Karl Deisseroth: Desvelando el cerebro mediante la Optogenética y CLARITY

Por: Ana Toral (*)

Durante gran parte de la historia de la investigación del cerebro, ha sido casi imposible probar con precisión las  ideas acerca de cómo funciona el cerebro. Cuando tenemos cualquier sistema biológico tan complejo, pero sobre todo el cerebro, ¿Por dónde empezar?

Entre los científicos, Karl Deisseroth es conocido por su desarrollo de la Optogenética, una tecnología que hace que las células cerebrales individuales sean fotosensibles de forma altamente específica. Esas células pueden ser activadas mediante  destellos de luz emitidos a través de un cable de fibra óptica. La optogenética ha dado a los investigadores un acceso sin precedentes al  funcionamiento del cerebro, lo que les permite no sólo observar su circuitería neuronal precisa en animales de laboratorio, sino también controlar el comportamiento a través de la manipulación directa de las células específicas. Deisseroth, uno de los raros neurocientíficos que también están practicando la psiquiatría, ha hecho que la enfermedad mental sea un foco importante de su investigación optogenética. Otros científicos de todo el mundo están utilizando el método para investigar algunos de los enigmas más persistentes de la neurociencia, incluida la cuestión fundamental de cómo el cerebro físico, los casi cien mil millones de neuronas y sus multitudinarias conexiones, dan lugar a la mente: el pensamiento, el estado de ánimo, el comportamiento, la emoción.

A finales del siglo XVIII, el médico italiano Luigi Galvani se dio cuenta de que la electricidad estática podría inducir a moverse a la pierna de una rana muerta. Por primera vez, los científicos entendieron que el sistema nervioso opera bajo la influencia de la actividad  eléctrica. Pero no fue hasta la década de los años veinte del siglo pasado que un investigador suizo, Walter R. Hess, utilizando cables implantados para estimular el cerebro de los gatos, mostró que la emoción y el comportamiento también surgen de los impulsos eléctricos en el cerebro. Mediante la estimulación de diversas regiones del cerebro, Hess indujo reacciones diferentes: por ejemplo, se podía conseguir que un gato se pusiera a la defensiva, tal como se muestra cuando se enfrenta a un perro.

En la década de los años cincuenta, un fisiólogo español en Yale, José Manuel Rodríguez Delgado, llevó a cabo experimentos realizados con electrodos implantados en el cerebro de sujetos humanos, utilizando un dispositivo que él había inventado, llamado "stimoceiver", un electrodo del tamaño de medio euro,  operado por control remoto. Delgado utilizó el stimoceiver en unos veinticinco pacientes, la mayoría de ellos epilépticos y esquizofrénicos en un hospital mental en Rhode Island, e informó que era "posible inducir una gran variedad de respuestas, desde efectos motores a las reacciones emocionales y manifestaciones intelectuales." los experimentos provocaron indignación cuando se hicieron públicos, y Delgado los interrumpió y regresó a España.

Las preocupaciones éticas inherentes a la implantación de electrodos en cerebros humanos dieron paso, a principios de los años noventa, a la adopción de una tecnología de imágenes cerebrales completamente no invasivas: imágenes de resonancia magnética funcional, o fMRI. Esta tecnología jugó un papel decisivo en el fortalecimiento de la teoría de que el cerebro se divide en regiones discretas, responsables de diferentes aspectos de la conducta. La tecnología utiliza potentes imanes para detectar cambios en el flujo sanguíneo en el cerebro en sujetos que están expuestos a diversos estímulos, como imágenes, sonidos, o pensamientos. Las regiones activadas se pueden presentar en una pantalla como manchas luminosas de color. Pero el fMRI tiene severas limitaciones. Existe un lapso de tiempo, y diferentes eventos neuronales que se producen distanciados por un segundo o incluso algo más, pueden aparecer solapados, lo que es una gran dificultad para el estudio de un órgano que trabaja a una velocidad de milisegundos. Tampoco puede el fMRI revelar lo que las células del cerebro están haciendo en realidad. La técnica registra la actividad sólo en la escala de cientos de miles de neuronas, y una zona iluminada podría representar cualquier número discreto de procesos neuronales. Dada esta falta de precisión, incluso algunos de los defensores de la fMRI se muestran poco entusiastas con sus resultados.

Para analizar el papel de pequeños grupos de neuronas, los científicos se han basado en un método no muy diferente del que Hess utilizó con sus gatos: la estimulación de áreas cerebrales específicas, en animales de experimentación, con electrodos delgados. Debido a que los electrodos hacen pasar la corriente a través del tejido cerebral, estimulando la actividad de áreas no deseadas, los investigadores utilizan un fármaco para suprimir la actividad neuronal. Pero el método es engorroso y requiere mucho tiempo.

En 2005, Deisseroth publicó su primer artículo sobre lo que llegó a ser conocido como la optogenética. Debido a que la tecnología permite a los investigadores no sólo desencadenar la actividad de las células a la velocidad a la que el cerebro funciona realmente, sino también seleccionar las células diana en regiones, como la amígdala, donde hay poblaciones mixtas de cientos de tipos de células, la optogenética ofrece un impensable nivel de precisión experimental. En la actualidad, la optogenética sólo se puede utilizar en animales como ratones y ratas, cuyas funciones asociadas con las emociones elementales, como el miedo, la ansiedad y la recompensa del cerebro, son similares a las de los humanos. Pero el trabajo de Deisseroth apunta a que algún día podría ser posible utilizarlo en humanos.

Christof Koch, el Director Científico del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro, en Seattle, calificó a la optogenética como uno de los acontecimientos más trascendentales en la neurociencia en los últimos sesenta años, partiendo del trabajo original de tinción de tipos de células, a finales del siglo XIX, siguiendo con el uso de electrodos en los años cincuenta y sesenta, y hasta la llegada de la fMRI. Según Koch, la optogenética es la cuarta ola. Ahora podemos comenzar a intervenir en las redes cerebrales de una manera muy delicada, deliberada y específica. Los experimentos han arrojado luz sobre muchas funciones del cerebro, incluyendo el aprendizaje, la memoria, el metabolismo, el hambre, el sueño, la recompensa, la motivación, el miedo , el olfato y el tacto.

Pero sigamos la historia paso a paso. Karl Deisseroth se graduó en la escuela secundaria a los dieciséis años y ganó una beca para la Universidad de Harvard, donde planeaba formarse en escritura creativa. En su lugar, terminó recibiendo un grado en bioquímica, y fue admitido, a la edad de veinte años, a un programa de doctorado combinado en Stanford. Motivado por el deseo de entender mejor la naturaleza humana, decidió seguir su Doctorado en Neurociencia.

Para su doctorado, estudió cómo la actividad en las sinapsis de las neuronas afecta al núcleo e influencia la expresión de los genes, un tema muy especializado pero que es fundamental para un aspecto importante del ser humano: la memoria. Había evidencias en investigaciones anteriores de que los cambios en la expresión génica eran importantes para cosas como el almacenamiento de la memora a largo plazo. La tesis de Deisseroth, que completó en 1998, dio lugar a artículos en las revistas Neuron  y Nature.

Karl Deisseroth había previsto inicialmente convertirse en un neurocirujano, pero cambió de opinión después de hacer una rotación obligatoria de cuatro semanas en psiquiatría, donde su primer paciente era el hombre esquizoafectivo. Deisseroth le prescribió potentes medicamentos antipsicóticos y estabilizadores del ánimo, pero el hombre seguía estando demasiado superado por el trastorno como para dejar la sala de psiquiatría. Deisseroth quedó a la vez decepcionado y fascinado. Fue agarrado por lo desconocido. Estaba muy lejos de un atisbo de comprensión.

A Deisseroth le frustraba que la visión de la psiquiatría de los trastornos más difíciles de tratar –la depresión severa, la esquizofrenia, el autismo- estuviera limitada por una falta fundamental de comprensión de cómo funciona el cerebro. Un cardiólogo puede explicar a un paciente el daño en su músculo cardiaco. Con la depresión, no se puede decir lo que realmente es. Los médicos pueden dar medicamentos de diferentes clases, poner electrodos y estimular diferentes partes del cerebro y ver cambios en  el comportamiento, pero no hay un entendimiento a nivel de los tejidos. Ese problema lo ha enmarcado todo. ¿Cómo podemos construir herramientas que mantengan el tejido intacto pero nos permita ver y controlar lo que está pasando? 

En 1979, Francis Crick, codescubridor de la doble hélice, publicó un artículo en la revista Scientific American en la que él presentó  sus esperanzas para el futuro de la ciencia del cerebro. Los neurocientíficos ya estaban rutinariamente utilizando electrodos para estimular el cerebro, pero Crick, teniendo en cuenta la imprecisión del método, buscaba una herramienta que permitiera a los investigadores activar y desactivar neuronas específicas, manteniendo intactas los demás tipos de células. En un artículo posterior, sugirió una manera de lograrlo: "Esto parece bastante inverosímil, pero es concebible que los biólogos moleculares pudieran diseñar un tipo de célula particular sensible a la luz."

Resultó que la clave para la ingeniería de una célula de este tipo ya se había descubierto, a principios de los años setenta, cuando un bioquímico alemán llamado Dieter Oesterhelt describió la primera opsina microbiana. Las opsinas son proteínas sensibles a la luz que se encuentran entre otros lugares en la naturaleza, en los fotorreceptores del ojo. La opsina de Oesterhelt era de una bacteria unicelular que vive en lagos de alta salinidad en Egipto y Kenia, y sobrevive a su ambiente hostil mediante la conversión de la luz en energía. El descubrimiento de Oesterhelt provocó una ola de investigación en los laboratorios de todo el mundo, pero nadie suponía que los genes de una bacteria unicelular pudieran ser transportados para que funcionaran en un cerebro de mamífero.

 Son tan diferentes las células microbianas y nuestras células, trabajan de forma tan  diferente, desde la forma en que las proteínas se transportan de un lugar a otro, a cómo se almacenan las cosas, se empaquetan, o se envían a la superficie de la célula, que esta opción parecía una quimera.

En 2002, Gero Miesenbock, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York, se convirtió en el primer investigador que utilizó una opsina para hacer que una célula cerebral fuera sensible a la luz. Utilizó una opsina tomada de la retina de una mosca de la fruta. Miesenbock es considerado uno de los padres de la optogenética, y en 2013 compartió un premio importante, el Brain Price, con Deisseroth y varios otros. La opsina de la mosca de la fruta requiere tres proteínas que actúan en conjunto para conseguir que la célula se ilumine. Adaptar el experimento al cerebro de un animal vivo, lo que significaría importar el código genético para cada una de las tres proteínas, es una tarea altamente difícil.

En 2003, un grupo de investigadores alemanes anunció el descubrimiento de una nueva opsina microbiana, derivado de un alga verde que crece en estanques. Cuando se introduce en las células embrionarias de riñón humano, la opsina hace que las células respondan a destellos de luz azul. Deisseroth reconoció el descubrimiento como potencialmente revolucionario. A diferencia de la opsina de la  mosca de la fruta, la nueva opsina, la canalrodopsina-2, o ChR2, convierte la luz  en electricidad en un solo paso, prácticamente a la velocidad de los impulsos eléctricos en el cerebro.

Durante unos años, Deisseroth había estado elucubrando acerca del uso de las opsinas para obtener neuronas sensibles a la luz en un animal vivo, idea compartida por algunos otros investigadores y que fue propuesta en Stanford, al colectivo que incluía a un estudiante graduado llamado Ed Boyden. Pero era muy probable que fuera imposible modificar  las células del cerebro, que son mucho más complejas y frágiles que las células de riñón que el equipo alemán utilizó. Para muchos científicos, el riesgo de pérdida de tiempo y dinero era demasiado grande.

En el verano de 2004, Deisseroth abrió su propio laboratorio de la Universidad de Stanford, y contrató a un estudiante de doctorado brillante llamado Feng Zhang, que en su adolescencia había trabajado en un laboratorio de terapia génica. Zhang parecía la persona ideal para hacer el delicado trabajo de introducción de la opsina obtenida de los estanques en una célula cerebral. La opsina tendría que ser introducida “de contrabando” en la célula usando un virus, pero a una concentración que no matara a la neurona.

El laboratorio de Deisseroth aisló una neurona de rata en una placa de Petri, y Zhang eligió un lentivirus benigno para introducir la opsina en la célula. Deisseroth alistó a Ed Boyden para realizar las  pruebas en la célula tratada. Cuando Boyden iluminó el cultivo con la luz azul, la célula produjo fuertes potenciales de acción, los picos de  actividad eléctrica que las neuronas utilizan para comunicarse. Después de un año de experimentos, el equipo había creado la primera tecnología fiable del mundo para la generación de neuronas sensibles a la luz que funcionaban a la velocidad del cerebro.

Pero Deisseroth se lo tomó con calma. No estaba claro que esto fuera a funcionar para lo que realmente importaba, no sólo un experimento de juguete en un plato, sino para realmente controlar el comportamiento de un animal vivo de una manera que nos pudiera enseñar que es lo que el cerebro estaba haciendo realmente en cada momento. En efecto, cuando el equipo presentó un artículo anunciando sus resultados en las revistas Science y Nature, las dos revistas alabaron el ingenio del experimento, pero no vieron ninguna aplicación práctica, y lo rechazaron. Cuando el artículo fue finalmente publicado en la revista Nature Neuroscience, en agosto de 2005, la comunidad científica no estaba segura de que la técnica pudiera alguna vez llegar a funcionar en un animal vivo.

Deisseroth y sus colegas se enfrentaron entonces a una serie de desafíos. Trabajaron  para introducir las opsinas en   células específicas del cerebro asociadas con, por ejemplo, el sueño o la memoria o la ansiedad. Por último, idearon un medio para la fijación de pequeños fragmentos de ADN a las opsinas, que actuaban como una contraseña, asegurando que se introducirían sólo en las células correctas. Luego tuvieron que encontrar una manera de hacer llegar destellos de luz a las regiones profundas dentro del cerebro, y desarrollaron un cable de fibra óptica conectado a un diodo láser. A finales de 2005, comenzaron los ensayos preliminares para ver si podían controlar el comportamiento en ratones. En los primeros experimentos, en células del hipotálamo, una región implicada en el sueño, engatusaron a los animales para que durmieran en un cuarto oscuro, luego iluminaron con  luz azul el interior de su cerebro. Los ratones  parecía que se despertaban. El animal parecía contraerse, y a continuación, volverse a dormir, en un movimiento muy sutil. Pero esta no era la respuesta dramática que habían esperado.

El siguiente avance científico de Deisseroth fue el resultado de un truco publicitario. Cuando se extendió la noticia de lo que estaba ocurriendo en su laboratorio, un reportero del Times solicitó una visita en el verano de 2007. Para esta visita, se realizó un experimento en el que se estimulaba la corteza motora de un ratón consiguiendo que este se pusiera a temblar.  

Deisseroth grabó un vídeo que recreaba el experimento. Un ratón, aparentemente normal, a excepción de un pequeño tubo que sale de la parte superior de su cabeza, donde está implantado  el cable de fibra óptica, filmado desde arriba, se veía de pie sobre sus patas traseras y husmeando a un  lado de su recinto. En el instante en que aparecía un brillo azul, el ratón comenzaba a dar vueltas en amplios círculos hacia la izquierda. (El cable de fibra óptica estaba emitiendo  luz brillante sobre las neuronas motoras en el lado derecho del cerebro, que controlan el movimiento en el lado izquierdo del cuerpo.) En el instante en que la luz se apagaba, el ratón dejaba de correr y se dedicaba otra vez a husmear. Estaba claro que el comportamiento no era una respuesta al dolor, ya que el cerebro no tiene receptores de dolor. Mediante la estimulación de la corteza motora con la luz azul, Deisseroth había transformado un animal que se movía libremente en algo parecido a un avatar de videojuegos controlado con un joystick.

El reportero se impresionó lo suficiente para ofrecer el experimento en su artículo. Esto fue dos años antes de que Deisseroth y otros investigadores demostraran que la optogenética podría ser más de lo que el Times había llamado una "versión de ciencia ficción de los estúpidos trucos con mascotas."

En la primavera de 2009, una estudiante graduada que trabajaba con Deisseroth,  Viviana Gradinaru, publicó un artículo sobre el uso de  la manipulación optogenética en roedores para definir las conexiones neuronales precisas afectadas en la enfermedad de Parkinson. Poco después de eso, Zhang fue co-autor de un artículo en la revista Science que examinaba el papel que las neuronas altamente específicas de dopamina desempeñan en los sentimientos de recompensa, resultados estos que tenían un significado especial en la adicción a las drogas. Dos artículos en la revista Nature mostraron el papel de las células en la actividad cerebral relacionada con la esquizofrenia y el autismo. Los artículos aparecieron en rápida sucesión. Eso fue todo lo necesario para que el mundo científico se convenciera de la validez de la optogenética.

Muchos científicos escribieron a Deisseroth para solicitar clones de las opsinas para utilizarlos en sus propios experimentos, y, en los años posteriores, surgieron las subespecialidades  de bioingeniería en el diseño y desarrollo de nuevas opsinas. Ed Boyden, que dejó Stanford para poner en marcha su propio laboratorio en el MIT, ya habían demostrado que, mediante destellos de luz amarilla, una proteína fotosensible relacionada con la que Oesterhelt encontró en África, podría producir una corriente eléctrica que desactivara la actividad neuronal. Mediante su uso en conjunto con la opsina de luz azul, los investigadores pueden jugar con los circuitos neuronales como con un órgano, activando y desactivando la actividad cerebral a la velocidad real con la que las neuronas se comunican entre sí, un proceso, según Deisseroth, que ha traído un extraordinario control a los experimentos diseñados para determinar cómo el cerebro procesa la información y conduce el comportamiento. Mediante la  tinción de las células con proteínas que brillan fluorescente cuando las neuronas se excitan, los investigadores no sólo pueden "estimular" comportamientos, mediante la estimulación de las células cerebrales tratadas optogenéticamente con los destellos de luz de fibra óptica, sino también "leer" la actividad de circuitos que se activan cuando a los animales de laboratorio se les somete a ciertas tareas.

Según Gary Lynch, profesor de psiquiatría y comportamiento humano de la Universidad de California, y un experto en la memoria, la optogenética se ha convertido en una herramienta indispensable en la neurociencia. Su tremendo poder es que permite practicar en poblaciones específicas de neuronas que se mezclan con otros tipos de neuronas y estimulan el tipo que se quiere estimular, como en algunas partes de la amígdala, donde las neuronas correspondientes a las emociones, la memoria y la sociabilidad se entremezclan. El problema con los experimentos anteriores sobre la amígdala, es que cuando se estimulaba con electrodos y se tenían efectos, no se sabía cual de todas las poblaciones de neuronas afectadas era la responsable.

Lynch recientemente comenzó experimentos optogenéticos en el hipocampo, una estructura cerebral profunda, que es crucial a la memoria narrativa, y que era especialmente difícil de estudiar con los viejos métodos, a causa de la multitud de "inputs" neuroquímicos de otras partes del cerebro. Durante años, trataron de entender como estos diferentes inputs afectaban al hipocampo. Ni con fármacos, ni con estimulación eléctrica se conseguían buenas respuestas. La optogenética, sin embargo, ofrece una forma ideal para identificar las neuronas afectadas por esos inputs, activarlas y desactivarlas, y observar el efecto que ello tiene en la memoria. La investigación podría tener implicaciones para la adaptación de los medicamentos utilizados para aliviar las enfermedades neurológicas.

La Universidad de Stanford es conocida por la escasez de su espacio en el laboratorio, pero en 2012, como Deisseroth era cortejado por instituciones rivales, la universidad le ofreció un centro de investigación dedicado en las colinas de Palo Alto. Una estructura blanca y elegante que él llama El Edificio para Descifrar el Código Neural, y  que antes había albergado una empresa de biotecnología. El vestíbulo está dominado por una escalera central de torsión, como una cadena de ADN, que une dos pisos llenos de laboratorios, quirófanos para animales, y las oficinas, donde treinta y cinco estudiantes trabajan bajo la dirección de Deisseroth.

En un experimento reciente, su laboratorio investigó el principal síntoma de la depresión: la incapacidad de sentir placer en actividades que antes se disfrutaban. Los ratones prefieren el agua con azúcar al agua normal, pero después de unas semanas de lo que Deisseroth define como  "estrés leve no doloroso", a los ratones ya no les importaba si el agua tenía azúcar en ella. Mediante el examen de las vías cerebrales de ratones que habían sido sometidos al estrés, Deisseroth trazó las conexiones neuronales específicas que se relacionan con su apatía, aislando las células y las conexiones pertinentes. Como compartimos con los roedores muchos de los marcadores de proteínas que definen esas vías, se espera que los fármacos adaptados a los circuitos específicos eliminarán los síntomas con una exactitud que no era posible anteriormente. Esa es la dirección en la que va la psiquiatría clínica, a un tratamiento mas centrado en los síntomas. Muchos psiquiatras esperan que los medicamentos destinados a aliviar la enfermedad global de la depresión como el Prozac, cederán el paso a los fármacos que se dirijan a los síntomas precisos, como la ansiedad, que se produce en múltiples trastornos.

Importa menos la exacta categoría de la enfermedad en la que alguien cae. Lo importante es: ¿Cuáles son los síntomas y cuáles son los medicamentos que ayudan con esos síntomas?

Es posible que la optogenética pueda ser utilizada como una herramienta terapéutica en los seres humanos, y Deisseroth ha recibido donaciones destinadas a ese resultado. Con estas donaciones, ha realizado experimentos para controlar la diferenciación de células madre embrionarias, con la idea de un día desarrollar la optogenética para el tratamiento de trastornos cerebrales orgánicos. Publicó varios artículos sobre el tema en 2010. Una gran cantidad de investigadores ha seguido esta línea, pero él ha seguido adelante, y en la actualidad está centrado en la ciencia básica del cerebro, donde en su opinión, las oportunidades eclipsan todo lo demás en términos de impacto. Algunos científicos han imaginado tratamientos que evocan el stimoceiver de Delgado: El implante de LEDs que se activan con la luz en la profundidad del cerebro para calmar los síntomas de ansiedad o las alucinaciones en los esquizofrénicos. Deisseroth advierte que este tipo de terapias se enfrentan a obstáculos considerables, debido a los efectos desconocidos de la inyección de virus en el cerebro de pacientes vivos. Pero algunos médicos ya están buscando posibles tratamientos en los periféricos del sistema nervioso: los nervios que van a los brazos y las piernas. Si fuera posible desactivar las fibras del dolor sin afectar el movimiento o las sensaciones normales, eso supondría un gran impacto en el tratamiento de los pacientes.

Botond Roska, neurocientífico en Basilea, y José-Alain Sahel, un oftalmólogo en París, están trabajando con la optogenética para restaurar la vista de los ciegos. Las primeras pruebas han tenido éxito en ratones y primates. También han probado con  retinas humanas de donantes de órganos  que habían sido mantenidas con vida, otra manera de comprobar que estos vectores probablemente funcionaran en sujetos humanos. Tienen la esperanza de ejecutar los primeros ensayos en humanos en el próximo año.

Un día, a principios de 2010, Deisseroth estaba en su laboratorio, disfrutando de unos minutos de paz. La Optogenética finalmente funcionaba como había esperado. Pero ahora estaba interesado en uno de los problemas más acuciantes de la neurociencia: cómo crear una imagen detallada de todas las neuronas del cerebro y sus interconexiones. Los rayos X y otras técnicas que utilizan la luz para penetrar en los tejidos no funcionan, debido al gran volumen de  grasas y  agua  del cerebro, que hacen que la luz se disperse. Durante años, los neurocientíficos han recurrido a rebanar el cerebro de cadáver en láminas muy estrechas, al escaneo de las mismas, poniendo las secciones de nuevo juntas, tratando de realinear las fibras nerviosas, muchas de los cuales habían sido dañadas al ser cortadas en capas. "Básicamente, no sirve," pensaba Deisseroth. "Sólo se puede hacer anatomía muy local a pequeña escala." La eliminación de las grasas y el agua se consideraba imposible, ya que constituyen la "gelatina" que mantiene la delicada red de neuronas y axones en su lugar.

Deisseroth pensaba lo bueno que sería si se pudiera hacer un cerebro completamente transparente. En su laboratorio, Deisseroth preguntó si se podrían desplazar  las grasas y el agua con un andamio que apoyaran el cableado, pero permitiera que la luz penetrara, quizás un hidrogel, un polímero a base de agua que se utilizara para apoyar las células en el mantenimiento del tejido humano. La idea se convirtió en CLARITY, un acrónimo en inglés de "Hidrogel de tejido compatible con inmunotinción/Imagen anatómicamente rígida tras la eliminación de lípidos”. CLARITY  es el segundo gran aporte de Deisseroth a la neurociencia, un método para transformar los cerebros de cadáveres en completamente transparentes, con excepción de las neuronas y las fibras nerviosas que quedan perfectamente intactas.

A diferencia de la optogenética, la idea progresó rápidamente para su uso práctico. Deisseroth contrató a un ingeniero químico llamado Kwanghun Chung, y en unos meses estaban experimentando con un hidrogel llamado acrilamida. Inyectaron la acrilamida en forma de líquido en los tejidos, y luego introdujeron el cerebro en agua caliente, lo que provocó que el líquido se convirtiera en un gel. Mediante el paso de una corriente eléctrica suave a través de los tejidos, las grasas se diluyeron, dejando  los circuitos neuronales en suspensión en el hidrogel, y haciendo que el cerebro fuera "transparente".

En abril de 2013, Deisseroth anunció la nueva tecnología en la revista Nature; El sitio Web de la revista publicó videos de un cerebro de ratón transparente, que muestra una maraña de células increíblemente finas y de fibras nerviosas, que brillaban  en verde contra un fondo negro. Thomas Insel, Director del Instituto Nacional de Salud Mental, lo calificó como "probablemente uno de los avances más importantes en  neuroanatomía en décadas." Desde entonces se ha convertido en una herramienta estándar para los científicos y médicos de todo el mundo. Estudios publicados recientemente utilizando CLARITY han proporcionado una nueva perspectiva sobre la acumulación de depósitos en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer. La tecnología ha sido adoptada como una herramienta crítica para el proyecto, respaldado por la Iniciativa BRAIN, de obtener un mapa completo del cerebro de un ratón y, tal vez con el tiempo, del cerebro humano. Una enorme empresa, en la escala del Proyecto del Genoma Humano, en el que los investigadores tienen que trazar y clasificar los casi cien mil millones de neuronas y las cien billones de conexiones entre ellas.

Durante décadas, los investigadores han imaginado el cerebro como una sopa de sustancias neuroquímicas cuyo funcionamiento normal depende de que los productos químicos permanezcan en un equilibrio adecuado. Se creía que las enfermedades mentales eran el resultado de un "desequilibrio químico", la cantidad incorrecta de uno u otro neurotransmisor en determinadas sinapsis. Las limitaciones a este enfoque se hacían evidentes incluso antes del advenimiento de la optogenética y CLARITY. Si se cree que hay algo tal como una deficiencia de serotonina en la depresión, entonces cualquier cosa que aumente específicamente la cantidad de serotonina sería un antidepresivo. Pero no es cierto. No se pueden explicar las cosas a ese nivel. Del mismo modo para la psicosis o la esquizofrenia. Algunas cosas encajan en patrones químicos, pero otras no lo hacen.

Cada vez más, los neurólogos creen que la clave para entender cómo funciona el cerebro reside en la totalidad de sus circuitos neuronales, y la forma en que las regiones cerebrales muy distantes entre sí se comunican a través de la proyección de largo alcance de las fibras nerviosas. Con este punto de vista, los trastornos mentales son el resultado del cortocircuito o de la interrupción de cables del gran circuito que forma el  cerebro, y es la hora de definir y describir esas conexiones del circuito para lo cual  las innovaciones de Deisseroth prometen ser especialmente útiles.

Christof Koch, del Instituto Allen, compara a Deisseroth con Galileo, cuyas iniciales mejoras del telescopio ofrecieron un gran avance en nuestra comprensión del cosmos.  Y así como el telescopio de Galileo abrió la inmensidad del espacio, las tecnologías de Deisseroth han ayudado a revelar lo poco que sabemos sobre el cerebro, esto es, la más compleja pieza de materia organizada en el universo conocido.

En los últimos cuatrocientos años, desde el descubrimiento del telescopio, cada generación sucesiva de astrofísicos ha dado cuenta de que el universo es aún más grande que el pensamiento de la generación anterior. Lo mismo sucede con el cerebro. Cada generación de neurocientíficos descubre una imagen de más complejidad, con más capas ocultas.

Deisseroth sabe que no está cerca de comprender el mayor misterio de la mente: Cómo un poema o una pieza de música pueden provocar emociones a partir de una masa de neuronas y circuitos suspendidos en grasas y agua. Esa es una cuestión importante, pero es demasiado pronto para preguntarla.

(*) bioquímica