la célula se ilumine. Adaptar el experimento al cerebro de un animal vivo, lo que significaría importar el código genético para cada una de las tres proteínas, es una tarea altamente difícil.

En 2003, un grupo de investigadores alemanes anunció el descubrimiento de una nueva opsina microbiana, derivado de un alga verde que crece en estanques. Cuando se introduce en las células embrionarias de riñón humano, la opsina hace que las células respondan a destellos de luz azul. Deisseroth reconoció el descubrimiento como potencialmente revolucionario. A diferencia de la opsina de la  mosca de la fruta, la nueva opsina, la canalrodopsina-2, o ChR2, convierte la luz  en electricidad en un solo paso, prácticamente a la velocidad de los impulsos eléctricos en el cerebro.

Durante unos años, Deisseroth había estado elucubrando acerca del uso de las opsinas para obtener neuronas sensibles a la luz en un animal vivo, idea compartida por algunos otros investigadores y que fue propuesta en Stanford, al colectivo que incluía a un estudiante graduado llamado Ed Boyden. Pero era muy probable que fuera imposible modificar  las células del cerebro, que son mucho más complejas y frágiles que las células de riñón que el equipo alemán utilizó. Para muchos científicos, el riesgo de pérdida de tiempo y dinero era demasiado grande.

En el verano de 2004, Deisseroth abrió su propio laboratorio de la Universidad de Stanford, y contrató a un estudiante de doctorado brillante llamado Feng Zhang, que en su adolescencia había trabajado en un laboratorio de terapia génica. Zhang parecía la persona ideal para hacer el delicado trabajo de introducción de la opsina obtenida de los estanques en una célula cerebral. La opsina tendría que ser introducida “de contrabando” en la célula usando un virus, pero a una concentración que no matara a la neurona.

El laboratorio de Deisseroth aisló una neurona de rata en una placa de Petri, y Zhang eligió un lentivirus benigno para introducir la opsina en la célula. Deisseroth alistó a Ed Boyden para realizar las  pruebas en la célula tratada. Cuando Boyden iluminó el cultivo con la luz azul, la célula produjo fuertes potenciales de acción, los picos de  actividad eléctrica que las neuronas utilizan para comunicarse. Después de un año de experimentos, el equipo había creado la primera tecnología fiable del mundo para la generación de neuronas sensibles a la luz que funcionaban a la velocidad del cerebro.

Pero Deisseroth se lo tomó con calma. No estaba claro que esto fuera a funcionar para lo que realmente importaba, no sólo un experimento de juguete en un plato, sino para realmente controlar el comportamiento de un animal vivo de una manera que nos pudiera enseñar que es lo que el cerebro estaba haciendo realmente en cada momento. En efecto, cuando el equipo presentó un artículo anunciando sus resultados en las revistas Science y Nature, las dos revistas alabaron el ingenio del experimento, pero no vieron ninguna aplicación práctica, y lo rechazaron. Cuando el artículo fue finalmente publicado en la revista Nature Neuroscience, en agosto de 2005, la comunidad científica no estaba segura de que la técnica pudiera alguna vez llegar a funcionar en un animal vivo.

Deisseroth y sus colegas se enfrentaron entonces a una serie de desafíos. Trabajaron  para introducir las opsinas en   células específicas del cerebro asociadas con, por ejemplo, el sueño o la memoria o la ansiedad. Por último, idearon un medio para la fijación de pequeños fragmentos de ADN a las opsinas, que actuaban como una contraseña, asegurando que se introducirían sólo en las células correctas. Luego tuvieron que encontrar una manera de hacer llegar destellos de luz a las regiones profundas dentro del cerebro, y desarrollaron un cable de fibra óptica conectado a un diodo láser. A finales de 2005, comenzaron los ensayos preliminares para ver si podían controlar el comportamiento en ratones. En los primeros experimentos, en células del hipotálamo, una región implicada en el sueño, engatusaron a los animales para que durmieran en un cuarto oscuro, luego iluminaron con  luz azul el interior de su cerebro. Los ratones  parecía que se despertaban. El animal parecía contraerse, y a continuación, volverse a dormir, en un movimiento muy sutil. Pero esta no era la respuesta dramática que habían esperado.

El siguiente avance científico de Deisseroth fue el resultado de un truco publicitario. Cuando se extendió la noticia de lo que estaba ocurriendo en su laboratorio, un reportero del Times solicitó una visita en el verano de 2007. Para esta visita, se realizó un experimento en el que se estimulaba la corteza motora de un ratón consiguiendo que este se pusiera a temblar.  

Deisseroth grabó un vídeo que recreaba el experimento. Un ratón, aparentemente normal, a excepción de un pequeño tubo que sale de la parte superior de su cabeza, donde está implantado  el cable de fibra óptica, filmado desde arriba, se veía de pie sobre sus patas traseras y husmeando a un  lado de su recinto. En el instante en que aparecía un brillo azul, el ratón comenzaba a dar vueltas en amplios círculos hacia la izquierda. (El cable de fibra óptica estaba emitiendo  luz brillante sobre las neuronas motoras en el lado derecho del cerebro, que controlan el movimiento en el lado izquierdo del cuerpo.) En el instante en que la luz se apagaba, el ratón dejaba de correr y se dedicaba otra vez a husmear. Estaba claro que el comportamiento no era una respuesta al dolor, ya que el cerebro no tiene receptores de dolor. Mediante la estimulación de la corteza motora con la luz azul, Deisseroth había transformado un animal que se movía libremente en algo parecido a un avatar de videojuegos controlado con un joystick.

El reportero se impresionó lo suficiente para ofrecer el experimento en su artículo. Esto fue dos años antes de que Deisseroth y otros investigadores demostraran que la optogenética podría ser más de lo que el Times había llamado una "versión de ciencia ficción de los estúpidos trucos con mascotas."

En la primavera de 2009, una estudiante graduada que trabajaba con Deisseroth,  Viviana Gradinaru, publicó un artículo sobre el uso de  la manipulación optogenética en roedores para definir las conexiones neuronales precisas afectadas en la enfermedad de Parkinson. Poco después de eso, Zhang fue co-autor de un artículo en la revista Science que examinaba el papel que las neuronas altamente específicas de dopamina desempeñan en los sentimientos de recompensa, resultados estos que tenían un significado especial en la adicción a las drogas. Dos artículos en la revista Nature mostraron el papel de las células en la actividad cerebral relacionada con la esquizofrenia y el autismo. Los artículos aparecieron en rápida sucesión. Eso fue todo lo necesario para que el mundo científico se convenciera de la validez de la optogenética.

Muchos científicos escribieron a Deisseroth para solicitar clones de las opsinas para utilizarlos en sus propios experimentos, y, en los años posteriores, surgieron las subespecialidades  de bioingeniería en el diseño y desarrollo de nuevas opsinas. Ed Boyden, que dejó Stanford para poner en marcha su propio laboratorio en el MIT, ya habían demostrado que, mediante destellos de luz amarilla, una proteína fotosensible relacionada con la que Oesterhelt encontró en África, podría producir una corriente eléctrica que desactivara la actividad neuronal. Mediante su uso en conjunto con la opsina de luz azul, los investigadores pueden jugar con los circuitos neuronales como con un órgano, activando y desactivando la actividad cerebral a la velocidad real con la que las neuronas se comunican entre sí, un proceso, según Deisseroth, que ha traído un extraordinario control a los experimentos diseñados para determinar cómo el cerebro procesa la información y conduce el comportamiento. Mediante la  tinción de las células con proteínas que brillan fluorescente cuando las neuronas se excitan, los investigadores no sólo pueden "estimular" comportamientos, mediante la estimulación de las células cerebrales tratadas optogenéticamente con los destellos de luz de fibra óptica, sino también "leer" la actividad de circuitos que se activan cuando a los animales de laboratorio se les somete a ciertas tareas.

Según Gary Lynch, profesor de psiquiatría y comportamiento humano de la Universidad de California, y un experto en la memoria, la optogenética se ha convertido en una herramienta indispensable en la neurociencia. Su tremendo poder es que permite practicar en poblaciones específicas de neuronas que se mezclan con otros tipos de neuronas y estimulan el tipo que se quiere estimular, como en algunas partes de la amígdala, donde las neuronas correspondientes a las emociones, la memoria y la sociabilidad se entremezclan. El problema con los experimentos anteriores sobre la amígdala, es que cuando se estimulaba con electrodos y se tenían efectos, no se sabía cual de todas las poblaciones de neuronas afectadas era la responsable.

Lynch recientemente comenzó experimentos optogenéticos en el hipocampo, una estructura cerebral profunda, que es crucial a la memoria narrativa, y que era especialmente difícil de estudiar con los viejos métodos, a causa de la multitud de "inputs" neuroquímicos de otras partes del cerebro. Durante años, trataron de entender como estos diferentes inputs afectaban al hipocampo. Ni con fármacos, ni con estimulación eléctrica se conseguían buenas respuestas. La optogenética, sin embargo, ofrece una forma ideal para identificar las neuronas afectadas por esos inputs, activarlas y desactivarlas, y observar el efecto que ello tiene en la memoria. La investigación podría tener implicaciones para la adaptación de los medicamentos utilizados para aliviar las enfermedades neurológicas.

La Universidad de Stanford es conocida por la escasez de su espacio en el laboratorio, pero en 2012, como Deisseroth era cortejado por instituciones rivales, la universidad le ofreció un centro de investigación dedicado en las colinas de Palo Alto. Una estructura blanca y elegante que él llama El Edificio para Descifrar el Código Neural, y  que antes había albergado una empresa de biotecnología. El vestíbulo está dominado por una escalera central de torsión, como una cadena de ADN, que une dos pisos llenos de laboratorios, quirófanos para animales, y las oficinas, donde treinta y cinco estudiantes trabajan bajo la dirección de Deisseroth.

En un experimento reciente, su laboratorio investigó el principal síntoma de la depresión: la incapacidad de sentir placer en actividades que antes se disfrutaban. Los ratones prefieren el agua con azúcar al agua normal, pero después de unas semanas de lo que Deisseroth define como  "estrés leve no doloroso", a los ratones ya no les importaba si el agua tenía azúcar en ella. Mediante el examen de las vías cerebrales de ratones que habían sido sometidos al estrés, Deisseroth trazó las conexiones neuronales específicas que se relacionan con su apatía, aislando las células y las conexiones pertinentes. Como compartimos con los roedores muchos de los marcadores de proteínas que definen esas vías, se espera que los fármacos adaptados a los circuitos específicos eliminarán los síntomas con una exactitud que no era posible anteriormente. Esa es la dirección en la que va la psiquiatría clínica, a un tratamiento mas centrado en los síntomas. Muchos psiquiatras esperan que los medicamentos destinados a aliviar la enfermedad global de la depresión como el Prozac, cederán el paso a los fármacos que se dirijan a los síntomas precisos, como la ansiedad, que se produce en múltiples trastornos.

Importa menos la exacta categoría de la enfermedad en la que alguien cae. Lo importante es: ¿Cuáles son los síntomas y cuáles son los medicamentos que ayudan con esos síntomas?

Es posible que la optogenética pueda ser utilizada como una herramienta terapéutica en los seres humanos, y Deisseroth ha recibido donaciones destinadas a ese resultado. Con estas donaciones, ha realizado experimentos para controlar la diferenciación de células madre embrionarias, con la idea de un día desarrollar la optogenética para el tratamiento de trastornos cerebrales orgánicos. Publicó varios artículos sobre el tema en 2010. Una gran cantidad de investigadores ha seguido esta línea, pero él ha seguido adelante, y en la actualidad está centrado en la ciencia básica del cerebro, donde en su opinión, las oportunidades eclipsan todo lo demás en términos de impacto. Algunos científicos han imaginado tratamientos que evocan el stimoceiver de Delgado: El implante de LEDs que se activan con la luz en la profundidad del cerebro para calmar los síntomas de ansiedad o las alucinaciones en los esquizofrénicos. Deisseroth advierte que este tipo de terapias se enfrentan a obstáculos considerables, debido a los efectos desconocidos de la inyección de virus en el cerebro de pacientes vivos. Pero algunos médicos ya están buscando posibles tratamientos en los periféricos del sistema nervioso: los nervios que van a los brazos y las piernas. Si fuera posible desactivar las fibras del dolor sin afectar el movimiento o las sensaciones normales, eso supondría un gran impacto en el tratamiento de los pacientes.

Botond Roska, neurocientífico en Basilea, y José-Alain Sahel, un oftalmólogo en París, están trabajando con la optogenética para restaurar la vista de los ciegos. Las primeras pruebas han tenido éxito en ratones y primates. También han probado con  retinas humanas de donantes de órganos  que habían sido mantenidas con vida, otra manera de comprobar que estos vectores probablemente funcionaran en sujetos humanos. Tienen la esperanza de ejecutar los primeros ensayos en humanos en el próximo año.

Un día, a principios de 2010, Deisseroth estaba en su laboratorio, disfrutando de unos minutos de paz. La Optogenética finalmente funcionaba como había esperado. Pero ahora estaba interesado en uno de los problemas más acuciantes de la neurociencia: cómo crear una imagen detallada de todas las neuronas del cerebro y sus interconexiones. Los rayos X y otras técnicas que utilizan la luz para penetrar en los tejidos no funcionan, debido al gran volumen de  grasas y  agua  del cerebro, que hacen que la luz se disperse. Durante años, los neurocientíficos han recurrido a rebanar el cerebro de cadáver en láminas muy estrechas, al escaneo de las mismas, poniendo las secciones de nuevo juntas, tratando de realinear las fibras nerviosas, muchas de los cuales habían sido dañadas al ser cortadas en capas. "Básicamente, no sirve," pensaba Deisseroth. "Sólo se puede hacer anatomía muy local a pequeña escala." La eliminación de las grasas y el agua se consideraba imposible, ya que constituyen la "gelatina" que mantiene la delicada red de neuronas y axones en su lugar.

Deisseroth pensaba lo bueno que sería si se pudiera hacer un cerebro completamente transparente. En su laboratorio, Deisseroth preguntó si se podrían desplazar  las grasas y el agua con un andamio que apoyaran el cableado, pero permitiera que la luz penetrara, quizás un hidrogel, un polímero a base de agua que se utilizara para apoyar las células en el mantenimiento del tejido humano. La idea se convirtió en CLARITY, un acrónimo en inglés de "Hidrogel de tejido compatible con inmunotinción/Imagen anatómicamente rígida tras la eliminación de lípidos”. CLARITY  es el segundo gran aporte de Deisseroth a la neurociencia, un método para transformar los cerebros de cadáveres en completamente transparentes, con excepción de las neuronas y las fibras nerviosas que quedan perfectamente intactas.

A diferencia de la optogenética, la idea progresó rápidamente para su uso práctico. Deisseroth contrató a un ingeniero químico llamado Kwanghun Chung, y en unos meses estaban experimentando con un hidrogel llamado acrilamida. Inyectaron la acrilamida en forma de líquido en los tejidos, y luego introdujeron el cerebro en agua caliente, lo que provocó que el líquido se convirtiera en un gel. Mediante el paso de una corriente eléctrica suave a través de los tejidos, las grasas se diluyeron, dejando  los circuitos neuronales en suspensión en el hidrogel, y haciendo que el cerebro fuera "transparente".

En abril de 2013, Deisseroth anunció la nueva tecnología en la revista Nature; El sitio Web de la revista publicó videos de un cerebro de ratón transparente, que muestra una maraña de células increíblemente finas y de fibras nerviosas, que brillaban  en verde contra un fondo negro. Thomas Insel, Director del Instituto Nacional de Salud Mental, lo calificó como "probablemente uno de los avances más importantes en  neuroanatomía en décadas." Desde entonces se ha convertido en una herramienta estándar para los científicos y médicos de todo el mundo. Estudios publicados recientemente utilizando CLARITY han proporcionado una nueva perspectiva sobre la acumulación de depósitos en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer. La tecnología ha sido adoptada como una herramienta crítica para el proyecto, respaldado por la Iniciativa BRAIN, de obtener un mapa completo del cerebro de un ratón y, tal vez con el tiempo, del cerebro humano. Una enorme empresa, en la escala del Proyecto del Genoma Humano, en el que los investigadores tienen que trazar y clasificar los casi cien mil millones de neuronas y las cien billones de conexiones entre ellas.

Durante décadas, los investigadores han imaginado el cerebro como una sopa de sustancias neuroquímicas cuyo funcionamiento normal depende de que los productos químicos permanezcan en un equilibrio adecuado. Se creía que las enfermedades mentales eran el resultado de un "desequilibrio químico", la cantidad incorrecta de uno u otro neurotransmisor en determinadas sinapsis. Las limitaciones a este enfoque se hacían evidentes incluso antes del advenimiento de la optogenética y CLARITY. Si se cree que hay algo tal como una deficiencia de serotonina en la depresión, entonces cualquier cosa que aumente específicamente la cantidad de serotonina sería un antidepresivo. Pero no es cierto. No se pueden explicar las cosas a ese nivel. Del mismo modo para la psicosis o la esquizofrenia. Algunas cosas encajan en patrones químicos, pero otras no lo hacen.

Cada vez más, los neurólogos creen que la clave para entender cómo funciona el cerebro reside en la totalidad de sus circuitos neuronales, y la forma en que las regiones cerebrales muy distantes entre sí se comunican a través de la proyección de largo alcance de las fibras nerviosas. Con este punto de vista, los trastornos mentales son el resultado del cortocircuito o de la interrupción de cables del gran circuito que forma el  cerebro, y es la hora de definir y describir esas conexiones del circuito para lo cual  las innovaciones de Deisseroth prometen ser especialmente útiles.

Christof Koch, del Instituto Allen, compara a Deisseroth con Galileo, cuyas iniciales mejoras del telescopio ofrecieron un gran avance en nuestra comprensión del cosmos.  Y así como el telescopio de Galileo abrió la inmensidad del espacio, las tecnologías de Deisseroth han ayudado a revelar lo poco que sabemos sobre el cerebro, esto es, la más compleja pieza de materia organizada en el universo conocido.

En los últimos cuatrocientos años, desde el descubrimiento del telescopio, cada generación sucesiva de astrofísicos ha dado cuenta de que el universo es aún más grande que el pensamiento de la generación anterior. Lo mismo sucede con el cerebro. Cada generación de neurocientíficos descubre una imagen de más complejidad, con más capas ocultas.

Deisseroth sabe que no está cerca de comprender el mayor misterio de la mente: Cómo un poema o una pieza de música pueden provocar emociones a partir de una masa de neuronas y circuitos suspendidos en grasas y agua. Esa es una cuestión importante, pero es demasiado pronto para preguntarla.

(*) bioquímica

Un nuevo mapa del cerebro humano identifica 180 áreas en la corteza cerebral

Nuestros rasgos humanos más singulares, como el lenguaje y el pensamiento abstracto, tienen su origen en la corteza cerebral. Esta hoja arrugada de materia gris comprende casi el 80 por ciento de nuestra masa cerebral con un estimado de 16 mil millones de neuronas que llena  sus dos hemisferios. Debido a que el estudio de este mapa neuronal complejo ha sido tan increíblemente difícil, los intentos anteriores de mapeo obtuvieron unos resultados muy limitados.

Un nuevo mapa detallado obtenido por investigadores de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington en St. Louis y asociados  establece el mapa de 180 áreas de la corteza cerebral en minucioso detalle; 97 de estas áreas no se habían descrito anteriormente.

El nuevo mapa está destinado a ayudar a los investigadores que estudian los trastornos cerebrales como el autismo, la esquizofrenia, la demencia y la epilepsia. Estos investigadores podrán utilizarlo para comprender las diferencias en los cerebros de pacientes con estas enfermedades, en comparación con los adultos que están sanos. También ayudara a acelerar los avances en descifrar el funcionamiento del cerebro sano y aumentará el conocimiento de lo que nos hace únicos como especie, dicen los investigadores. El nuevo mapa también será de vital importancia para los neurocirujanos.

Un nuevo mapa detallado realizado por investigadores de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington en St. Louis establece el mapa de la corteza cerebral. Las 180 áreas delimitadas e identificadas en ambos hemisferios izquierdo y derecho se muestran en superficies corticales planas y en volumen. Los contornos negros indican las fronteras de cada área. Los colores indican el grado en que las zonas están asociadas en el estado de reposo con grupos de áreas  auditivas (rojo), somatosensoriales (verde), visuales (azul), tareas positivas (más o menos blanco), o tareas negativas (más o menos negro). El texto en la parte inferior derecha ilustra el eje espacio  color en 3D utilizado en la imagen. Datos en http://balsa.wustl.edu/WN56. (Imagen: Matthew F. Glasser et al./Nature)

El cerebro se parece a una extensión amorfa de pliegues y bultos, pero en realidad está descuartizado en territorios invisibles. Cada uno está especializado: Algunos grupos de neuronas se activan cuando reconocemos caras, otros cuando leemos, otros cuando se levantan nuestras manos.

El 20 de julio del 2016, en lo que muchos expertos llaman un hito en la neurociencia, los investigadores publicaron en la revista Nature, un espectacular nuevo mapa del cerebro, que detalla casi 100 regiones previamente desconocidas - una incursión sin precedentes en la maquinaria de la mente humana.

Un nuevo mapa basado en datos recogidos de escáneres cerebrales
 por el proyecto Conectoma Humano.
Los datos revelaron 97 nuevas regiones, llevando el total a 180.

Imagen:  Matthew F. Glasser, David C. Van Essen

Los científicos se basan en esta guía en su intento de entender prácticamente todos los aspectos del cerebro, desde la forma en que se desarrolla en los niños y evoluciona a lo largo de décadas, a la forma en que puede ser corrompido por enfermedades como el Alzheimer y la esquizofrenia.

"El cerebro no es como un ordenador que puede soportar cualquier sistema operativo y ejecutar cualquier software", dijo Van Essen, profesor de Neurociencia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. "Por el contrario, el software - cómo funciona el cerebro - está íntimamente correlacionado con la estructura del cerebro, su hardware, por así decirlo. Si se quiere saber lo que el cerebro puede hacer, tenemos primero que entender cómo se organiza y se cablea".

Los científicos crearon el mapa con escáneres avanzados y equipos que ejecutan programas de inteligencia artificial que "aprendieron" a identificar las regiones ocultas del cerebro a partir de grandes cantidades de datos recogidos de cientos de sujetos de prueba, un esfuerzo mucho más sofisticado y más amplio que todo lo que se había intentado anteriormente.

Aunque es un avance importante, el nuevo atlas no es la última palabra sobre el funcionamiento del cerebro. Pueden pasar décadas hasta que los científicos puedan averiguar lo que cada región está haciendo, y mucho más queda por ser descubierto en las próximas décadas.

El último mapa del cerebro

"Este mapa se debe considerar como la versión 1.0," dijo Matthew F. Glasser, un neurocientífico de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington y autor principal del nuevo estudio. "Puede haber una versión 2.0 cuando se consigan mas datos y se interpreten mejor. Esperamos que el mapa vaya evolucionando a medida que la ciencia progresa".

Los primeros indicios de la geografía oculta del cerebro surgieron hace más de 150 años. En la década de 1860, el médico Pierre  Broca estaba intrigado por dos de sus pacientes que no eran capaces de hablar. Tras su muerte, Broca examinó sus cerebros. En la capa externa, llamada la corteza, se encontró que ambos habían sufrido daños en la misma zona de tejido. Esa región llegó a ser conocida como el área de Broca. En las últimas décadas, los científicos han encontrado que esta área se activa cuando las personas hablan y cuando tratan de comprender el habla de otras personas.

A finales de 1800, un grupo de investigadores alemanes identificó otras regiones de la corteza, cada uno con distintos tipos de células empaquetadas juntas de forma única. En 1907, Korbinian Brodmann publicó un catálogo de 52 regiones del cerebro.

Los neurocientíficos se han basado en su mapa dibujado a mano desde entonces, añadiendo un pequeño número de nuevas regiones con sus propias investigaciones. "Este es el estándar para dónde nos encontramos en el cerebro", dijo el Dr. Glasser.

Las areas de Brodmann (Imagen: Mark Dow)

El nuevo estudio está destinado a sustituir los mapas anteriores, como el mapa de Korbinian Brodmann  de la corteza cerebral humana, creada en la primera década del siglo XX , en el que se identificaron 50 regiones.

 "Mi primer trabajo sobre la conectividad del lenguaje consistió en tomar ese mapa de 100 años de antiguedad y tratar de adivinar donde estaban las áreas de Brodmann que se correlacionaban con las redes que soportaban el lenguaje," dijo Matthew Glasser "Rápidamente se hizo evidente para mí que necesitábamos una mejor forma de mapear las áreas en los cerebros vivos que estábamos estudiando."

Hace tres años, el Dr. Glasser y sus colegas se propusieron crear un nuevo estándar. Ellos se basaron en los datos recogidos por el Proyecto Conectoma Humano, en el que se estudiaron  1.200 voluntarios con nuevos y potentes escáneres. Los investigadores utilizaron estas imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) para caracterizar la actividad cerebral mientras que las personas escuchaban historias, daban  cuenta de ecuaciones matemáticas, y reaccionaban ante expresiones faciales.

El equipo del proyecto registró imágenes de alta resolución del cerebro de cada participante y, a la vez, registró su actividad en la memoria, el lenguaje y otros tipos de pensamiento durante el tiempo de la prueba.

Hasta ahora, la mayoría de los mapas cerebrales se han basado en un único tipo de medición. Para el nuevo mapa, los investigadores reunieron datos de 210 adultos jóvenes sanos de ambos sexos, combinando las medidas del grosor de la corteza y la cantidad de aislamiento alrededor de los cables neuronales, utilizando imágenes por resonancia magnética del cerebro en reposo y del cerebro para realizar tareas simples, como escuchar una historia. La información también incluye mediciones de la función cerebral, la conectividad entre las regiones, la organización topográfica de las células en el tejido cerebral, y los niveles de mielina, que acelera la señalización neural.

En intentos anteriores para trazar un mapa de la corteza, los científicos habían mirado sólo a un tipo de evidencias cada vez - por ejemplo, las disposiciones de las células-. El proyecto Conectoma Humano ha hecho posible el estudio del cerebro con mucho más detalle.

El hemisferio izquierdo de la corteza del cerebro,
que muestra las zonas con alta densidad de mielina en rojo y amarillo,
 y las zonas con baja densidad de mielina en índigo y azul.
Imagen:  Matthew F. Glasser, David C. Van Essen

Además de analizar la actividad del cerebro, los científicos, también registraron su anatomía. Por ejemplo, midieron la cantidad de mielina, una sustancia grasa que aísla las neuronas. Encontraron fuertes contrastes en los niveles de mielina de una región de la corteza a la siguiente.

"Tenemos 112 tipos diferentes de información que podemos aprovechar", dijo David C. Van Essen, un investigador principal del Proyecto Conectoma Humano en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington. Usando estas variables, los científicos entrenaron un ordenador con los datos de 210 cerebros para reconocer regiones discretas de la corteza. Una vez que el ordenador perfiló las combinaciones distintivas de la mielina, la actividad y otras características, lo probaron en  210 cerebros humanos vivos.

El equipo identificó las regiones nuevas en el cerebro en un 96,6 por ciento de las veces. Los científicos descubrieron que se requiere sólo un pequeño número de características para mapear el cerebro. Esto significa que los investigadores podrán utilizar su método para mapear el cerebro de un individuo en poco más de una hora de exploración.

El mapa producido por el equipo incluye 83 regiones conocidas, como el área de Broca, y también incluye 97 que eran desconocidas, o simplemente se habían olvidado.

Un estudio del cerebro que muestra el patrón de activación cerebral
 en el hemisferio izquierdo al escuchar historias mientras se está en un escáner.
 Imagen:  Matthew F. Glasser, David C. Van Essen

 En la década de 1950, por ejemplo, los investigadores alemanes notaron una zona en el lado del cerebro en la que las neuronas tenían poca mielina, en comparación con las regiones vecinas. Sin embargo, el hallazgo fue pronto olvidado. El equipo volvió a descubrir este raro  territorio, y el Dr. Van Essen y sus colegas encontraron que se convierte en inusualmente activo cuando las personas escuchan historias. Ese hallazgo sugiere que la región, lo que ellos llaman 55b, es parte de una red de lenguaje en el cerebro, junto con el área de Broca.

En otras partes de la corteza, los científicos fueron capaces de dividir las regiones identificadas previamente en otras más pequeñas. Por ejemplo, descubrieron que una región grande cerca de la parte delantera del cerebro, la corteza prefrontal dorsolateral, realmente se compone de una docena de zonas más pequeñas. La región se activa durante muchos tipos diferentes de pensamiento, que van desde la toma de decisiones a la decepción. Es posible que cada una de las partes más pequeñas recientemente identificadas sean importantes para cada una de esas tareas.

En el nuevo mapa, algunas de las 180 áreas identificadas están claramente implicadas en tareas especiales, como por ejemplo la 55b, que se ilumina con la actividad cuando una persona escucha una historia. Otras contienen un mapa del campo de visión de una persona, o están involucradas en el control del movimiento. Pero la mayoría de las áreas probablemente nunca serán identificadas con una sola función, porque no hacen una sola cosa, sino que coordinan la información de muchas señales diferentes.

El programa informático desarrollado por los científicos llegó a ser tan hábil en la cartografía de la corteza que podía identificar las regiones ocultas aun cuando tuvieran formas inusuales. Doce de los sujetos de investigación, por ejemplo, tienen una región 55b que está dividida en dos zonas aisladas. (Los investigadores no saben si esto afecta a cómo los sujetos utilizan el lenguaje.)

Curiosamente, determinadas zonas de la corteza cerebral parecen cambiar de lugar entre sí en algunas personas. Los investigadores encontraron que incluso en aquellos cerebros atípicos, aún podían identificar correctamente casi todas las áreas asignadas. A medida que la ciencia avanza, será fascinante conocer cómo surgen esas diferencias fundamentales en el cerebro y lo que podría significar para la función cerebral.

Hasta ahora, se habían elaborado muchos otros mapas de la corteza, que muestran entre 50 y 200 zonas diferentes. Pero los investigadores dicen que han mejorado los mapas anteriores al alinear con precisión los cerebros a un sistema de coordenadas común previo al análisis, utilizando un algoritmo desarrollado por sus colegas de la Universidad de Oxford, y mediante la incorporación de los datos de resonancia magnética de más alta calidad disponible. Los investigadores también comprobaron que su método podría aplicarse a distintas personas, y lo comprobaron mediante la producción de mapas del cerebro de un conjunto diferente de 210 adultos jóvenes sanos.

Guiando a los neurocirujanos

El resultado de este trabajo científico  es un mapa preciso con bordes inusualmente nítidos y un algoritmo capaz de localizar las áreas en los cerebros individuales, a pesar de que cada individuo es único en términos del patrón de pliegues corticales y en el tamaño y forma de las áreas en el mapa cortical.

"En el pasado, no siempre estaba claro si los resultados de dos estudios distintos de neuroimagen se referían a la misma área o no", dijo Glasser. Al utilizar el nuevo mapa y el algoritmo de alineación, los resultados de estudios distintos se pueden comparar con una mayor precisión.

Unos mapas individuales del cerebro más precisos podrían ayudar a los neurocirujanos a no dañar las áreas más importantes, tales como las implicadas en el lenguaje o la función motora, y podrían guiar en el tratamiento de enfermedades neurológicas o psiquiátricas. Los diferentes tipos de demencia, por ejemplo, se caracterizan por la degeneración de diferentes áreas del cerebro. Los médicos podrían usar los mapas individuales para personalizar el tratamiento, basado en las áreas afectadas, o para monitorizar la respuesta al tratamiento.

Abriendo expectativas

"El siguiente paso es ver lo que este conocimiento puede hacer por nosotros en términos de adquirir más capacidad mental", dijo Emily S. Finn, una estudiante graduada en la Universidad de Yale que ha utilizado los datos del proyecto Conectoma Humano para encontrar vínculos entre la actividad cerebral y la inteligencia.

El Dr. Kleinfeld predijo que otros investigadores serán capaces de encontrar las maneras de verificar la exactitud del nuevo mapa. Una comprobación genética, por ejemplo: Si 180 regiones de la corteza realmente son distintas, entonces las neuronas en cada una compartirán una combinación distinta de genes activos. "Nos podemos imaginar yendo  a estas 180 regiones, tomando una pizca de tejido, y viendo si  realmente se puede comprobar que son genéticamente diferentes", dijo el Dr. Kleinfeld.

Muchos expertos creen que el cerebro, en una inspección más profunda, va a llegar a ser un colectivo aún mayor de regiones que de alguna manera cooperan para el bien común. "Está muy claro que muchas de esas regiones es probable que se compongan de piezas más pequeñas," dijo Danielle S. Bassett, una neurocientífica de la Universidad de Pennsylvania.

El Dr. Van Essen dijo que él y otros científicos van a utilizar el mapa para realizar un seguimiento del desarrollo de los cerebros jóvenes y para buscar cambios causados ​​por trastornos como la enfermedad de Alzheimer.

"No debemos esperar milagros y respuestas fáciles", dijo, "pero estamos posicionados para acelerar el progreso."

Imágenes originales: https://balsa.wustl.edu/study/show/RVVG

¿En qué parte del cerebro encontramos la música?

Por primera vez, los científicos identifican  una población neuronal altamente selectiva para la música.

Los científicos se han preguntado si el cerebro humano contiene mecanismos neuronales específicos para la percepción musical. Ahora, por primera vez, los neurólogos del Instituto de Tecnología de Massachusetts MIT han identificado una población neuronal en la corteza auditiva humana que responde selectivamente a los sonidos que la gente normalmente categoriza como  música, pero no a la voz u otros sonidos ambientales.

"Ha sido objeto de especulación generalizada", dice Josh McDermott, Profesor Adjunto de Neurociencia en el Departamento de Cerebro y Ciencias Cognitivas del MIT. "Uno de los debates centrales que rodean la música es en qué medida se han dedicado mecanismos en el cerebro para su tratamiento y en qué medida se apoya en mecanismos que sirven principalmente a otras funciones."

El hallazgo fue posible gracias a un nuevo método diseñado para identificar las poblaciones neuronales a partir de datos obtenidos mediante imágenes procesadas por Resonancia Magnética Funcional (fMRI). Usando este método, los investigadores identificaron seis poblaciones neuronales con diferentes funciones, incluida la población selectiva para la música y otro conjunto de neuronas que responde selectivamente a la voz.

Así es cómo los investigadores identificaron una población neuronal

 en la corteza auditiva humana que responde a la música.

Vídeo: Julie Pryor / Instituto McGovern

El trabajo de campo

Para este estudio, los investigadores escanearon los cerebros de 10 sujetos humanos que escucharon 165 sonidos naturales, incluyendo diferentes tipos de voz y música, así como los sonidos cotidianos tales como pasos, un arranque del motor del coche, y un timbre del teléfono.

El sistema auditivo del cerebro ha demostrado ser difícil de trazar, en parte debido a la resolución espacial gruesa de la imagen obtenida por resonancia magnética funcional, que mide el flujo sanguíneo como un índice de la actividad neuronal. En estas imágenes, los "voxels" - la unidad más pequeña de medida - reflejan la respuesta de cientos de miles o millones de neuronas.

"Como resultado, cuando se miden las  respuestas primarias mediante el voxel, lo que se está midiendo es algo que refleja una mezcla de respuestas neuronales subyacentes", dice Norman-Haigneré.

Para separar estas respuestas, los investigadores utilizaron una técnica que modela cada voxel como una mezcla de múltiples respuestas neuronales subyacentes. Utilizando este método, se identificaron seis poblaciones neuronales, cada una con un patrón de respuesta única a los sonidos en el experimento, lo que explica mejor los datos obtenidos.

"Lo que encontramos es que se podía explicar mucho de la variación de la respuesta a través de decenas de miles de voxels con sólo seis patrones de respuesta", dice Norman-Haigneré.

Una población respondió más a la música, otra al  habla, y los otras cuatro a diferentes propiedades acústicas como el tono y la frecuencia.

"Todos los investigadores están interesados en encontrar áreas especializadas como las que se han encontrado en la corteza visual, pero el problema es que el voxel no es lo suficientemente pequeño. Existen cientos de miles de neuronas en un voxel, y ¿cómo separar la información que estos codifican? Se trata de un estudio en el que se aplica la más alta calidad en el análisis de datos ", dice Rauschecker, que no formó parte del equipo de investigación.

Procesamiento de sonido por capas

Las cuatro poblaciones neuronales acústicamente sensibles se solapan con las regiones de la corteza auditiva "primaria", que realiza la primera etapa de procesamiento cortical del sonido. Las poblaciones neuronales selectivas al habla y a la música se encuentran más allá de esta región primaria.

"Creemos que esto proporciona evidencia de que hay una jerarquía de procesamiento donde en esta área auditiva primaria se encuentran las respuestas a dimensiones acústicas relativamente simples. Esto es seguido por una segunda etapa de procesamiento que representa más propiedades abstractas de sonido relacionadas con el habla y la música ", dice Norman-Haigneré.

Los investigadores creen que puede haber otras regiones del cerebro implicadas en el procesamiento de la música, incluyendo sus componentes emocionales. "No es apropiado en este punto concluir  que este es el asiento de la música en el cerebro", dice McDermott. "Aquí es donde se ve la mayor parte de las respuestas dentro de la corteza auditiva, pero hay una gran parte del cerebro todavía por explorar."

Kanwisher también señala que "la existencia de respuestas musicales selectivas en el cerebro no implica que las respuestas reflejen un sistema cerebral innato. Una cuestión importante para el futuro será ¿cómo surge este sistema durante el desarrollo?, ¿Cómo de temprano se desarrolla en la infancia o niñez?, y ¿cómo depende de la experiencia? "

Los investigadores están ahora investigando si la población selectiva a la música identificada en este estudio contiene las subpoblaciones de neuronas que responden a diferentes aspectos de la música, incluyendo el ritmo, la melodía y el tempo. También esperan estudiar cómo la experiencia musical y la formación pudieran afectar a esta población neuronal.

"El descubrimiento sobre el tratamiento que recibe la música en el cerebro es notable porque hasta ahora no habíamos sido capaces de detectar claramente respuestas altamente selectivas a la música", dice Sam Norman-Haigneré, un post-doctorado en el Instituto McGovern del MIT para la Investigación del Cerebro.

"Nuestros resultados son difíciles de reconciliar con la idea de que la música se gestiona por  completo con  maquinaria neural que está diseñada para otras funciones, ya que las respuestas neuronales que vemos son muy específicas de la música", dice Nancy Kanwisher, profesora de Neurociencia Cognitiva en el MIT y miembro del Instituto McGovern del MIT para la Investigación del cerebro.

Norman-Haigneré es el autor principal del artículo que describe los hallazgos en la edición del 16 de diciembre del 2016 de la revista Neuron. McDermott y Kanwisher son los autores principales del artículo.

Congelación, manatíes y maratones

Es  sorprendente como la neurobiología se cruza con la política y el gobierno. Me llama  la atención, en particular, las neuro-realidades de la termorregulación. Como este es uno de mis ejemplos favoritos de neurobiología en la vida cotidiana, voy a describirla aquí, junto con un ejemplo reciente.

Los fundamentos de los efectores de la termorregulación

La termorregulación es un sistema muy eficaz por el cual evitamos que  nuestro cuerpo se sobrecaliente o se hiele de frio. Los retos térmicos pueden venir desde el interior (como en el caso de una fiebre) o desde el exterior (como en el caso de una caída en un lago helado). Para responder a cualquiera de estos posibles ataques (normalmente llamados retos) a nuestra temperatura corporal, necesitamos sensores. Como resultado, tenemos la sensación de la temperatura tanto de nuestra piel como de nuestras entrañas (por ejemplo, hay termoreceptores,  aferentes sensoriales que son sensibles a la temperatura, alineados a la médula espinal).

Pero el sistema nervioso no se limita a detectar las malas noticias; también puede hacer algo acerca de la información que recibe. El cerebro puede cambiar la temperatura del cuerpo a través de uno o de varios “efectores”. Hay tres tipos básicos de efectores de termorregulación que sirven para aumentar o disminuir la temperatura corporal:

Los efectores que aumentan la temperatura corporal:

-          Produciendo calor - por ejemplo, aumentando la tasa metabólica, tiritando.

-         Conservando calor - por ejemplo, con la  vasoconstricción cutánea (véase más adelante), acurrucándose.

Los efectores que disminuyen la temperatura corporal:

-         Perdiendo calor - por ejemplo, mediante sudoración, vasodilatación cutánea (véase más adelante), quitándose la ropa.

En esencia tenemos el modo pasivo (la conservación del calor) y el modo activo (producción de calor) para defendernos del frío, pero únicamente podemos disminuir de manera pasiva la temperatura de nuestro cuerpo en respuesta a un desafío de calor. Para decirlo de otra manera, no hay forma biológica de refrigeración. No tenemos una molécula similar al  freón. Este simple hecho significa que las altas temperaturas son mucho más peligrosas que las bajas temperaturas. Todos estamos discapacitados cuando la temperatura exterior es superior a la temperatura corporal.

Una buena analogía para las restricciones de termorregulación es una tetera que se puede configurar para calentar el agua a diferentes temperaturas, dependiendo del tipo de hojas de té usadas.

Tetera. Esta imagen muestra la Tetera de la autora
 junto con el té verde (un regalo), y flores de manzanilla (del jardín).
 Cada uno de estos tés requiere una temperatura diferente.

Cada mañana, tomo ya sea té verde o negro, que requiere temperaturas de 80ºC y 90 ° C, respectivamente. Mi pareja bebe té de hierbas que requiere  una temperatura óptima de 95 ºC. Casi todas las mañanas yo tomo mi té primero, calentando el agua a 80ºC o  a 90ºC. Entonces programo la tetera a 95ºC  y preparo el té de menta para mi pareja. Sin embargo, de vez en cuando, duermo hasta tarde, y la tetera  está a 95ºC cuando voy a hacer mi té. Pero ahora viene la dificultad, porque al igual que con la termorregulación biológica, la tetera puede calentarse, o conservar el calor o perder calor pero no puede enfriar el agua. Por lo tanto, utilizando las capacidades de la propia tetera, mi único curso de acción es abrir la tapa y dejar que el agua se enfríe. Y esto es, por supuesto, un proceso lento.

La situación con nuestros cuerpos es la misma que con la tetera. Nuestros cuerpos y la tetera pueden producir calor, conservar el calor, o perder el calor pero no pueden producir frío. Pero podemos pedir ayuda externa para enfriar los cuerpos sobrecalentados y las teteras. Podemos saltar al agua o encender el aire acondicionado para enfriar nuestro cuerpo y podemos añadir agua fría al agua sobrecalentada de la tetera.

La conclusión es que no estamos biológicamente preparados para enfriarnos a nosotros mismos. Esta limitación significa que estamos en peligro de muerte cuando la temperatura está por encima de la temperatura corporal (aproximadamente 37 ° C). En tales circunstancias, el acceso al aire acondicionado se transforma de un lujo a una necesidad médica y por lo tanto en la responsabilidad de un gobierno interesado en el bienestar de sus ciudadanos.

¿Por qué es tan peligroso el calor ambiental tanto para nosotros como para otros animales?

La mayoría del tiempo, cuando la temperatura ambiente está en un rango cómodo, utilizamos la vasomoción para mantener nuestra temperatura dentro del intervalo preferido. La vasomoción se refiere al control autonómico (esto es, automático, que no es capaz de controlarse conscientemente) del diámetro de los vasos sanguíneos de la piel. Al estrechar los vasos sanguíneos de la piel, también conocido como vasoconstricción, se pierde menos calor hacia el medio ambiente y se mantiene más calor dentro del interior de nuestro cuerpo. Por el contrario, cuando se dilatan los vasos sanguíneos en la piel, también conocido como vasodilatación, el calor de nuestro cuerpo se pierde en el ambiente y la temperatura corporal baja. Esto se observa continuamente cuando la gente muestra su cara enrojecida mientras hace ejercicio. El rojo de una persona recalentada se deriva de la  sangre roja oxigenada presente en los vasos sanguíneos de la piel que se han expandido a través de la vasodilatación.

Imagínese que está caminando en Chicago en un invierno frío. Los termorreceptores en su piel informan a su cerebro que “hace super frío aquí afuera" y, como resultado, los vasos en la piel expuesta al aire reciben instrucciones para modificarse con un efecto vasoconstrictor. Ahora imagine que la temperatura exterior cae realmente baja. Dependiendo del viento, la congelación puede ocurrir en cuestión de minutos.

Lo que se ve es que a temperaturas inferiores a -18 ° C, la congelación puede llegar en un plazo de 30 minutos, dependiendo de la sensación térmica. En algunos casos, la congelación ocurre incluso más rápidamente, en menos de 5 minutos. Sin embargo, la mayoría de nosotros hemos experimentado sensaciones térmicas extremadamente bajas sin llegar a congelarnos. ¿Por qué no? Debido a algo que se llama vasodilatación paradójica. Es decir, a temperaturas muy frías, nuestros vasos sanguíneos se dilatan y bañan nuestra pobre y vulnerable piel  en sangre caliente, que llega de nuestras propias entrañas calientes. Este proceso impide que nuestra piel se congele y se dañe.

En un día frío de invierno, me obligué a mantener la mano derecha
 (a la izquierda) fuera del bolsillo de mi chaqueta
 y mantuve la mano izquierda en el bolsillo del abrigo.
 Mi mano derecha se muestra vasodilatada, sobre todo en los dedos,
donde la relación entre superficie y volumen es alta.
 En lo demás se ve sobre todo la palidez de la vasoconstricción.

Ahora imagine que usted está en Phoenix en el medio del verano. La temperatura exterior es aproximadamente 43 ° C. Su estupendo sistema termorregulador detecta la alta temperatura y vasodilata los  vasos sanguíneos de su piel. En consecuencia, el calor de su cuerpo se escapa al ambiente ..... excepto que, espera .... esto no puede suceder debido a que su cuerpo está más frío que el medio ambiente. Así que lo único que puede pasar es que usted gane calor del ambiente. En efecto, se va a enviar la sangre 37 ° C hacia su piel y esta devolverá a su interior  sangre que está más cerca de 43 ° C. Esto tiene el potencial para esencialmente "cocinar" su interior. No es buena cosa, obviamente. Usted podría estar pensando que una vasoconstricción paradójica sería muy buena en estas circunstancias. Por desgracia, no hay tal cosa. La vasoconstricción paradójica no sucede.

Los manatíes son grandes mamíferos acuáticos que viven en aguas cálidas, por lo general al menos 21 ° C. Debido a que están rodeados de agua caliente, casi no tienen capacidad para perder calor. Por lo tanto, los manatíes viven en un precipicio de termorregulación, siempre apenas a un pelo del sobrecalentamiento. He tenido la suerte de ver a estos enormes animales. Se mueven muy lentamente y son herbívoros. Simplemente no podrían moverse más rápido y mantener su temperatura corporal baja.

La falta de vasoconstricción paradójica y la posibilidad de ganar calor en ambientes muy calientes refuerzan la importancia de la intervención gubernamental en las regiones y las épocas de calor extremo. Exploramos este tema en las siguientes secciones.

Olas de calor, centros de enfriamiento.

Como se ha explicado anteriormente, durante las olas de calor, el aire acondicionado es una necesidad médica en lugar de una opción de lujo. Es por esta razón que los gobiernos responsables han configurado los centros de enfriamiento. Las personas necesitan tener acceso a un ambiente fresco cuando la temperatura exterior supera la temperatura corporal central. Esto es particularmente cierto para las personas mayores y las personas que toman ciertos medicamentos que comprometen la termorregulación (por ejemplo resperidone).

El ejercicio en un ambiente caluroso

Sigo con mi lectura de un artículo en el New York Times acerca de una propuesta en Phoenix para prohibir el senderismo en los días calurosos. El deseo del municipio de prohibir el senderismo cuando la temperatura supera los 43 ° C es muy práctico. A temperaturas tan altas, los excursionistas no sólo están generando calor por su movimiento, sino que pueden ganar calor del ambiente como se discutió anteriormente. La ciudad sabe que una parte de los excursionistas pueden  sobrecalentarse y requerirán rescates que son altamente costosos. Según la periodista Fernanda Santos, Phoenix ya ha rescatado a 141 personas este año. El costo de estos rescates no se indica, pero uno puede imaginar que se trata de una parte considerable de dinero que puede estar en cientos de miles, dinero que podría servir a toda clase de otras necesidades urgentes.

Una objeción a la prohibición propuesta es predecible. Algunos opositores creen que tal prohibición es otro ejemplo de la intrusión no deseada del gobierno en la vida de las personas, una iniciativa propia de un llamado estado niñera. Sin comentarios.

Una objeción totalmente razonable proviene de los residentes locales que dicen que van de excursión todo el tiempo y están bien incluso a altas temperaturas. De hecho, las personas que están bien aclimatadas a un clima caliente pueden ser capaces de funcionar con seguridad en climas cálidos. Ello es posible porque sudan a una temperatura más baja, tienen una temperatura corporal menor en reposo, la frecuencia cardiaca asociada con el ejercicio más baja y así sucesivamente (ver Sportsci.org para más detalles acerca de la aclimatación al calor).

El problema viene cuando hablamos de los norteños que  quieren unirse a la diversión. Para una persona que no está aclimatada al calor, correr o ir de excursión a altas temperaturas es cada vez más probable que resulte en incapacidad o incluso en  la muerte.

¿Debería el gobierno intervenir y cerrar las rutas de senderismo en los días calurosos? No sé la respuesta. Pero ciertamente no estaría de más proporcionar información clara que explicara los peligros tanto a los de fuera como a los residentes locales por igual.

Un cálculo similar a la pregunta de si se debe cerrar las rutas de senderismo en Phoenix está implicada a la hora de decidir si han de celebrarse maratones en climas cálidos. El maratón de Tel Aviv se retrasó una semana en 2013 debido a una ola de calor; sin embargo, un joven corredor murió de hipertermia. El año pasado, los organizadores pararon el maratón tres horas antes de finalizar, después de tratar a 75 corredores de hipertermia y tras llevar  a 15 de ellos al hospital. ¡¡La temperatura exterior era de 21 ° C!!.  El mensaje final es que el ejercicio  calienta el cuerpo y sin una manera fácil de perder ese calor, la hipertermia puede ocurrir fácilmente.

Basado en: https://thebrainissocool.com/2016/07/06/frostbite-manatees-and-marathons/

El ejercicio físico también mejora nuestro cerebro

Todos sabemos que el ejercicio es importante para tener un cuerpo fuerte y saludable. Que el ejercicio también parece ser importante para una mente fuerte y saludable, para estimular la memoria y el aprendizaje y que, posiblemente, retrase el deterioro cognitivo relacionado con la edad, esta menos establecido. ¿Cómo es esto? Los investigadores han reunido  un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que las células del músculo esquelético durante el ejercicio secretan proteínas y otros factores en la sangre que tiene un efecto regenerador sobre el cerebro.

Por ejemplo, muchos estudios han demostrado que la actividad física parece reducir la incidencia de la depresión. El ejercicio también podría retrasar o incluso prevenir la enfermedad de Alzheimer, así como disminuir los síntomas en personas que tienen estos trastornos. ¿Pero cómo, exactamente, el hecho de poner nuestras piernas en movimiento y el corazón en marcha ejercen una influencia positiva en nuestro cerebro?

Dos científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford están intentando conseguir algunas respuestas a esta importante pregunta. Han propuesto que cuando hacemos ejercicio, nuestros músculos secretan un factor o combinación de factores en el torrente sanguíneo, dando lugar a cambios estructurales y funcionales en el cerebro.

Tony Wyss-Coray y Thomas Rando, ganadores de un premio del Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos en el 2013, están trabajando en la recolección de todas las moléculas que segregan los músculos y que les permiten comunicarse con otras células. Estas moléculas incluyen hormonas, factores de crecimiento, y las pequeñas proteínas llamadas citoquinas que son importantes en la señalización celular. El dúo de Stanford sospecha que la clave del impacto beneficioso del ejercicio sobre el cerebro puede estar en su efecto sobre esta colección de moléculas que se han denominado "el comunicoma".

Para estudiar el comunicoma, Wyss-Coray y Rando están utilizando una técnica llamada parabiosis que acopla los sistemas circulatorios de los ratones activos físicamente con los ratones que son menos activos. Si los ratones "poco deportistas" se benefician de la sangre de los ratones activos, entonces el equipo analizará cual es el factor o factores responsables.

En otro estudio también apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU, se ha identificado un candidato bioquímico que ayuda a explorar la conexión músculo-cerebro: una proteína secretada por las células del músculo esquelético llamada Catepsina B. El estudio encontró que los niveles de esta proteína aumentan en la sangre de las personas que hacen ejercicio regularmente. También se ha encontrado esta proteína en ratones que corren regularmente en una noria.

Las células del cerebro de ratones tratados con esta proteína también mostraron cambios moleculares asociados a la producción de nuevas neuronas. Curiosamente, los investigadores encontraron que el aumento de la memoria normalmente proporcionado por el ejercicio está disminuido en los ratones incapaces de producir la Catepsina B.

Después de correr en una rueda, los ratones adultos forman
 nuevas neuronas (verde)en el giro dentado del cerebro.
 Imagen por : Henriette van Praag y Linda Kitabayashi

Los resultados, publicados recientemente en la revista científica Cell Metabolism, se han obtenido por un equipo de investigadores dirigido por Hyo Youl Luna y Henriette van Praag del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los EEUU. El equipo buscaba proteínas que son secretadas por las células del músculo durante el ejercicio y que podrían ser transportadas al cerebro a través del torrente sanguíneo. Los investigadores comenzaron tratando las células musculares en discos de Petri con una sustancia química llamada AICAR, que imita los efectos del ejercicio en el músculo y aumenta la resistencia al ejercicio en ratones inactivos. El tratamiento con AICAR también mejora la función cerebral en ratones de una manera que es similar, pero no idéntica, a como lo hace el ejercicio.

La búsqueda produjo una breve lista de proteínas potencialmente importantes. Mediante la comparación de su lista, con los datos existentes sobre las proteínas secretadas y los cambios en la expresión génica después del ejercicio o después del tratamiento con  AICAR, una proteína destacó: la Catepsina B. Este pequeño enzima es conocido principalmente por su papel en la degradación y el reciclado de péptidos y proteínas dentro de las células. Sin embargo, algunas células también secretan la catepsina B, y sus efectos extracelulares son menos conocidos.

Para aprender más acerca de la catepsina B y el ejercicio, los investigadores recurrieron a los ratones y encontraron que los niveles sanguíneos de la enzima subieron después de que estos se ejercitaran regularmente durante dos semanas o más. También mostraron que los niveles de la proteína aumentaron en el músculo, pero no en otros órganos o tejidos. En conjunto, los resultados sugirieron que el ejercicio específicamente da lugar a la producción de la catepsina B en el músculo y conduce a su secreción en el torrente sanguíneo.

 Posteriormente, el equipo de científicos modificó el genoma de los ratones para hacerlos incapaces de producir la catepsina B. A diferencia de los ratones normales, estos ratones cuando hacen ejercicio, no producen nuevas neuronas en el giro dentado, una parte del cerebro asociada con la memoria. También mostraron que el ejercicio no mejoraba su memoria espacial y la capacidad de navegar por un laberinto en la forma en que los ratones normalmente mejoran.

Para que la catepsina B influya en el cerebro, primero tendría que cruzar la barrera hemato-encefálica, que bloquea las proteínas que son demasiado grandes o que tienen una bioquímica no acorde para entrar en el cerebro. Los investigadores inyectaron catepsina B en ratones incapaces de producir la sustancia química por sí mismos. A los 15 minutos, encontraron que la proteína había entrado en el cerebro. También encontraron que las células del cerebro tratadas con catepsina B mostraban cambios en la expresión génica consistentes con el crecimiento de nuevas neuronas.

Para ver si sus resultados se extienden más allá de células y ratones, los investigadores compararon los niveles de catepsina B en personas después de cuatro meses de ejercicio regular en una cinta rodante respecto a los que no ejercen. En este estudio, llevado a cabo en Alemania, participaron alrededor de 40 adultos jóvenes sanos. Sus edades estaban entre 19 y 34 años, y estaban casi igualmente divididos entre hombres y mujeres.

Efectivamente, el estudio mostró un aumento significativo en los niveles de catepsina B en la sangre tras seguir un entrenamiento regular. También encontraron una relación entre los aumentos de la catepsina B y la capacidad de los participantes para recordar y dibujar con precisión un conjunto complejo de líneas y formas geométricas, que a menudo se utiliza para evaluar la memoria visual.

Estos descubrimientos sobre la catepsina B son bastante sorprendentes. Los niveles elevados de la enzima se han relacionado anteriormente con una amplia gama de enfermedades, desde el cáncer a la epilepsia. También hay pruebas contradictorias sobre un posible papel de la catepsina B en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y se han propuesto fármacos que bloquean la enzima para el tratamiento de la lesión cerebral traumática, entre muchas otras enfermedades.

Y, sin embargo, los compuestos que elevan los niveles de catepsina B en ratones  modelados con la enfermedad de Alzheimer, han actuado como  neuroprotectores. Como señala Van Praag, esos resultados son consistentes con la investigación con animales que muestran que la actividad física puede prevenir o retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer.

Evidentemente, quedan por responder muchas preguntas sobre la catepsina B y su papel en el cerebro y el resto del cuerpo. Pocos estudios anteriores se han centrado en la función de esta proteína en personas sanas. Los investigadores esperan poder seguir aprendiendo acerca de cómo la catepsina B se abre paso en el cerebro y una vez allí, influye en el desarrollo de nuevas conexiones neuronales.

La conexión entre el ejercicio y nuestro cerebro es sin duda una investigación de alto riesgo que puede dar lugar a una alta recompensa. No será fácil, pero encontrar las moléculas que mimetizan los efectos de estimulación cerebral mediante el  ejercicio físico puede abrir la puerta a nuevas formas de prevenir o tratar la disminución cognitiva relacionada con la edad y una amplia gama de otras condiciones neurológicas. Esto es especialmente importante para las personas a las que sea difícil o incluso peligroso hacer ejercicio debido a condiciones tales como la artritis, la osteoporosis y la enfermedad de Alzheimer u otras formas de demencia.

En cualquier caso, estos estudios añaden otra página a la evidencia que viene de muchas direcciones: realmente hacer ejercicio nos beneficia.

Por ello, para la gran mayoría de nosotros, no hay razón para sentarse a esperar a los resultados de las últimas investigaciones sobre la conexión entre el ejercicio y el cerebro. Póngase las zapatillas, súbase a su bicicleta, coja su bolsa de deporte, o haga cualquier cosa que le permita seguir ejercitándose de una manera regular. Mejorará tanto su cuerpo como su mente, y eso es un hecho.